Ελληνική Εταιρεία Λοιμώξεων

Ελληνική Εταιρεία Λοιμώξεων ΕΤΗΣΙΟ ΠΑΝΕΛΛΑΔΙΚΟ ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΣΤΙΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ 2010-2011 Μάθημα 4 ο 22 Φεβρουαρίου 2011 ΕΙΣΗΓΗΤΕΣ Χαράλαμπος Α Γώγος Καθηγητής Παθολογίας, Πρόεδρος Ιατρικού Τμήματος Πανεπιστημίου Πατρών. Με την ευγενική χορηγία της εταιρείας Διοργάνωση: Focus on Health

ΧΡΟΝΙΑ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑ Β: Η ΕΚΤΑΣΗ ΤΟΥ ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΟΣ 5 εκ. οξ. Ηπ/έτος 400 εκ. Φορείς 250.000 θάνατοι/ετος Lok, 2001 ΤΡΟΠΟΙ ΜΕΤΑΔΟΣΗΣ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑΣ Β 37% 23% 26% 3% 2% ΧΡΗΣΤΕΣ ΣΕΞ ΕΠΑΓΓ. ΕΝΔΟΟΙΚΟΓΕΝ ΑΓΝΩΣΤΟ Margolis,1991 ΜΕΤΑΒΟΛΗ ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑΣ ΤΗΣ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑΣ Β Lok, 2001 Α. 1

ΣΧΕΣΗ ΗΛΙΚΙΑΣ ΛΟΙΜΩΞΗΣ ΚΑΙ ΜΕΤΑΠΤΩΣΗΣ ΣΕ ΧΡΟΝΙΟΤΗΤΑ 100% 75% 50% 25% 0% νεογνά βρέφη παιδιά ενήλικες Hyams,1995 ΓΕΩΓΡΑΦΙΚΗ ΚΑΤΑΝΟΜΗ ΓΟΝΟΤΥΠΩΝ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑΣ Β A B C D E F G H ΒΔ Ευρώπη, Β Αμερική, Αφρική Ασία Ασία Μεσογειακές Χώρες Αφρική ΝΑμερική ΚΕυρώπη, ΗΒ, ΗΠΑ, Ιταλία, Γερμανία ΚΑμερική Kramvis, 2005 ΧΡΟΝΙΑ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑ Β ΣΤΗΝ ΕΛΛΑΔΑ Αιμοδότες 288.129 αιμοδότες (1991 96) Επιπολασμός <1% <0,34% στους αιμοδότες Σημαντικήμείωσημετά το 1995 65.219 αιμοδότες (1992 96) Επιπολασμός 0,4 % Kyriakis, 2000 Κoulentaki, 1999 2

ΧΡΟΝΙΑ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑ Β ΣΤΗΝ ΕΛΛΑΔΑ Οικονομικοί μετανάστες 13.581 γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας 2003-2004 6 % 5 4 3 2 1 5,1 4,2 1,1 0,4 0,3 HBsAg 130 (81 άνδρες, 49 γυναίκες) 2003-2004 0 ΑΛΒAN ΑΣΙΑ ΑΝ ΕΥΡ ΑΦΡ ΕΛΛ Elefsiniotis, 2005 Roussos, 2003 ΧΡΟΝΙΑ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑ Β ΝΟΤΙΟ-ΔΥΤΙΚΗ ΕΛΛΑΔΑ 1500 (716 άνδρες, 784 γυναίκες) 1997-1998 Gogos, 2003 ΧΡΟΝΙΑ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑ Β ΣΤΗΝ ΕΛΛΑΔΑ Επιδημιολογικές μεταβολές 1050 στρατιώτες Stamouli, 1999 3

Ποιούς ελέγχουμε Άτομα από περιοχές υψηλής ενδημικότητας Εργαζόμενοι σε επαγγέλματα υγείας Εγκυμοσύνη Τρόφιμοι και προσωπικό ιδρυμάτων χρονίως πασχόντων ή πνευματικά καθυστερημένων Εργαζόμενοι σε κέντρα υποδοχής προσφύγων και μεταναστών Φυλακισμένοι και προσωπικό φυλακών Ασθενείς σε αιμοκάθαρση, πολυμεταγγιζόμενοι και αιμορροφιλικοί Ποιούς ελέγχουμε Άτομα σε στενή επαφή (σεξουαλική, ενδοοικογενειακή) με χρόνιους φορείς HBV Ετεροφυλόφιλοι με πολλαπλούς (>3) ερωτικούς συντρόφους Εκδιδόμενα άτομα Ασθενείς HIV Ομοφυλόφιλοι Χρήστες εφ ψυχοτρόπων ουσιών Χρόνιοι ηπατοπαθείς Ασθενείς υποψήφιοι για μεταμόσχευση οργάνων ή ιστών Εμβόλιο -HBV Σύνηθες σχήμα: 0,1,6 μήνες ΙM σε δελτοειδή μυ Εναλλακτικό σχήμα: 4 δόσεις, 0,1,2,12 μήνες (ανοσοκατασταλμένοι όταν απαιτείται ταχεία ανοσοποίηση) 2002 WHO Mη τήρηση του χρονοδιαγράματος: από την αρχή Μεταξύ 2-3 δόσης: μεσοδιάστημα 2 μηνών WHO 2002 Προστατευτικός τίτλος: anti HBs 10 IU/L 2002 WHO 4

Εμβόλιο -HBV Ανταπόκριση (anti-hbs>10 IU/L): 90-95% Ανοσία σε 14-21 ημέρες Ανοσιακή απάντηση: - ηλικία >40 ετών, - άρρεν φύλο, - κάπνισμα, - παχυσαρκία, - ανοσοανεπάρκεια, - πρόωρα <2 Κg Έλεγχος anti-hbs μετά εμβόλιο Βρέφη HBsAg(+) μητέρων Ερωτικοί σύντροφοι και μέλη οικογένειας φορέων HBV Επαγγελματίες υγείας Ανοσοκατασταλμένοι, αιμοκαθαιρόμενοι Αναμνηστική δόση εμβολίου HBV Μη ανιχνεύσιμο anti-hbs: 30% σε 15ετία, αλλά καλή ανοσιακή μνήμη Boland, 1995 Όχι HBV λοιμώξεις σε 20ετία μετά εμβόλιο Αναμνηστική δόση (εφόσον anti-hbs<10 IU/L) Άτομα σε συνεχή κίνδυνο έκθεσης σε HBV Αιμοκαθαιρόμενοι Ανοσοκατασταλμένοι CDC 2001 5

Παθητική ανοσοποίηση για HBV Ενδείξεις Νεογνά HBsAg(+) μητέρων (εντός 12 ωρών, 40 iu/kg) ΆτομαμεέκθεσησεαίμαήβιολογικάυγράHBsAg(+) ασθενών (12-20 iu/kg) Χρόνος χορήγησης ειδικής υπερανόσου γ-σφαιρίνης Το ταχύτερο δυνατόν (εντός 48 ωρών) Όχι αργότερα από 7 ημέρες για περιγεννητική -παρεντερική έκθεση, όχι αργότερα από 14 ημέρες για σεξουαλική έκθεση Προφύλαξη μετά επαγγελματική έκθεση στον ιό HBsAg + HBsAg -? Όχι εμβολιασμός HBIG x1 + εμβολιασμός Έναρξη εμβολιασμού Έναρξη εμβολιασμού Γνωστή ανταπόκριση Καμμία ενέργεια Καμμία ενέργεια Καμμία ενέργεια Γνωστή μη ανταπόκριση Μη γνωστή ανταπόκριση HBIG x1 + εμβολιασμός ή HBIG x2 Έλεγχος anti HBs: 10 IU/L όχι θερ. <10 IU/L HBIG x1 + εμβολιασμός Καμμία ενέργεια Καμμία ενέργεια Εάν άτομο υψηλού κινδύνου ως HBsAg + Έλεγχος anti HBs: 10 IU/L όχι θερ <10 IU/L επαναληπτική δόση και τίτλος σε 1-2 μήνες ΔΙΑΓΝΩΣΗ HBV ΛΟΙΜΩΞΗΣ κλινική εικόνα βιοχημικός έλεγχος ορολογικός έλεγχος απεικονιστικός έλεγχος βιοψία ήπατος 6

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ ΠΥΛΑΙΑ ΥΠΕΡΤΑΣΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΗΠΑΤΟΣ Η.Κ.Κ. ΑΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΟΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ ΗΠΑΤΟΚΥΤΤΑΡΙΚΗΣ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ Δείκτες Ορολογικοί - Ιολογικοί HBsAg (Παρουσία λοίμωξης) Anti HBs (Ανοσία) HBeAg (Πολλαπλασιασμός / Μολυσματικότητα) Anti HΒe (Χαμηλή μολυσματικότητα) HBcAg (Δεν ανιχνεύεται στον ορό) Anti HΒcore IgG (Χρόνια ή παρελθούσα λοίμωξη) Anti HΒcore IgM (Oξεία λοίμωξη/παρόξυνση χρόνιας ) HBV DNA Υπερηχογράφημα Δεν μπορεί να διακρίνει μεταξύ φυσιολογικού ήπατος-οξείας ηπατίτιδαςχρόνιας ηπατίτιδας Δεν αποτελεί εξέταση για τον έλεγχο της ηπατικής λειτουργίας Περισσότερο ευαίσθητη εξέταση για προχωρημένα στάδια ηπατικής νόσου (κίρρωση ήπατος) / screen ΠΗΚ Άριστη εξέταση για τον εντοπισμό 7

Βιοψία ήπατος «Χρυσός κανόνας» για τον προσδιορισμό της ενεργότητας και της βαρύτητας της νόσου Απαραίτητη για τον αποκλεισμό συνυπάρχουσας ηπατικής βλάβης Καθοριστική για την θεραπεία Τα ιστολογικά ευρήματα δεν συμβαδίζουν με συμπτώματα, βιοχημικά ή υπερηχογραφικά ευρήματα ΧΡΟΝΙΑ HBV ΙΟΦΟΡΙΑ παραμονή του HBsAg για > 6 μήνες 8

Χρόνιοι ανενεργείς φορείς του HBV α) HBsAg (+), HBeAg (-), συνήθως anti-hbe (+) από 6μήνου β) επίμονα φυσιολογικές τρανσαμινάσες (τουλάχιστον 3 μετρήσεις ανά 1-3 μήνες σε διάστημα 12 μηνών) γ) χαμηλά επίπεδα HBV-DNA δ) απουσία ευρημάτων συμβατών με χρόνια ηπατοπάθεια Χρόνιοι ανενεργείς φορείς του HBV Παρακολούθηση Πιθανότητα >25% να μεταπέσουν σε χρόνια ηπατίτιδα Παρακολούθηση εφ όρου ζωής -AST/ALTανά 2-3 μήνες για τα δύο πρώτα χρόνια και ανά 12 μήνες στη συνέχεια - σε περίπτωση παθολογικών τιμών AST/ALT θα πρέπει να γίνεται έλεχος επιπέδων HBV DNA ορού και βιοψία ήπατος 9

ΧΗΒ ΦΥΣΙΚΗ ΙΣΤΟΡΙΑ Fattovich G, J Hepatology 2008 Ίνωση και εξέλιξη της νόσου Πιθανότητα ανάπτυξης κίρρωσης N=188, χ.π: 119,8 μ Κίρρωση: 62 Ρήξη της αντιρρόπησης: 20 HKK: 21 Park B, JGH 2007 Επίπεδα HBV DNA και εξέλιξη ηπατικής νόσου Διάγνωση κίρρωσης Επιπολασμός ΗΚΚ Taiwan, 1991-1992 prospective cohort study N = 3582, ασθενείς χωρίς θεραπεία Χρόνος παρακολούθησης: 11 έτη 365 διάγνωση κίρρωσης Iloeje U, Gastroenterology 2006 N = 820 Χρόνος παρακολούθησης: 76,8μ 5 έτη 4,4 % 10 έτη 6,3 % Yuen, J Hepatology 2009 10

HBV και ΗΚΚ HCC Prospective, 1991-1992, Taiwan n=11,893 ηλικία 30-65 ΗΚΚ, n=111 cases Επίπτωση ανά 100,000 person-years HBsAg-, HBeAg-: 39.1 HBsAg+, HBeAg-: 324.3 HBsAg+, HBeAg+: 1169.4 Yang HI, N Engl J Med. 2002 Cumulative Incidence (%) 12 10 8 6 4 2 0 HBsAg+, HBeAg+ RR: 60.2 (P <.001) HBsAg+, HBeAg- RR: 9.6 (P <.001) HBsAg-, HBeAg- RR: 1.0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Χρόνος παρακολούθησης (έτη) Χρόνια HBV λοίμωξη -Έλεγχος για HDV, HCV -Έλεγχος συγγενών 1ου βαθμού HBeAg (+) HBeAg (+) XH-B HBeAg (-) [anti-hbe(+)] ALT/AST (ποσοτικό IgM anti-hbc) 3-6 μήνες ALT Αύξηση ALT/AST Επίμονα φυσιολογικές (+) HBV DNA ορού ALT/AST HBeAg (-) XH-B Χρόνιος φορέας HBV ALT > 1-2 ULN ALT 1-3 μήνες ALT > 1-2 ULN για 3-6 μήνες 6-12 μήνες ALT Βιοψία ήπατος-θεραπεία ALT > 1-2 ULN (HBV DNA άλλες αιτίες) ΘΕΡΑΠΕΙΑ 11

HBV: Πότε θα πρέπει να λάβει θεραπεία? Όφελος Παρατεταμένη ιολογική απάντηση Ηλικία Γνώμη του ασθενούς Kόστος Κίνδυνος Α/Ε Ανάπτυξη αντοχής Ενεργότητα και στάδιο της ηπατικής νόσου Κίνδυνος ανάπτυξης κίρρωσης/ηκκ σε 10-20 έτη Surrogate Clinical Markers for Hepatitis B Outcomes Ορομετατροπή Eπίπεδα HBV DNA Κίρρωση ΗΚΚ Θάνατος Eπίπεδα ALT Ιστολογία του ήπατος Στόχοι θεραπείας στη χρόνια ηπατίτιδα Β Ακύρωση ή καθυστέρηση των σοβαρών επιπλοκών της νόσου (κίρρωση, HKK, θάνατος) Endpoints θεραπείας Φυσιολογικές τιμές ALT Μείωση HBV DNA Ορομετατροπή HBeAg Ιστολογική βελτίωση Ορομετατροπή HBsAg Conjeevaram HS. J Hepatol. 2003 EASL 2009 12

Θεραπεία στη Χρόνια Ηπατίτιδα Β Θεραπεία ενδείκνυται (HBeAg (+) /HBeAg (-): HBV DNA > 2000 IU/mL Παθολογικές τιμές ALT Βιοψία: μέτρια και σοβαρή φλεγμονή/ίνωση EASL 2009 Θεραπεία στη Χρόνια Ηπατίτιδα Β Ειδικές ομάδες Φάση ανοσοανοχής xωρίς οικογενειακό ιστορικό ΗΚΚ ή κίρρωσης Αντιρροπούμενη κίρρωση Όχι βιοψία,θεραπεία παρακολούθηση Πιθανώς θεραπεία ακόμη και εαν ALT κφ και/ή HBV DNA < 2000 IU/ml Μη αντιρροπούμενη κίρρωση Θεραπεία J Hepatology, 2009 www.keel.org.gr Αίτια αποτυχίας της θεραπείας Αποκλεισμός άλλων αιτίων αποτυχίας Συμμόρφωση Αλκοόλ Μεταβολικοί παράγοντες Επιλοίμωξη Επιβεβαίωση διαφυγής (μετάλλαξη) 1. Locarnini et al. Antivir Ther. 2004;9: 679-693. 2. Brunelle et al. Hepatology. 2005;41:1391-1398. 13

Ποιά είναι τα εν χρήσει φάρμακα για την θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας Β? Εν χρήσει φάρμακα στην θεραπεία της ΗΒV λοίμωξης Ιντερφερόνη-αλφα (a2b: Intron) και πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη-αλφα (a2a: Pegasys) Αντιϊκή και ανοσοτροποποιητική δάση Από του στόματος αντιϊκά Φάρμακα έναντι της HBV λοίμωξης Φάρμακα Εγκεκριμένα Φάση 3 Φάση 2 Nucleoside analogues Lamivudine* Entecavir Telbivudine Emtricitabine* Clevudine** Elvucitabine Valtorcitabine Amdoxovir Racivir LB80380 Nucleotide analogues Adefovir dipivoxil Tenofovir* Alamifovir Pradefovir Cytokines Interferon alfa Peginterferon alfa-2a 14

ΟΜΑΔΕΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΩΝ ΕΠΙΛΟΓΩΝ ΙΝΤΕΡΦΕΡΟΝΗ (ανοσοτροποποιητικό +αντιϊκό) Αμιγώς αντιϊκά φάρμακα Έγκριση Έγκριση IFN 1991 Peg-IFN 2005 ΛΑΜΙΒΟΥΝΤΙΝΗ 1998 ΑΝΤΕΦΟΒΙΡΗ ΔΙΠΙΒΑΛΙΚΗ 2002 EΝΤΕΚΑΒΙΡΗ 2005 ΤΕΛΜΠΙΒΟΥΔΙΝΗ 2006 ΤΕΝΟΦΟΒΙΡΗ 2008 Συνδυασμοί? Θεραπεία με ιντερφερόνη Δόση κλασσικής IFN = 5 MU / d ή 10 MU X3 / wk (4-6 μήνες) Δόση πεγκυλιωμένης IFN α2α = 180 μg / wk (48 wks) Θετικοί προγνωστικοί παράγοντες Υψηλή ALT Χαμηλό HBV DNA Ιστολογικά ενεργός νόσος Ιστορικό οξείας HBV Βραχεία διάρκεια Απουσία ανοσοανεπάρκειας Hbe (+) peg N Engl J Med. 2005 Jun 30;352(26):2682-95. 15

Hbe (-) peg N Engl J Med. 2004 Sep 16;351(12):1206-17. Θεραπεία στη Χρόνια Ηπατίτιδα Β -HBeAg(+) 1 έτος θεραπείας EASL 2009 Θεραπεία στη Χρόνια Ηπατίτιδα Β -HBeAg(-) 1 έτος θεραπείας EASL 2009 16

HBeAg ορομετατροπή HBeAg Seroconversion (%) 100 80 60 40 20 0 21 22 22-27 31 26 29-32 39 26 35 1.0 Yr 1.5-2.0 Yrs 3.0-4.0 Yrs Entecavir Tenofovir Peginterferon Telbivudine 42% 4y Entecavir 5 y 31% Chang TT, et al. J Viral Hepat. 2009;16:784-789. Chang TT, et al. AASLD 2006. Abstract 109. Lau GK, et al. N Engl J Med. 2005;352:2682-2695. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2008;359:2442-2455. Buster EH, et al. Gastroenterology. 2008;135;459-467. Heathcote J, et al. AASLD 2008. Abstract 158. Heathcote J, et al. AASLD 2009. Abstract 483. Janssen HL, et al. Lancet. 2005;365;123-129. HBeAg (-) Μη ανιχνεύσιμο HBV DNA Μη ανιχνεύσιμο HBV DNA (%) 100 80 60 40 20 0 90 93 100 87 91 87 NA 15 16 1 Yr 2 Yrs 3 Yrs Telbivudine 4yrs 84% Entecavir Tenofovir Peginterferon Lok AS, McMahon BJ. Hepatology. 2009;50:661-662. Marcellin P, et al. AASLD 2008. Abstract 146. Marcellin P, et al. AASLD 2009. Abstract 481. Marcellin P, et al. Gastroenterology. 2009;136:2169-2179. Baqai S, et al. AASLD 2009. Abstract 476. HBeAg (+) - απώλεια HBsAg Απώλεια HBsAg (%) 100 80 60 40 20 0 2 3 5 5 6 6 NA 1.0 Yr 1.5-2.0 Yrs 3.0-4.0 Yrs 8 8 Entecavir Tenofovir Peginterferon Entecavir 5 y 5% Telbivudine 4y 1.9% Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354:1001-1010. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2008;359:2442-2455. Buster EH, et al. Gastroenterology. 2008;135;459-467. Gish R, et al. Gastroenterology. 2007;133:1437-1444. Heathcote J. AASLD 2008. Abstract 158. Heathcote J, et al. AASLD 2009. Abstract 483. Janssen HL, et al. Lancet. 2005;365:123-129. 17

HBeAg (-) - απώλεια HBsAg 100 Patients (%) 80 60 40 Entecavir Tenofovir Peginterferon 20 0 12 4 6 < 1 0 < 1 0 NA 0 1.0 Yr 1.5-2.0 Yrs 3.0-4.0 Yrs Telbivudine 4yrs 0.7% Lai CL, et al. N Engl J Med. 2006;354:1011-1020. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2008;359:2442-2455. Marcellin P, et al. AASLD 2008. Abstract 146. Marcellin P, et al. APASL 2009. Abstract PE086. Shouval D, et al. J Hepatol. 2009;50:289-295. Marcellin P, et al. AASLD 2009. Abstract 481. Επιλογή θεραπείας Θεραπεία IFN (PegIFN alfa-2a) Νουκλεοσ(τ)ιδικά ανάλογα PegIFN Καθορισμένη διάρκεια Όχι αντίσταση Υψηλότερα ποσοστά HBeAg ορομετατροπής σε ένα έτος Πιθανότητα HBsAg ορομετατροπής με μικρότερη διάρκεια θεραπείας Υποδόρια χορήγηση Α/Ε Υψηλά ποσοστά HBeAg ορομετατροπής με νουκλεοσ(τ)ιδικά > 1 έτος HBsAg ορομετατροπή επίσης με νουκλεοσ(τ)ιδικά 18

Θεραπεία στη Χρόνια Ηπατίτιδα Β ανάλογα / προβλήματα Μεταλλαγμένα στελέχη Παρενέργειες Σπανίως εκρίζωση ιού Διακοπή Πότε? Παρενέργειες IFN γριππώδης συνδρομή ψύχωση, σύγχυση, κατάθλιψη, επιληψία αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα αιμορραγία, καρδιομυοπάθεια, ρήξη αντιρρόπησης WBC, αιμοπεταλίων, RBC Dusheiko Hepatology 1997 Εντεκαβίρη: Γαλακτική οξέωση σε προχωρημένη ηπατική ανεπάρκεια Lange C, Hepatology 2009 Τενοφοβίρη: νεφρική λειτουργία Τελμπιβουδίνη: μυοπάθεια, περιφερική νευροπάθεια σε συνδιασμό με Peg IFN a-2a Θεραπεία με νουκλεοσ(τ)ιδικά ανάλογα: Συχνότητα ανάπτυξης αντοχής EASL 20 19

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ ΙΙΚΗΣ ΑΝΤΟΧΗΣ HBV DNA ALT Πιθανότητας HBeAg ορομετατροπής Απώλεια ιστολογικής βελτίωσης Ρήξη αντιρρόπησης Περιορισμοί επιλογών μελλοντικής θεραπείας Perrillo 2002, Papatheodoridis 2002, Manolakopoulos 2004, Torresi 2002 Διακοπή θεραπείας? HBeAg (+) HBeAg ορομετατροπή ΧαμηλόήμηανιχνεύσιμοHBV DNA Διακοπή 6-12 μήνες μετά HBeAg ορομετατροπή HBeAg (-) ΧαμηλόήμηανιχνεύσιμοHBV DNA Συχνά υποτροπή Δια βίου??? Ασθενείς που πρόκειται να λάβουν ανοσοκατασταλτικά Vassilopoulos D, Current opinion in Rheumatology 2009 20

AASLD CHB Guidelines AASLD CHB Guidelines: Treatment Candidacy for HBeAg-Positive Patients HBsAg Positive HBeAg Positive ALT < 1 x ULN HBV DNA < 20,000 IU/mL ALT 1-2 x ULN HBV DNA > 20,000 IU/mL ALT > 2 x ULN HBV DNA > 20,000 IU/mL Q 3-6 mos ALT Q 6-12 mos HBeAg Q 3 mos ALT Q 6 mos HBeAg Consider biopsy if persistent or age > 40 Rx as needed Q 1-3 mos ALT, HBeAg Treat if persistent Liver bx optional Immediate Rx if jaundice or decompensated Lok AS, McMahon BJ. Hepatology. 2009;50:661-662. Chronic Hepatitis B: Update 2009, Lok ASF, McMahon BJ, www.aasld.org. Copyright@2009. American Association for the Study of Liver Diseases, Reproduced with permission of the American Association for the Study of Liver Diseases. AASLD 2009 Guideline Recommendations for Treatment of HBeAg-Positive Patients HBV DNA ALT Treatment Strategy (PCR), IU/mL > 20,000 2 x ULN Low efficacy with current treatment Observe; consider treatment when ALT becomes elevated Consider biopsy in persons > 40 yrs, ALT persistently high normal-2 x ULN, or with family history of HCC Consider treatment if HBV DNA > 20,000 IU/mL and biopsy shows moderate/severe inflammation or significant fibrosis > 20,000 > 2 x ULN Observe for 3-6 mos and treat if no spontaneous HBeAg loss Consider liver biopsy prior to treatment if compensated Immediate treatment if icteric or clinical decompensation Endpoint of treatment: seroconversion from HBeAg to anti-hbe Lok AS, McMahon BJ. Hepatology. 2009;50:661-662. Chronic Hepatitis B: Update 2009, Lok ASF, McMahon BJ, www.aasld.org. Copyright@2009. American Association for the Study of Liver Diseases, Reproduced with permission of the American Association for the Study of Liver Diseases. 21

AASLD CHB Guidelines: Treatment Candidacy for HBeAg-Negative Patients HBsAg Positive HBeAg Negative ALT < 1 x ULN HBV DNA < 2000 IU/mL ALT 1-2 x ULN HBV DNA 2000-20,000 IU/mL ALT 2 x ULN HBV DNA 20,000 IU/mL Q 3 mos ALT x 3, then Q 6-12 mos if ALT still < 1 X ULN Q 3 mos ALT and HBV DNA Consider biopsy if persistent Rx as needed Treat if persistent Liver biopsy optional Lok AS, McMahon BJ. Hepatology. 2009;50:661-662. Chronic Hepatitis B: Update 2009, Lok ASF, McMahon BJ, www.aasld.org. Copyright@2009. American Association for the Study of Liver Diseases, Reproduced with permission of the American Association for the Study of Liver Diseases. AASLD 2009 Guideline Recommendations for Treatment in HBeAg-Negative Patients HBV DNA ALT Treatment Strategy [1] (PCR), IU/mL > 20,000* > 2 x ULN Treat; endpoint of treatment: not defined > 2000 1 to > 2 x ULN Consider liver biopsy and treat if liver biopsy shows moderate/severe necroinflammation or significant fibrosis 2000 ULN Observe; treat if HBV DNA or ALT becomes higher *Treatment may be considered in patients with HBV DNA 2000-20,000 IU/mL, particularly if they are older or have cirrhosis. Although several studies including the REVEAL study showed a correlation between serum HBV DNA and clinical outcomes such as HCC, only patients with 1 or both samples at baseline and last follow-up with serum HBV DNA > 100,000 copies/ml (> 20,000 IU/mL) had significantly increased risk of HCC. [2] 1. Lok AS, McMahon BJ. Hepatology. 2009;50:661-662. Chronic Hepatitis B: Update 2009, Lok ASF, McMahon BJ, www.aasld.org. Copyright@2009. American Association for the Study of Liver Diseases, Reproduced with permission of the American Association for the Study of Liver Diseases. 2. Chen CJ, et al. JAMA. 2006;295:65-73. AASLD 2009 Guideline Recommendations for Treatment of Pts With HBV Cirrhosis HBeAg HBV DNA (PCR), IU/mL ALT Treatment Strategy +/- Detectable Cirrhosis Compensated HBV DNA > 2000 IU/mL: treat HBV DNA < 2000 IU/mL: consider treatment if ALT elevated Decompensated Coordinate treatment with transplant center; refer for liver transplant +/- Undetectable Cirrhosis Compensated: observe Decompensated: refer for liver transplant. Lok AS, McMahon BJ. Hepatology. 2009;50:661-662. Chronic Hepatitis B: Update 2009, Lok ASF, McMahon BJ, www.aasld.org. Copyright@2009. American Association for the Study of Liver Diseases, Reproduced with permission of the American Association for the Study of Liver Diseases. 22

Treatment Criteria for Chronic Hepatitis B: Comparison of Liver Society Guidelines Recommended HBV DNA and ALT levels outlined in the following table Liver Society Guidelines* HBeAg Positive HBeAg Negative HBV DNA, IU/mL ALT HBV DNA, IU/mL ALT EASL 2009 [1] > 2000 > ULN > 2000 > ULN APASL 2008 [2] 20,000 > 2 x ULN 2000 > 2 x ULN AASLD 2009 [3] > 20,000 > 2 x ULN or positive biopsy 20,000 2 x ULN or positive biopsy *Although ALT and HBV DNA are primary tests used to determine treatment candidacy, the levels of elevation that warrant consideration of treatment are not universally agreed upon. Some experts recommend in patients older than 40 yrs of age, 2000 IU/mL should be considered as a cutoff for treatment. Laboratory normal. 30 U/L for men and 19 U/L for women. 1. EASL. J Hepatol. 2009;50:227-242. 2. Liaw YF, et al. Hepatol Int. 2008;3:263-283. 3. Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662. Η HCV ΛΟΙΜΩΞΗ ΑΠΟΤΕΛΕΙ ΤΕΡΑΣΤΙΟ ΠΡΟΒΛΗΜΑ ΔΗΜΟΣΙΑΣ ΥΓΕΙΑΣ Φορείς HCV σε παγκόσμια κλίμακα ~ 200.000.000 Προσβληθέντες από τον ιό Η.Π.Α. 14.000.000 Δυτική Ευρώπη 9. 000.000 Ιαπωνία 2.000.000 Ελλάδα > 200.000 Οι παράγοντες πού πιο ισχυρά συνδέονται με την λοίμωξη είναι I.V. χρήση ουσιών Mετάγγιση αίματος πριν το 1990 Βιομηχανικές χώρες: λοίμωξη από HCV 20% των περιστατικών οξείας ηπατίτιδας 70% των περιπτώσεων χρόνιας ηπατίτιδας 40% των περιπτώσεων κίρρωσης τελικού σταδίου 60% των περιστατικών ηπατοκυτταρικού καρκίνου 30% των μεταμοσχεύσεων ήπατος Υπεύθυνη για 12.000 θανάτους το χρόνο 23

ΧΡΟΝΙΑ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑ C ΣΤΗΝ ΕΛΛΑΔΑ 1500 (716 άνδρες, 784 γυναίκες) 1997-1998 Ζάκυνθος γενικός πλυθησμός 718 ενήλικες 1,25 % (2,15%, >45 ετών) Gogos, 2003 Goritsas, 2000 ΧΡΟΝΙΑ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑ C ΣΤΗΝ ΕΛΛΑΔΑ 0,4 % αιμοδότες στη Κρήτη Koulentaki, 1999 130 οικονομικοί μετανάστες (81 άνδρες, 49 γυναίκες) 2003-2004 0,6 % αιμοδότες στη ΒΔ Ελλάδα Zervou, 2003 29% σε αιμοκαθαιρόμενους Sypsa, 2005 Roussos, 2003 160 220.000 Έλληνες ΕΕΜΗ 24

Παράγοντες κινδύνου για ηπατίτιδα C Κύριοι παράγοντες Μετάγγιση αίματος < 1990 Aιμορροφιλία Mεταμόσχευση ΧΝΑ Xημειοθεραπεία Συχνή έκθεση σε αίμα ή παράγωγά του Eπαγγέλματα υγείας (τρυπήματα από βελόνες) Γέννηση από αντί HCV (+) μητέρα, (κυρίως ασθενείς με συλλοίμωξη με HIV) Xρήση ενδοφλεβίων ναρκωτικών ουσιών -Tατουάζ Παράγοντες κινδύνου για ηπατίτιδα C Δευτερεύοντες παράγοντες Επικίνδυνη σεξουαλική συμπεριφορά Ιστορικό με λοίμωξη από τον ιό του έρπητα Χρήση κοκαΐνης με πολλαπλή χρήση κοινών συσκευών ενδορρινικής χρήσεως Πολλαπλοί ερωτικοί σύντροφοι Οξεία HCV λοίμωξη: παράγοντες κινδύνου 1986-90 1991-95 IVDU IVDU μεταγγίσεις μεταγγίσεις γενετήσια επαφή 30% 21% 32% 7% 10% επαγγελματική άγνωστη άλλες 1% 31% 4% 15% 4% 45% επαγγελματική άγνωστη άλλες(φυλακή, πτώχεια) Tassopoulos, 1996 IVDU 20-46% (5 έτη) Miller, 2002 Alter, 1997 25

Συχνότητα HCV σε πολυμεταγγιζόμενους αιμορροφιλία 100% θαλασσαιμία 80% ιστορικό λευχαιμίας 75% 0% 20% 40% 60% 80% 100% 120% Alter, 1997 ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΜΕΤΑΔΟΣΗΣ HCV ΛΟΙΜΩΞΗΣ ΜΕΤΑ ΜΕΤΑΓΓΙΣΗ 0,45% 0,19% 0,004% ΠΡΙΝ 1986 1986-1990 ΜΕΤΑ 1990 Schreiber,1996 HCV στη νεφρική ανεπάρκεια 10% 30% των αιμοκαθαιρόμενων 2-2,6%/ έτος Alter, 1997 26

ΧΡΟΝΙΑ HCV ΛΟΙΜΩΞΗ ΠΕΡΙΓΕΝΝΗΤΙΚΗ ΜΕΤΑΔΟΣΗ Ανασκόπηση 77 μελέτες 1992 2000 5,6% (μητέρες HCV RNA +) Έλεγχος στους 2-6 m και μετά 15 m Yeung, 2001 Μετάδοση HCV λοίμωξης με το θηλασμό 10 μελέτες Ο θηλασμός δεν αποτελεί τρόπο μετάδοσης Δεν έχει αναφερθεί με βεβαιότητα περιστατικό ανίχνευσης του ιού στο μητρικό γάλα Yeung, 2001 ΣΕΞΟΥΑΛΙΚΗ ΜΕΤΑΔΟΣΗ Δύσκολη η μετάδοση Όχι ειδική σύσταση ή οδηγία προφύλαξης Οι ερωτικοί σύντροφοι πρέπει να ελέγχονται 27

Κίνδυνος μετάδοσης μετά από ατύχημα με μολυσμένη βελόνα 55 Νοσοκομεία 4.403 περιπτώσεις 0,3% Βαθύς νυγμός De Carli, 2003 Γονότυποι Ο ιός της ηπατίτιδας C προήλθε από τον προγονό του πριν 300 χρόνια Χαρακτηρίζεται από υψηλό ρυθμό μεταβολής & απουσία επιδιορθωτικών μηχανισμών Υπό την πίεση επιλεκτικών μηχανισμών έχει διαφοροποιηθεί ή εξελιχθεί σε ομάδες μεκοινάχαρακτηριστικάπου κατατάσσονται σε γονότυπους και υπότυπους Ο ιός της ηπατίτιδας C διαχωρίζεται σε έξι κύριους γονότυπους (1-6) και ποικίλους υπότυπους Τα ποσοστά επιπολασμού των γονοτύπων ποικίλουν γεωγραφικά: Δ. Ευρώπη- ΗΠΑ:1,2,3 Ν.-Αν. Ασία : 1b, 6 (μόνο εδώ) Μέση Ανατολή-Β.-Κ.Αφρική: 4 Ν. Αφρική :5 (μόνο εδώ) Οι γονότυποι σχετίζονται με την ηπατική στεάτωση (πυρηνοκαψιδική πρωτείνη NS5A γονότυπος 3) Οι γονότυποι σχετίζονται με την αποτελεσματικότητα της αντι ϊικής θεραπείας. 28

Πορεία της HCV-λοιμώξεως 20-40% Αυτοπεριορισμός 10-30% Χρονία HCV Φορία Οξεία HCV Λοίμωξη 25% ικτερική Χρονία HCV Λοίμωξη 60-80% 1. quasispecies : μεταλλαγμένες μορφές με διαφορετικά αντιγονικά χαρακτηριστικά 2. ταχεία μετάλλαξη 70-90% Χρονία Ηπατίτιδα C OLT Θάνατος 20% σε 20 έτη Μη αντιρροπούμενη Κίρρωση / ΗΚΚ 30 χρόνια από την αρχική έκθεση 3-10%/έτος HCV Κίρρωση ΧΡΟΝΙΑ HCV ΛΟΙΜΩΞΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ Anti HCV + και αυξημένες τρανσαμινάσες για διάστημα >6 μήνες 29

Ομάδες «άτυπων» ασθενών με χρονία ηπατίτιδα C 1. Φυσιολογικές αμινοτρανσφεράσες επί μακρόν 2. Παιδιά 3. Αιμοσφαιρινοπάθειες 4. Κατάχρηση αιθυλικής αλκοόλης 5. Συλλοίμωξη με ηπατοτρόπους ιούς (HBV, HAV) 6. Αιμοκαθαιρόμενοι - Μεταμόσχευση νεφρού 7. Αιμορροφιλικοί 8. Συλλοίμωξη με HIV 9. Ασθενείς με εξωηπατικές εκδηλώσεις 10.Ασθενείς με αυτοανόσους δείκτες ή νόσους 11.Μεταμόσχευση ήπατος 12.Υπογαμμασφαιριναιμία 13.Με σχετικές αντενδείξεις χορηγήσεως θεραπείας (Καταθλιπτικοί ή ψυχωσιακοί κ.ά.) 14.Ηλικία > 70 έτη Εξωηπατικές εκδηλώσεις χρονίας HCV λοιμώξεως Haematological Mixed cryoglobulinemia Aplastic anaemia Thrombocytopenia Non-Hodgkin s β-cell lymphoma Dermatological Porphyria cutanea tarda Lichen planus Cutaneous necrotising vasculitis Renal Glomerulonephritis Nephrotic syndrome Endocrine Anti-thyroid antibodies Diabetes mellitus Salivary Sialadenitis Ocular Corneal ulcer Uveitis Vascular Necrotising vasculitis Polyarteritis nodosa Pulmonary fibrosis Neuromuscular Weakness/myalgia Peripheral neuropathy Arthritis/arthralgia Autoimmune Phenomena CREST syndrome Granuloma Autoantibodies Hadziyannis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 1998. Βαρύτητα χρονίας ηπατίτιδας C 1. Είδος γονότυπου 2. Ιϊκό φορτίο 3. Ιστολογική εικόνα 4. Διάρκεια νόσου 5. Φύλο 6. Ηλικία 7. Κάπνισμα 8. Περιβάλλον 9. Έλλειψη α1-αντιθρυψίνης 10. HLA απλότυποι 11. Κατάχρηση αιθυλικής αλκοόλης 12. Συλλοίμωξη με ηπατοτρόπους ιούς (HBV, HAV) 13. Συλλοίμωξη με HIV 30

Επιπλοκές Χρόνιας Ηπατίτιδας C ΚΙΡΡΩΣΗ ΗΠΑΤΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟΣ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΚΙΡΡΩΣΗ Προγνωστικοί παράγοντες 3-5% / έτος Ηλικία Αιμοπετάλια Λευκωματίνη Κατανάλωση αλκοόλης Δραστηριότητα του ιού Συλλοίμωξη με HIV ΡΗΞΗ ΑΝΤΙΡΡΟΠΗΣΗΣ Προγνωστικοί παράγοντες ανάπτυξης ΗΚΚ Άρρεν φύλο Ηλικία > 55 Υψηλά επίπεδα ALT Υψηλά επίπεδα AFP Συλλοίμωξη με HBV Περιπυλαία φλεγμονή Παρουσία δυσπλασίας Κατανάλωση αλκοόλης άνδρες 30g/day (δηλ. 4 μπύρες, ή 4 ποτήρια κρασί ή 3 ποτά κοκτέιλ) γυναίκες 20g/day 31

ΟΡΟΛΟΓΙΚΟΙ-ΙΟΛΟΓΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ HCV Αντισώματα (Αντι-HCV) ELISA (2/3 ης γενιάς ειδικότητα 99%) RIBA (μέθοδος ανοσοτυπώματος) περιορισμένη χρήση Απομόνωση πυρηνικών οξέων (HCV RNA) Aλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (PCR) Ποιοτικές / ποσοτικές Γονοτύπωση (1 έως 6) 32

Εκρίζωση της λοίμωξης Η θεραπευτική αντιμετώπιση είναι επιβεβλημένη Αναστολή της εξέλιξης της ηπατικής βλάβης Μείωση της επίπτωσης του ΗΚΚ Στόχοι θεραπείας ΘΕΡΑΠΕΙΑ Ιαση / απουσία ιού 1 Ιστολογική αποκατάσταση (necrosis/fibrosis) Απουσία συμπτωμάτων ΠΡΟΛΗΨΗ Εξέλιξη σε ίνωση 1 Εξέλιξη σε κίρρωση Αποφυγήμηαντιρρόπησης Αποφυγή HCC 2 1. Worman. Hepatitis C: Sourcebook 2002. 2. Peters et al. Medscape HIV/AIDS ejournal. 2002;8(1). 33

Aνταπόκριση στη θεραπεία Bιοχημική ανταπόκριση φυσιολογικοποίηση AST/ALT Iολογική ανταπόκριση αρνητικοποίηση της ποιοτικής PCR (μέτρηση ιϊκού RNA) Πρόγνωση Multiple Logistic Regression Pre-treatment factors that influence the response Factor Viral load Unit Ln (copies/ml) = 63.2% less Odds Ratio 95% CI P 1.446 1.270 1.648 <0.0001 Age 5 years 1.236 1.125 1.357 <0.0001 younger ALT ratio ULN 1.376 1.204 1.574 <0.0001 Cirrhosis No vs Yes 2.320 1.455 3.709 0.0004 BMI 2 kg/m 2 less 1.134 1.015 1.267 0.026 Weiland et al. EASL 2004. Φάρμακα Ιντερφερόνη πριν την νυκτερινή κατάκλιση TIW Ριμπαβιρίνη (ΙΦΝ-a-2b, ΙΦΝ-a-2α) 2 διαιρούμενες δόσεις πρωί-απόγευμα Πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη (a-2b, a-2a) άπαξ εβδομαδιαίως 34

ΠΕΓΚΥΛΙΩΜΕΝΕΣ IFN ΓΙΑ ΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΧΡΟΝΙΑΣ HCV ΛΟΙΜΩΞΗΣ Η πεγκυλιωμένη IFN alfa-2b σχηματίζεται με σύζευξη ενός γραμμικού μορίου 12-kd (PEG) στο μόριο της IFN alfa-2b. Η πεγκυλιωμένη IFN alfa-2a με την προσθήκη ενός ευρέως διακλαδισμένου πολυμερούς πολυαιθυλένο γλυκόλης 40-kd (PEG) στο μόριο της IFN alfa-2a. Luxon BA, Grace M, Brassard D, Bordens R. Department of Internal Medicine, St. Louis University Health Sciences Center, Missouri 63110-0250, USA. luxonba@slu.edu. Πεγκυλιωμενη Ιντερφερόνη και Ριμπαβιρίνη 1) Π-ΙΦΝ άλφα-2β (PegIntron) & ΡΙΜΠ για 1 χρόνο σε 1530 πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς με χρονία HCV λοίμωξη 2) Π-ΙΦΝ άλφα-2α (Pegasys) & ΡΙΜΠ για 1 χρόνο σε 1149 πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς με χρονία HCV λοίμωξη 24 εβδ για το γονότυπο 2,3 48 εβδ για το γονότυπο 1 Υπερέχει σαφώς από τη θεραπεία με ΙΦΝ και ριμπαβιρίνη ή της μονοθεραπείας με πεγκυλιωμένη ΙΦΝ σε ίδια ποσοστά τόσο για την 2α όσοκαιγιατη2β, κυρίως για το γονότυπο 1 (42% 46%) Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, et al. Peginterferon alpha-2b plus ribavirin compared with interferon alpha-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C : a randomized trial. Lancet 2001; 358: 958-65. Zeuzem S, Feinman SV, Rasenack J, et al. Peginterferon alpha-2a in patients with chronic hepatitis C. N Engl J Med 2000; 343: 1666-72. 35

Peginterferon Alfa-2b (12KD) Plus RBV: SVR by HCV Genotype and Viral Load SVR (%) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 IFNα-2b + RBV PEG-IFNα-2b (12KD) 1.5 μg/kg + RBV 43 68 29 30 79 82 n=96 n=92 n=247 n=256 n=345 n=351 2 x 10 6 copies/ml >2 x 10 6 copies/ml Genotype 2/3 Genotype 1 PEG-Intron. PDR. 56th ed. 2002. PEGASYS (40KD) Plus COPEGUS : SVR by HCV Genotype and Viral Load (ITT Analysis)* SVR (%) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 43 IFNα-2b + RBV PEGASYS (40KD) + COPEGUS 56 2 x 10 6 copies/ml 33 41 >2 x 10 6 copies/ml 65 81 2 x 10 6 copies/ml 58 74 >2 x 10 6 copies/ml *Intent-to-treat analysis. Genotype 1 Genotype 2/3 Fried et al. N Engl J Med. 2002. Peginterferon Alfa-2a plus Ribavirin for Chronic Hepatitis C Virus Infection Michael W. Et al N Engl J Med Volume 347:975-982 September 26,2002 36

NPV «Πρώιμη ιολογική ανταπόκριση στη θεραπεία» Στο 97%των ασθενών στους οποίους δεν επιτεύχθηκε πρώιμη ιϊκή ανταπόκριση στη θεραπεία με peginterferon alfa-2a & ribavirin έως την εβδομάδα 12 δεν επιτεύχθηκε ποτέ μόνιμη ιϊκή ανταπόκριση Is Shorter Treatment Possible for super-responders? Prospective, randomized trial of individualized therapy in interferon-naive genotype 1 patients based on viral kinetics at Weeks 4 and 12 Superresponders defined as those having undetectable HCV RNA (< 50 IU/mL) at Week 4 Peg IFN-alfa 2a 180 μg/wk + RBV 1000/1200 mg/d Peg IFN-alfa 2a 180 μg/wk + RBV 1000/1200 mg/d Follow-up 0 4 HCV < 50 IU/mL Ferenci R, et al. AASLD 2005. Abstract 56. Weeks Nearly 75% of super-responders have experienced an SVR 24 48 37

Θεραπεία με Peginterferon-alpha-2b και ριμπαβιρίνη για 12 έναντι 24 εβδομάδων σε ασθενείς με γονότυπο 2 ή 3 και χρόνια ηπατίτιδα C. Σε ασθενείς με ΧΗC, γονότυπο 2, 3 (χαμηλό ιϊκό φορτίο) και ταχεία ιϊκή ανταπόκριση (HCV-RNA μη ανιχνεύσιμο στην εβδομάδα 4), θεραπεία για 12 εβδομάδες με peg-interferon-alpha-2b και ριμπαβιρίνη είναι επαρκής Alessandra Mangia, M.D., Rosanna Santoro, Bs.D., Nicola Minerva, M.D., Giovanni L. Ricci, M.D., Vito Carretta, M.D., Marcello Persico, M.D., Francesco Vinelli, M.D., Gaetano Scotto, M.D., Donato Bacca, M.D., Mauro Annese, M.D., Mario Romano, M.D., Franco Zechini, M.D., Fernando Sogari, M.D., Fulvio Spirito, M.D., and Angelo Andriulli, M.D N Engl J Med Volume 352:2609-2617 June 23, 2005 Ειδικά Προβλήματα Οξεία ηπατίτιδα C θεραπεία στην οξεία φάση; υψηλή συχνότητα αυτόματης κάθαρσης η πρώιμη θεραπεία έστω και μόνο με ιντερφερόνη έχει υψηλό βαθμό αποτελεσματικότητας Συμπερασματικά η πρώιμη θεραπεία μπορεί να προταθεί αλλά η καλύτερη δοσολογία ο τρόπος θεραπείας και το καλύτερο σημείο στο οποίο πρέπει να παρέμβει κανείς δεν έχει καθορισθεί 38

Η προφυλακτική θεραπεία μετά από έκθεση στον ιό θα είχε νόημα ; Ως τώρα πάντως δεν έχει φανεί αποτελεσματική και δεν ενδείκνυται θεραπεία παρά μόνο παρακολούθηση Φυσιολογικές Τρανσαμινάσες Ασθενείς με φυσιολογικά επίπεδα ALT και μόνο ελάχιστη ή μέτρια νέκρωση και φλεγμονή στη βιοψία επίσης πρέπει να θεραπεύονται Ο κίνδυνος εξέλιξης της νόσου είναι μικρότερος. Εναλλακτικά μπορεί να τους παρακολουθούμε με βιοχημικές μετρήσεις ALT και βιοψία ήπατος κάθε 3-5 χρόνια Οι ασθενείς με μόνιμα φυσιολογική ALT και χωρίς ή με ελάχιστες ιστολογικές αλλοιώσεις νέκρωση ή φλεγμονή σε βιοψία ήπατος έχουν εξαιρετική πρόγνωση χωρίς θεραπεία Liver Damage in Chronic HCV Infection: Normal vs Elevated Serum ALT No fibrosis 23% Portal 26% Bridging 6% Cirrhosis 6% Portal 24% Bridging 16% Cirrhosis 22% Mild 19% NORMAL ALT Mild 39% No fibrosis 19% ELEVATED ALT Shiffman et al. J Infect Dis. 2000. 39

ΑΝΤΙΡΡΟΠΟΥΜΕΝΗ ΚΙΡΡΩΣΗ Ασθενείς με αντιρροπούμενη κίρρωση έχουν μικρότερη πιθανότητα μόνιμης ανταπόκρισης σε μονοθεραπεία αλλά μελέτες έχουν δείξει ότι και χωρίς εκρίζωση του HCV η θεραπεία μειώνει τον κίνδυνο για εξέλιξη της νόσου σε μη αντιρροπούμενη κίρρωση και ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα Η συνδυασμένη θεραπεία φαίνεται ότι έχει καλύτερα αποτελέσματα Impact of SVR on HCC Occurrence and Mortality Population-based study (23 Italian sites) N = 1214 HCV-related cirrhosis (Child- Pugh score A) Treated with IFN January 1992 and December 1997 Outcomes: SVR: 199 HCC: 12 responders vs 171 nonresponders Death: 11 responders vs 170 nonresponders Bruno S, et al. AASLD 2005. Abstract 85. Significant Factors Related to Development of HCC Factor HR (95% CI) Male sex 2.3 (1.6-2.3) Age > 58 years 2.4 (1.7-3.3) No SVR 2.2 (1.2-4.2) Significant Factors Related to Mortality Factor HR (95% CI) Lack of IFN 2.8 (1.4-4.1) response Diagnosis of 5.1 (2.8-7.6) HCC ΜΗ ΑΝΤΙΡΡΟΠΟΥΜΕΝΗ ΚΙΡΡΩΣΗ Οι ασθενείς όχι μόνο δεν έχουν βελτίωση αλλά μπορεί να απορρυθμίζονται από τη θεραπεία Η μόνη θεραπεία σε περίπτωση μη αντιρροπούμενης κίρρωσης είναι ηηπατική μεταμόσχευση 40

Επιπλοκές ΙΝΤΕΡΦΕΡΟΝΗ ΡΙΜΠΑΒΙΡΙΝΗ > 30% ΠΟΛΥ ΣΥΧΝΕΣ 1-30% ΣΥΧΝΕΣ < 1% ΣΠΑΝΙΕΣ Συμπτώματα τύπου γρίππης Πονοκέφαλος - Αδυναμία Πυρετός - Ρίγοι - Μυαλγία Θρομβοπενία - Αυτοαντισώματα Ανορεξία Αϋπνία - Διάρροια Ερύθημα στην ένεση -Αλωπεκία - Αγευσία Ελλειψη κινητικότητας Αδυναμία συγκέντρωσης Συναισθηματική αστάθεια Κατάθλιψη - Ευερεθιστικότητα Εκδήλωση αυτοάνοσης νόσου Πολυνευροπάθεια Παράνοια - Παραλογισμός ΣΔ αμφιβληστροειδοπάθεια Οπτική νεύρωση - Επιληψία Εξασθένιση ακοής - Ελάττωση λίμπτιντο Καρδιοτοξικότητα Αιμόλυση Ναυτία Αναιμία Ρινική συμφόρηση Κνησμός Ουρική αρθρίτιδα Μείζονες αντενδείξεις θεραπευτικής αγωγής Ιντερφερόνη Θρομβοπενία < 100.000 Λευκοπενία < 3.000 Μη αντιρροπούμενη κίρρωση Αυτοάνοσο νόσημα Μείζων ψυχιατρική νόσος Αλκοολισμός Ριμπαβιρίνη Τελικού σταδίου ΧΝΑ Αναιμία: Hb < 12gr Αιμοσφαρινοπάθεια Συμπτωματική καρδιοπάθεια Κύηση 41

Γονότυπος HCV Γονότυπος 1 Γονότυπος 4-6 Διάρκεια (εβδ) 48 Γονότυπος 2/ 3 24 Θεραπεία χρόνιας HCV λοίμωξης Figure 2 Optimisation of treatment duration for patients with hepatitis C virus (HCV) genotype 1 (A), 2/3 (B), and 4 (C). Sensitive HCV RNA assays at weeks 4, 12, and 24 may determine treatment duration. *Approved for pegylated interferon (PEG-IFN) alpha-2b only; {dagger}not yet approved but supported by preliminary study results.27-31; {ddagger}longer treatment may be necessary for some patients who were HCV RNA positive at week 4. Manns, M P et al. Gut 2006;55:1350-1359 Copyright 2006 BMJ Publishing Group Ltd. Telaprevir plus PEGIFNa2a ± RBV in Naïve G1 PROVE 1 USA Design CHC, naïve, G1, n=250 A B C D TVR 750 mg q8h plus PEGIFNa2a plus RBV TVR 750 mg q8h plus PEGIFNa2a plus RBV TVR plus 750 mg q8h plus RBV PEGIFNa2a plus EOT: RBV 52% Placebo plus PEGIFNa2a plus RBV f/u 60 wks PEGIFNa2a plus RBV PEGIFNa2a plus RBV EOT: 62% f/u 48 wks SVR: 35% EOT: 45% EOT: 65% SVR: 61% f/u 24 wks f/u 24 wks 0 4 12* 24* Study Weeks 48 McHutchison et al, EASL 2008, oral 42

PROVE 1 Results (I) HCV RNA negativity (<10 IU/mL) [%] TVR/PR SOC 100% 79% 80% 70% 65% 60% 45% 39% 40% 20% 11% 0% Week 4 Week 12 EoT (Group B vs A) McHutchison et al, EASL 2008, oral Telaprevir + PEGIFNa2a + RBV in G1 NR or Relapsers to Peg-IFN + RBV PROVE 3 CHC, G1, NR and REL to peg-ifn + RBV, n=453 A B C Placebo plus PEGIFNa2a plus RBV TVR 750 mg q8h plus PEGIFNa2a plus RBV TVR 750 mg q8h plus PEGIFNa2a D TVR 750 mg q8h plus Placebo plus PEGIFNa2a PEGIFNa2a plus RBV plus RBV PEGIFNa2a plus RBV PEGIFNa2a plus RBV f/u 48 wks f/u 48 wks f/u 24 wks f/u 24 wks 0 12 Study Weeks 24 $ 48 Randomization (1:1:1:1) 180 µg/wk 1000-1200 mg/d first dose is a loading dose of 1125 mg If no EVR ( 2 log drop) then discontinuation of study treatment, pts of arm A are eligible for the roll-over study VX06-950-107 $ If HCV RNA is detectable discontinuation PROVE-3 Interim analysis: 24-week arm SVR-12 in genotype 1, NR/Relapsers Patients with an SVR-12 (%) 80 70 60 50 40 30 20 10 0 52% 41% PROVE-3 72% % 44% 115 66 40 9 McHutchison et al, AASLD 2008, oral Patients treated with TVR + PEGIFNa2a + RBV x 12 weeks, then SOC for 12 weeks All patients Previous non-response* Previous relapse Previous breakthrough Expected at AASLD: - on-treatment responses - SVR 24 results for 24 week arm? - SVR 12 results for 48 week arm? *NR = HCV RNA positive throughout previous treatment 43

Με την ευγενική χορηγία της εταιρείας