Η κλινική εμπειρία με τους SGLT2 αναστολείς. Η αξία των δεδομένων καθημερινής κλινικής πρακτικής

Η κλινική εμπειρία με τους SGLT2 αναστολείς. Η αξία των δεδομένων καθημερινής κλινικής πρακτικής Δημ. Σκούτας Ειδικός Παθολόγος-Διαβητολόγος Διδάκτωρ Ιατρικής Σχολής ΔΠΘ Επιστημονικός Διευθυντής Γεν.Κλ.Λυσ.Σαραφιανός Υπεύθυνος Παθολογ.Τομέα ΚΑΑ <ΑΝΑΓΈΝΝΗΣΗ>

Πολλαπλοί μηχανισμοί έχουν συσχετιστεί με την παθοφυσιολογία του Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2 1 Παραγωγή γλυκόζης β Έκκριση Ινσουλίνης Έκκριση γλυκαγόνης α Πρόσληψη γλυκόζης Χρόνια υπεργλυκαιμία Λιπόλυση Δράση ινκρετινών Επαναρρόφηση γλυκόζης Λειτουργία νευροδιαβιβαστών Η χρήση συνδυασμού θεραπευτικών παραγόντων με συμπληρωματικούς μηχανισμούς δράσης θα μπορούσε να συμβάλλει στη επίτευξη του γλυκαιμικού ελέγχου 2 1. DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58:773-795. 2. Garber AJ et al. Endocr Pract. 2013;19:536-557.

Η φυσιολογική πορεία της γλυκόζης στο νεφρό Το 90% της γλυκόζης επαναρροφάται από τον SGLT2 90% Η πλειοψηφία της γλυκόζης επαναρροφάται από τον SGLT2 Εγγύς σωληνάριο SGLT2 Γλυκόζη Διήθηση γλυκόζης 10% Η εναπομείνασα γλυκόζη επαναρροφάται από τον SGLT1 Ελάχιστη έως καθόλου απέκκριση γλυκόζης SGLT: Συμμεταφορέας γλυκόζης-νατρίου. 1. Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10 18. 2. Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27 35. 3. Hummel CS, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C14 21. 4. Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:875 883.

Η αναστολή της δράσης του SGLT2 από τη Δαπαγλιφλοζίνη απομακρύνει την περίσσεια της γλυκόζης στα ούρα Μειωμένη επαναρρόφηση γλυκόζης Δαπαγλιφλοζίνη SGLT2 SGLT2 Εγγύς σωληνάριο Αυξημένη απέκκριση της πλεονάζουσας γλυκόζης στα ούρα Γλυκόζη Δαπαγλιφλοζίνη Διήθηση γλυκόζης ~70 g/ημέρα αντιστοιχούν σε 280 kcal/ημέρα α Η δαπαγλιφλοζίνη εμφανίζει >1.400 φορές μεγαλύτερη εκλεκτικότητα για τον SGLT2 έναντι του SGLT1 1 α Οι αυξήσεις στον όγκο των ούρων ανέρχονται κατά προσέγγιση σε 375 ml/ημέρα. 1 1. FORXIGA Summary of Product Characteristics (May 18, 2016); Available at: http://www.ema.europa.eu/docs/el_el/document_library/epar_-_product_information/human/002322/wc500136026.pdf. Accessed: January 24, 2017.

Δεδομένα καθημερινής κλινικής πρακτικής

Μετα-ανάλυση : Μειώσεις της HbA1c με φάρμακα που προστίθενται στην μετφορμίνη(διαφορά από placebo).

Μετα-ανάλυση : Αλλαγή στο ΣΒ με διάφορους παράγοντες όταν προστίθενται στην μετφορμίνη (διαφορά από placebo)

Μετα-ανάλυση : Υπογλυκαιμίες με διάφορους παράγοντες όταν προστίθενται στην μετφορμίνη (διαφορά από placebo)

10 Τι κοινό έχουν τα φάρμακα των 4 κατηγοριών (πλην ινσουλίνης και σουλφονυλουριών)

Αυξανόμενο πλήθος στοιχείων υποστηρίζουν την Δαπαγλιφλοζίνη Κλινικές μελέτες Φάσης ΙΙβ/ΙΙΙ Στοιχεία Πραγματικού Κόσμου Μελέτες ΚΔ εκβάσεων στο ΣΔτ2 ΚΑ και ΧΝΝ σε ασθενείς με ή χωρίς ΣΔτ2 Πολλαπλά Οφέλη (HbA 1c, ΣΒ, ΑΠ) Μετα-ανάλυση ΚΔ εκβάσεων Συνεπή Αποτελέσματα στην καθ ημέρα Κλινική πράξη CVD-REAL & Dapa CV RWE DECLARE N=17.276 Πρωτογενής και Δευτερογενής πρόληψη στον ΣΔτ2 Dapa-HF Dapa-CKD ΚΔ: Καρδιαγγειακών, ΚΑ: Καρδιακή Ανεπάρκεια, XNΝ: Χρόνια Νεφρική Νόσος, ΣΔτ2: Σακχαρώδης Διαβήτης Τύπου 2, ΣΒ: Σωματικό Βάρος, ΑΠ: Αρτηριακή Πίεση Dapa: Dapagliflozin, HF: Heart Failure, CKD: Chronic Kidney Disease, CV: CardioVascular, RWE: Real World Evidence, HbA1c: Γλυκοζυλιωμένη Αιμοσφαιρίνη

Κλινικό πρόγραμμα ανάπτυξης της Δαπαγλιφλοζίνης στο ΣΔτ2 Το πρόγραμμα κλινικής ανάπτυξης της δαπαγλιφλοζίνης σχεδιάστηκε για να ελέγξει την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου σε ένα ευρύ φάσμα ασθενών με ΣΔτ2. Το πρόγραμμα αποτελούταν από 24 κλινικές μελέτες Φάσης 2β και 3 που ελέγχονταν είτε με εικονικό φάρμακο είτε με δραστικό παράγοντα και η διάρκειά τους κυμαινόταν από 12 έως 208 εβδομάδες. Στα πλαίσια αυτών τυχαιοποιήθηκαν συνολικά περισσότεροι από 11.000 ασθενείς, με περισσότερους από 6.000 να λαμβάνουν δαπαγλιφλοζίνη. Μελέτες φάσης 3 Μονοθεραπεία Προσθήκη σε αντιδιαβητικά δισκία Προσθήκη σε ινσουλίνη Έναντι δραστικού παράγοντα ΚΔ μελέτες Ειδικές μελέτες/πληθυσμοί Μονοθεραπεία N=558 Χαμηλή δόση N=282 Προσθήκη σε Μετφορμίνη N=546 Προσθήκη σε Σουλφονυλουρία N=596 Προσθήκη σε Θειαζολιδινεδιόνη N=420 Προσθήκη σε DPP-4 αναστολέα N=451 Προσθήκη σε Ινσουλίνη N=807 Προσθήκη σε Μετφορμίνη έναντι Σουλφονυλουρίας N=814 Δαπαγλιφλοζίνη 5 mg αρχικός συνδυασμός με Μετφορμίνη XR N=598 Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg αρχικός συνδυασμός με Μετφορμίνη XR N=638 ΚΔ νόσος + Υπέρταση N=922 ΚΔ νόσος N=965 Υπέρταση υπό θεραπεία α-μεα/arb N=944 Υπέρταση υπό θεραπεία α-μεα/arb +1 επιπλέον αντιυπερτασικό N=582 Σωματική σύσταση (DXA) N=182 Μέτρια νεφρική ανεπάρκεια N=252 Ασιάτες ασθενείς ARB: Αποκλειστές υποδοχέων τύπου 1 της αγγειοτενσίνης ΙΙ, DPP-4: Διπεπτιδυλική πεπτιδάση 4, DXA: Aπορροφησιομετρία διπλής δέσμης ακτίνων Χ, XR: Παρατεταμένης αποδέσμευσης, α-μεα: Αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης, ΚΔ: Καρδιαγγειακός, ΣΔτ2: Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2. FDA EMDAC background document. Available at: www.fda.gov/downloads/advisorycommittees/committeesmeetingmaterials/drugs/endocrinologicandmetabolicdrugsadvisorycommittee/ucm378079.pdf. Accessed: January 24, 2017.

Μειώσεις στην Γλυκοζυλιωμένη Αιμοσφαιρίνη : Κλινικό Πρόγραμμα Δαπαγλιφλοζίνης (%) στις 24 εβδομάδες Προσαρμοσμένη μέση μεταβολή από την αρχική τιμή HbA 1c 0-0,2-0,4-0,6-0,8 Μονοθεραπεία 1-0.89* -0,23 Προσθήκη στην μετφορμίνη 2-0.84* -0.30 Προσθήκη στην σουλφονυλουρία 3-0.82* -1-0.96 Αρχική τιμή HbA 1c 8.01% 7.84% 7.92% 8.11% 8.07.% 8.15% 8.08% 8.24% 7.9% 8.0% 8.57% 8.47% -0,13 Προσθήκη στην μετφορμίνη + σουλφονυλουρία 4-0.86-0,17 Προσθήκη σε αναστολέα DPP4 ± μετφορμίνη 5-0.5-0.0 Προσθήκη σε ινσουλίνη ± ΑΑΔ 6-0,39 Δαπαγλιφλοζίνη Εικονικό Φάρμακο 0.5 1% Μείωση ΗbA 1c από την αρχική τιμή 8 9% *Στατιστικά σημαντικό έναντι του εικονικού φαρμάκου χρησιμοποιώντας διόρθωση Dunnett s (P <.0001). Στατιστικά σημαντικό έναντι του εικονικού φαρμάκου(p <.0001). Στατιστικά σημαντικό έναντι του εικονικού φαρμάκου(p <.001). Οι κλινικές δοκιμές διεξάγονται υπό διαφορετικές συνθήκες και ως εκ τούτου τα αποτελέσματα από μεμονωμένες δοκιμές δεν μπορούν να συγκριθούν άμεσα. 1. Ferrannini et al. Diabetes Care 2010;33:2217 24; 2. Bailey et al. Lancet 2010;375:2223 33; 3. Strojek et al. Diabetes Obes Metab 2011;13:928 38; 4. Matthaei et al. Diabetes Care 2015;38:365 372; 5. Jabbour et al. Diabetes Care 2014;37:740 50; 6. Wilding et al. Ann Intern Med 2012;156:405 15 DPP-4i: αναστολείς της διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης 4, HbA 1c : Γλυκοζυλιωμένη Αιμοσφαιρίνη, ΑΑΔ: άλλα αντιδιαβητικά δισκία

Μέση μεταβολή HbA1c από την αρχική τιμή (%) Μειώσεις στην Γλυκοζυλιωμένη Αιμοσφαιρίνη : Η Δαπαγλιφλοζίνη στην καθ ημέρα κλινική πράξη CPRD (Ηνωμένο Βασίλειο) 1 CPRD (Ηνωμένο Βασίλειο) 2 IMS (Γερμανία) 3 IMS (Γερμανία) 4 Περίοδος Παρακολούθησης 14-90 ημέρες 91-180 ημέρες >180 ημέρες 14-90 ημέρες 91-180 ημέρες 181-365 ημέρες 366-549 ημέρες >549 ημέρες 3 μήνες 6 μήνες 90-270 ημέρες 0-0,2-0,4-0,6-0,8-1 -0,89-0,93-0,87-0,98-0,8-0,8-1,0-1,2-1,16-1,22-1,17-1,11-1,4 Αρχική Τιμή HbA 1c [ΔΑ] [ΔΑ] [ΔΑ] 9.49 9.42 9.45 9.42 9.36 8.5 8.5 8.7 1. Wilding et al. Diabetes Ther 2016;7:695 711; 2. Wilding et al. Poster presented at Diabetes UK (DUK) conference 2017. Manchester, UK; 3. Scheerer et al. Diabetes Metab Syndr Obes 2016;9:337 45; 4. Kostev et al. J Diabetes Sci Technol. 2017. doi: 10.1177.1932296816688011 HbA 1c : Γλυκοζυλιωμένη Αιμοσφαιρίνη, ΔΑ: Δεν Αναφέρθηκε

Προσαρμοσμένη μέση μεταβολή σωματικού βάρους από την αρχική τιμή (%) στις 24 εβδομάδες Μειώσεις στο Σωματικό Βάρος : Κλινικό Πρόγραμμα Δαπαγλιφλοζίνης 0,5 0 Μονοθεραπεία 1 Προσθήκη στην μετφορμίνη 2 Προσθήκη στην σουλφονυλουρία 3 Προσθήκη στην μετφορμίνη + σουλφονυλουρία 4 Προσθήκη σε αναστολέα DPP4 ± μετφορμίνη 5 Προσθήκη σε ινσουλίνη ± ΑΑΔ 6 +0.4-0,5-0,3-1 -1,5-0,9-0,72-0,6 Δαπαγλιφλοζίνη Εικονικό Φάρμακο -2-1.6-2,5-3 -3,5-3,2-2,2-2.9* -2.26-2.7-2.1 1.5 3 kg Μείωση από την αρχική τιμή 80 95 kg Αρχική Τιμή (kg) 94.2 88.8 86.3 87.7 80.56 80.94 88.6 90.1 91.0 89.3 94.5 94.5 Στατιστικά σημαντικό έναντι του εικονικού φαρμάκου χρησιμοποιώντας διόρθωση Dunnett s (P <.0001). Στατιστικά σημαντικό έναντι του εικονικού φαρμάκου μετά από διαδικασία διαδοχικών δοκιμών (P <.0001). Στατιστικά σημαντικό έναντι του εικονικού φαρμάκου (P <.0001). Στατιστικά σημαντικό έναντι του εικονικού φαρμάκου (P <.001). Προσαρμοσμένη μέση μεταβολή από την βασική τιμή χρησιμοποιώντας ανάλυση συνδιακύμανσης, εξαιρουμένων των δεδομένων μετά τη διάσωση. Η δαπαγλιφλοζίνη δεν ενδείκνυται για την μείωση του σωματικού βάρους. 7 Η μεταβολή στο σωματικό βάρος ήταν δευτερεύων καταληκτικό σημείο στις κλινικές μελέτες. 2,7 Οι κλινικές δοκιμές διεξάγονται υπό διαφορετικές συνθήκες και ως εκ τούτου τα αποτελέσματα από μεμονωμένες δοκιμές δεν μπορούν να συγκριθούν άμεσα. 1.Ferrannini et al. Diabetes Care 2010;33:2217 24; 2. Bailey et al. Lancet 2010;375:2223 33; 3. Strojek et al. Diabetes Obes Metab 2011;13:928 38; 4. Matthaei et al. Diabetes Care 2015;38:365 372; 5. Jabbour et al. Diabetes Care 2014;37:740 50; 6. Wilding et al. Ann Intern Med 2012;156:405 15; 7. FORXIGA. ΠΧΠ; 2014. DPP-4i: αναστολείς της διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης 4, HbA 1c : Γλυκοζυλιωμένη Αιμοσφαιρίνη, ΑΑΔ: άλλα αντιδιαβητικά δισκία Η Δαπαγλιφλοζίνη δεν ενδείκνυται για τη θεραπεία της παχυσαρκίας

Μέση μεταβολή σωματικού βάρους (Kg) από την αρχική τιμή Μειώσεις στο Σωματικό Βάρος : Η Δαπαγλιφλοζίνη στην καθ ημέρα κλινική πράξη CPRD (Ηνωμένο Βασίλειο) 1 CPRD (Ηνωμένο Βασίλειο) 2 IMS (Γερμανία) 3 IMS (Γερμανία) 4 Περίοδος Παρακολούθησης 14-90 ημέρες 91-180 ημέρες >180 ημέρες 14-90 ημέρες 91-180 ημέρες 181-365 ημέρες 366-549 ημέρες >549 ημέρες 3 μήνες 6 μήνες 90-270 ημέρες 0-0,5-1 -1,5-2 -2,5-3 -3,5-2,6-2,6-2,3-2,5-3,1-4 -4,5-5 -4,3-4,6-4,1-4,4-4,7-4,6 Αρχική Τιμή (kg) 104.0 104.5 103.8 102.2 102.1 101.5 100.9 101.4 102.7 102.3 97.4 1. Wilding et al. Diabetes Ther 2016;7:695 711; 2. Wilding et al. Poster presented at Diabetes UK (DUK) conference 2017. Manchester, UK; 3. Scheerer et al. Diabetes Metab Syndr Obes 2016;9:337 45; 4. Kostev et al. J Diabetes Sci Technol. 2017. doi: 10.1177.1932296816688011. Kg: Κιλά. Η Δαπαγλιφλοζίνη δεν ενδείκνυται για τη θεραπεία της παχυσαρκίας

Προσαρμοσμένη μέση μεταβολή ΣΑΠ από την αρχική τιμή (mmhg) στις 24 εβδομάδες (ειδάλλως σημειώνεται*) Μειώσεις στη Συστολική Αρτηριακή Πίεση : Κλινικό Πρόγραμμα Δαπαγλιφλοζίνης Μονοθεραπεία 1 Προσθήκη στην μετφορμίνη 2 Προσθήκη στην σουλφονυλουρία 3 Προσθήκη στην μετφορμίνη + σουλφονυλουρία 4 Προσθήκη σε αναστολέα DPP4 Προσθήκη σε ινσουλίνη ± μετφορμίνη 5 ± ΑΑΔ 6 3 1,8 2 1 0-1 -0,2-0,3-0,9-2 -3-4 -3,6-3,6-4,2-4,0-5 -5,1-5,1-6 -6,0-7 -6,7-8 Αρχική Τιμή (mmhg) [ΔΑ] [ΔΑ] 126.0 127.7 133.3 132.4 134.5 136.4 140.5 139.3 136.1 140.6 Δαπαγλιφλοζίνη Εικονικό Φάρμακο 3.6 6.7 mm Hg Μείωση από την αρχική τιμή 126.0 140.5 mm Hg *Strojek et al. 2014 3 H τιμή της ΣΑΠ αναφέρεται στις 48 εβδομάδες. Matthaei et al. 2015 4 and Jabbour et al. 2014 5 H τιμή της ΣΑΠ αναφέρεται στις 8 εβδομάδες. Οι τιμές της ΣΑΠ αναφέρονται για όσους έχουν ΣΑΠ 130 mmhg. Οι κλινικές δοκιμές διεξάγονται υπό διαφορετικές συνθήκες και ως εκ τούτου τα αποτελέσματα από μεμονωμένες δοκιμές δεν μπορούν να συγκριθούν άμεσα. 1. Ferrannini et al. Diabetes Care 2010;33:2217 24; 2. Bailey et al. Lancet 2010;375:2223 33; 3. Strojek et al. Diabetes Obes Metab 2011;13:928 38; 4. Matthaei et al. Diabetes Care 2015;38:365 372; 5. Jabbour et al. Diabetes Care 2014;37:740 50; 6. Wilding et al. Ann Intern Med 2012;156:405 15; 7. FORXIGA. Summary of product characteristics; 2014. ΣΑΠ: Συστολική Αρτηριακή Πίεση, DPP-4i: αναστολείς της διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης 4, HbA 1c : Γλυκοζυλιωμένη Αιμοσφαιρίνη, ΑΑΔ: άλλα αντιδιαβητικά δισκία, ΔΑ: Δεν Αναφέρθηκε Η Δαπαγλιφλοζίνη δεν ενδείκνυται για τη θεραπεία της υπέρτασης

Μέση μεταβολή ΣΑΠ (mmhg) από την αρχική τιμή Μειώσεις στη Συστολική Αρτηριακή Πίεση : Η Δαπαγλιφλοζίνη στην καθ ημέρα κλινική πράξη CPRD (Ηνωμένο Βασίλειο) 1 CPRD (Ηνωμένο Βασίλειο) 2 IMS (Γερμανία) 3 Περίοδος Παρακολούθησης 14-90 ημέρες 91-180 ημέρες >180 ημέρες 14-90 ημέρες 91-180 ημέρες 181-365 ημέρες 366-549 ημέρες >549 ημέρες 3 μήνες 6 μήνες 0-1 -2-3 -2,3-3,1-2,5-2,4-2,2-2,3-4 -3,6-5 -4,5-4,3-4,8-6 Αρχική Τιμή (mmhg) 135.8 134.0 133.1 136.5 134.6 134.1 133.3 132.5 137.0 137.7 1. Wilding et al. Diabetes Ther 2016;7:695 711; 2. Wilding et al. Poster presented at Diabetes UK (DUK) conference 2017. Manchester, UK; 3. Scheerer et al. Diabetes Metab Syndr Obes 2016;9:337 45. ΣΑΠ: Συστολική Αρτηριακή Πίεση. Η Δαπαγλιφλοζίνη δεν ενδείκνυται για τη θεραπεία της υπέρτασης

Προσαρμοσμένη μέση μεταβολή του της ΣΑΠ από την αρχική τιμή (mmhg)* Adjusted mean change from baseline in seated SBP (mmhg)* Η δαπαγλιφλοζίνη μείωσε σημαντικά τη συστολική αρτηριακή πίεση μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg Εικονικό φάρμακο N= BL (mm Hg) 0 Υπερτασικοί ασθενείς υπό θεραπεία με α-μεα/arb 302 149,8 311 149,5 Υπερτασικοί ασθενείς υπό θεραπεία με α-μεα/arb + 1 επιπλέον αντιυπερτασικό παράγοντα 0 225 151,0 224 151,3 2 4 6 2 4 6 8 7,3 8 7,6 10 12 10,4 10 12 11,9 14 3,1** 14 4,3*** *Η μείωση της συστολικής αρτηριακής πίεσης (ΣΑΠ) σε καθιστή θέση τη 12 η εβδομάδα θεραπείας αποτέλεσε πρωτεύον καταληκτικό σημείο των 2 μελετών. Στις υπόλοιπες μελέτες φάσης 3 του κλινικού προγράμματος της δαπαγλιφλοζίνης στο σακαρώδη διαβήτη τύπου 2, η μείωση της συστολικής αρτηριακής πίεσης στις 24 εβδομάδες αποτέλεσε διερευνητικό καταληκτικό σημείο, με τις ομάδες θεραπείας που έλαβαν δαπαγλιφλοζίνη 10 mg να παρουσιάζουν αριθμητικές μειώσεις στη ΣΑΠ που εκτείνονταν μεταξύ 1,3 και 5,3 mmhg. **P=0.0010; ***P=0.0002. ARB: Αποκλειστές υποδοχέων τύπου 1 της αγγειοτενσίνης ΙΙ, BL: Αρχική τιμή, α-μεα: Αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης, ΣΑΠ: Συστολική αρτηριακή πίεση. FDA EMDAC background document. Available at: www.fda.gov/downloads/advisorycommittees/committeesmeetingmaterials/drugs/endocrinologicandmetabolicdrugsadvisorycommittee/ucm378079.pdf. Accessed: January 24, 2017. Η Δαπαγλιφλοζίνη δεν ενδείκνυται για τη θεραπεία της υπέρτασης

Προσαρμοσμένη μέση μεταβολή της FPG από την αρχική τιμή (mg/dl) Η δαπαγλιφλοζίνη μείωσε σημαντικά την FPG την 24η εβδομάδα θεραπείας συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο Δαπαγλιφλοζίνη 5 mg Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg Εικονικό φάρμακο 20 Χαμηλή δόση Μονοθεραπεία Μονοθεραπεία +MET 158,5 162,7 163,3 +DPP-4i (±MET) +SU +TZD +INS (±OAD) 162,6 172,9 164,8 177,6 BL (mg/dl) 10 0 10 20 30 α α α α α α α α α α 40 α α 50 n= 67 68 62 70 75 136 132 136 222 223 142 150 145 140 140 139 204 183 177 α Στατιστικά σημαντική διαφορά έναντι της ομάδας του εικονικού φαρμάκου. Η ανάλυση των αποτελεσμάτων έγινε με τη βοήθεια της στατιστικής δοκιμασίας ANCOVA μετά από εφαρμογή LOCF και αφού πρώτα εξαιρέθηκαν τα δεδομένα μετά από χορήγηση θεραπείας διάσωσης. ANCOVA: Ανάλυση Συνδιακύμανσης, BL: Αρχική τιμή, DPP-4i: Αναστολέας διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης 4,FPG: Γλυκόζη πλάσματος νηστείας, INS: Ινσουλίνη, LOCF: Μεταφορά τελευταίας παρατήρησης, MET: Μετφορμίνη, OAD: Από του στόματος αντιδιαβητική θεραπεία, SU: Σουλφονυλουρία, TZD: Θειαζολιδινεδιόνη. FDA EMDAC background document. Available at: www.fda.gov/downloads/advisorycommittees/committeesmeetingmaterials/drugs/endocrinologicandmetabolicdrugsadvisorycommittee/ucm378079.pdf. Accessed: January 24, 2017.

Προσαρμοσμένη μέση μεταβολή της PPG από την αρχική τιμή (mg/dl) Η δαπαγλιφλοζίνη μείωσε σημαντικά την 2-ωρών PPG την 24η εβδομάδα θεραπείας συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο Δαπαγλιφλοζίνη 5 mg Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg Εικονικό φάρμακο 30 20 10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 n= Χαμηλή δόση Μονοθεραπεία (MMT) 204,9 α +DPP-4i (±MET) (MMT) 227,1 α 58 58 207 197 117 132 109 116 115 112 α +SU (OGTT) 321,3 α α +TZD (OGTT) 295,5 α BL (mg/dl) α Στατιστικά σημαντική διαφορά έναντι της ομάδας του εικονικού φαρμάκου. Η ανάλυση των αποτελεσμάτων έγινε με τη βοήθεια της στατιστικής δοκιμασίας ANCOVA μετά από εφαρμογή LOCF και αφού πρώτα εξαιρέθηκαν τα δεδομένα μετά από χορήγηση θεραπείας διάσωσης. ANCOVA: Ανάλυση Συνδιακύμανσης, BL: Αρχική τιμή, DPP-4i: Αναστολέας διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης 4, PPG: Μεταγευματική γλυκόζη, LOCF: Μεταφορά τελευταίας παρατήρησης, MET: Μετφορμίνη, MMT: Δοκιμασία μεικτού γεύματος, OGTT: Δοκιμασία ανοχής γλυκόζης (καμπύλη σακχαρου), SU: Σουλφονυλουρία, TZD: Θειαζολιδινεδιόνη. FDA EMDAC background document. Available at: www.fda.gov/downloads/advisorycommittees/committeesmeetingmaterials/drugs/endocrinologicandmetabolicdrugsadvisorycommittee/ucm378079.pdf. Accessed: January 24, 2017.

Δαπαγλιφλοζίνη έναντι εικονικού φαρμάκου ως θεραπεία προσθήκης στη μετφορμίνη: Σχεδιασμός μελέτης Κριτήρια ένταξης ΣΔτ2 Ηλικία 18 77 ετών Προηγούμενη θεραπεία: Σταθερή δόση Μετφορμίνης 1500 mg για διάστημα 8 εβδομάδων πριν την ένταξη στη μελέτη HbA 1c 7,0% και 10,0% C-πεπτίδιο 0,34 nmol/l BMI 45 kg/m 2 Εικονικό φάρμακο + Μετφορμίνη n=137 Πρωτεύον καταληκτικό σημείο Δαπαγλιφλοζίνη 2,5 mg + Μετφορμίνη n=137 Δαπαγλιφλοζίνη 5 mg + Μετφορμίνη n=137 Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg + Μετφορμίνη n=135 Μεταβολή στην HbA1c μεταξύ 24 ης εβδομάδας και έναρξης θεραπείας Δαπαγλιφλοζίνη 2,5 mg + Μετφορμίνη Δαπαγλιφλοζίνη 5 mg + Μετφορμίνη Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg + Μετφορμίνη Εικονικό φάρμακο + Μετφορμίνη 2 εβδομάδες Εισαγωγική τυφλή περίοδος υπό εικονικό φάρμακο - Αξιολόγηση της συμμόρφωσης Ημέρα 0 1:1:1:1 τυχαιοποίηση n=546 Διπλά τυφλή περίοδος διάρκειας 24 εβδομάδων 24 εβδομάδες Διπλά τυφλή περίοδος επέκτασης διάρκειας 78 εβδομάδων 102 εβδομάδες Προκαθορισμένα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία: Μεταβολή στην FPG μεταξύ εβδομάδας 1 και έναρξης θεραπείας, μεταβολή στην FPG και το σωματικό βάρος από την ένταξη στη μελέτη ως την 24η εβδομάδα θεραπείας, ποσοστό ασθενών με επίτευξη γλυκαιμικού στόχου (HbA 1c <7,0%) την εβδομάδα 24, μεταβολή της HbA1c την εβδομάδα 24 για τους ασθενείς με αρχική τιμή HbA1c 9,0% και μεταβολή στην HbA1c, στην FPG και στο σωματικό βάρος την εβδομάδα 102. BMI: Δείκτης μάζας σώματος, FPG: γλυκόζη πλάσματος νηστείας, HbA1c: Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη, ΣΔτ2: Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2. Bailey CJ, et al. Lancet. 2010;375:2223-2233.

Προσαρμοσμένη μέση μεταβολή της HbA1c από την αρχική τιμή (%) Μεταβολή στην HbA1c στις 24 εβδομάδες θεραπείας (πρωτεύον καταληκτικό σημείο) 0,2 0,0-0,2-0,4 Εβδομάδα 24 Διαφορά από την τιμή έναρξης (95% CI) -0,30 (-0,44, -0,16) -0,6-0,8-1,0-0,70 (-0,85, -0,56) -0,84 (-0,98, -0,70) -1,2 0 16 32 48 64 80 96 112 Χρόνος (εβδομάδες) Δαπαγλιφλοζίνη 5 mg+μετφορμίνη Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg+μετφορμίνη Εικονικό φάρμακο+μετφορμίνη P<0,0001 έναντι εικονικού φαρμάκου. CI: Διάστημα εμπιστοσύνης, HbA1c: Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη. Bailey CJ, et al. Lancet. 2010;375:2223-2233.

Προσαρμοσμένη μέση μεταβολή της HbA1c από την αρχική τιμή (%) Μεταβολή της HbA1c μετά από 102 εβδομάδες θεραπείας 0,2 Εβδομάδα 24 Εβδομάδα 102 Διαφορά από την τιμή έναρξης (95% CI) 0,0 0,02 (-0,20, 0,23) -0,2-0,4-0,6-0,8-0,58 (-0,77, -0,39) -0,78 (-0,97, 0,60) -1,0-1,2 0 16 32 48 64 80 96 112 Χρόνος (εβδομάδες) Δαπαγλιφλοζίνη 5 mg+μετφορμίνη Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg+μετφορμίνη Εικονικό φάρμακο+μετφορμίνη P<0,0001 έναντι εικονικού φαρμάκου. CI: Διάστημα εμπιστοσύνης, HbA1c: Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη. Bailey CJ, et al. BMC Med. 2013;11:43.

Ποσοστό ασθενών με HbA1c <7% (%) Ποσοστό ασθενών με HbA1c <7% (%) Ποσοστά ασθενών με επίτευξη γλυκαιμικού στόχου HbA 1c <7% Εβδομάδα 24 1 Εβδομάδα 102 2 70,0 70,0 60,0 60,0 50,0 50,0 40,0 30,0 37,5* 40,6 25,9 40,0 30,0 26,4 31,5 20,0 20,0 15,4 10,0 10,0 0,0 DAPA 5 mg + MET DAPA 10 mg + MET MET 0,0 DAPA 5 mg + MET DAPA 10 mg + MET MET * P=0,0275. P=0,0062. P=0,0176. P=0,0011. DAPA: Δαπαγλιφλοζίνη, HbA1c: Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη, MET: Μετφορμίνη. 1. Bailey CJ, et al. Lancet. 2010;375:2223-2233. 2. Bailey CJ, et al. BMC Med. 2013;11:43.

Μεταβολή επιπέδων FPG (mmol/l) Μεταβολή στην FPG στις 24 εβδομάδες θεραπείες 0,4 0,2 0,0-0,2-0,4-0,6-0,8-1,0-1,2-1,4-1,6-1,8 0 2 4 8 12 16 20 24 Χρόνος (εβδομάδες) -0,33 (-0,62, -0,04) -1,19 (-1,49, -0,90) -1,30 (-1,60, -1,00) Δαπαγλιφλοζίνη 5 mg+μετφορμίνη Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg+μετφορμίνη Εικονικό φάρμακο+μετφορμίνη Η μείωση στα επίπεδα της FPG έγινε εμφανής από την 1 η κιόλας εβδομάδα στην ομάδα θεραπείας της δαπαγλιφλοζίνης Την εβδομάδα 102, στα σκέλη θεραπείας των δαπαγλιφλοζίνη 5 mg και 10 mg παρατηρήθηκε σημαντική μείωση της τιμής της FPG συγκριτικά με την αντίστοιχη στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου (προσαρμοσμένη διαφορά από το εικονικό φάρμακο: -0,89 mmol/l και -0,78 mmol/l, αντίστοιχα) P<0,0001 έναντι εικονικού φαρμάκου. CI: Διάστημα εμπιστοσύνης, FPG: Γλυκόζη πλάσματος νηστείας. Bailey CJ, et al. Lancet. 2010;375:2223-2233.

Προσαρμοσμένη για την αρχική τιμή μέση μεταβολή σωματικού βάρους (kg) Μεταβολή στο σωματικό βάρος μετά από 24 εβδομάδες θεραπείας 2,0 Εβδομάδα 24 Διαφορά από την τιμή έναρξης (95% CI) 1,0 0,0 1,0-0,9 (-1,4,-0,4) 2,0 3,0-2,9 (-3,3, -2,4) -3,0 (-3,5, -2,6) 4,0 0 16 32 48 64 80 96 112 Χρόνος (εβδομάδες) Η Δαπαγλιφλοζίνη δεν ενδείκνυται για τη θεραπεία της παχυσαρκίας Δαπαγλιφλοζίνη 5 mg+μετφορμίνη Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg+μετφορμίνη Εικονικό φάρμακο+μετφορμίνη 29 P<0,0001 έναντι εικονικού φαρμάκου. CI: Διάστημα εμπιστοσύνης. Bailey CJ, et al. Lancet. 2010;375:2223-2233. Η Δαπαγλιφλοζίνη δεν ενδείκνυται για τη θεραπεία της παχυσαρκίας

Προσαρμοσμένη για την αρχική τιμή μέση μεταβολή σωματικού βάρους (kg) Διατήρηση της μείωσης του σωματικού βάρους σε διάστημα 102 εβδομάδων 2,0 1,0 Εβδομάδα 24 Εβδομάδα 102 Διαφορά από την τιμή έναρξης (95% CI) 1,36 (0,53, 2,20) 0,0 1,0 2,0 3,0-1,74 (-2,51, -0,96) -1,70 (-2,48, -0,96) 4,0 0 16 32 48 64 80 96 112 Χρόνος (εβδομάδες) Δαπαγλιφλοζίνη 5 mg+μετφορμίνη Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg+μετφορμίνη Εικονικό φάρμακο+μετφορμίνη 30 P<0,0001 έναντι εικονικού φαρμάκου. CI: Διάστημα εμπιστοσύνης. Bailey CJ, et al. BMC Med. 2013;11:43. Η Δαπαγλιφλοζίνη δεν ενδείκνυται για τη θεραπεία της παχυσαρκίας

Μέση μεταβολή ΣΑΠ (mm Hg) Μέση μεταβολή SBP (mmhg) Μεταβολή στη συστολική αρτηριακή πίεση Εβδομάδα 24 1 DAPA 5 mg + MET DAPA 10 mg + MET MET Εβδομάδα 102 2 DAPA 5 mg + MET DAPA 10 mg + MET MET 0,0-1,0-0,2 2 1,5 1,5-2,0 1-3,0-4,0-4,3 0,5 0-0,5-0,3-5,0-5,1-1 -1,1* -6,0-1,5 (n=122) (BL=126,9 mmhg) (n=122) (BL=126,0 mmhg) (n=119) (BL=127,7 mmhg) (n=88) (BL=127 mmhg) (n=94) (BL=126 mmhg) (n=72) (BL=128 mmhg) 31 * P=0,0136 έναντι μονοθεραπείας μετφορμίνης. P=0,0067 έναντι μονοθεραπείας μετφορμίνης. BL: Αρχική τιμή; DAPA: Δαπαγλιφλοζίνη, MET: Μετφορμίνη, ΣΑΠ: Συστολική αρτηριακή πίεση. 1. Bailey CJ et al. Lancet. 2010;375:2223-2233. 2. Bailey CJ, et al. BMC Med. 2013;11:43. Η Δαπαγλιφλοζίνη δεν ενδείκνυται για τη θεραπεία της υπέρτασης

Δαπαγλιφλοζίνη έναντι Σουλφονυλουρίας ως θεραπεία προσθήκης στη Μετφορμίνη: Σχεδιασμός μελέτης Κριτήρια ένταξης ΣΔτ2 Ηλικία 18 ετών HbA1c >6,5% και 10% FPG 15 mmol/l ( 270 mg/dl) C-πεπτίδιο 0,33 nmol/l Μονοθεραπεία μετφορμίνης ή συνδυασμός με 1 ακόμα αντιδιαβητικό δισκίο για 8 εβδομάδων* Δαπαγλιφλοζίνη 2,5 10 mg + Μετφορμίνη n=406 Πρωτεύον καταληκτικό σημείο Μεταβολή της HbA1c από την έναρξη της θεραπείας μέχρι την εβδομάδα 52 Δαπαγλιφλοζίνη 2,5 10 mg + Μετφορμίνη Γλιπιζίδη 5 20 mg + Μετφορμίνη n=408 Γλιπιζίδη 5 20 mg + Μετφορμίνη Εισαγωγική τυφλή -2 εβδομάδες Ημέρα 0 περίοδος 1:1 τυχαιοποίηση υπό εικονικό φάρμακο N=816 Διπλά τυφλή περίοδος 52 εβδομάδων 52 εβδομάδες Διπλά τυφλή περίοδος επέκτασης 208 εβδομάδες Κύρια δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία: Μεταβολή σωματικού βάρους, ποσοστό ασθενών με τουλάχιστον 1 επεισόδιο υπογλυκαιμίας στις 52 εβδομάδες θεραπείας, ποσοστό ασθενών με απώλεια βάρους 5% μεταξύ έναρξης θεραπείας και 52ης εβδομάδας της μελέτης. * Πριν την εισαγωγική περίοδο των 2 εβδομάδων προηγήθηκε διάστημα 8 εβδομάδων με στόχο τη σταθεροποίηση της δόσης της Μετφορμίνης στα 1500 2500 mg/ημέρα, ενώ οι ασθενείς διέκοψαν την οποιαδήποτε άλλη αντιδιαβητική αγωγή λάμβαναν. Τιτλοποίηση προς ανώτερη δόση γλιπιζίδης πραγματοποιήθηκε ανάλογα με τα επίπεδα της FPG για το διάστημα των πρώτων 18 εβδομάδων της μελέτης. FPG: Γλυκόζη πλάσματος νηστείας,hba1c: Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη, ΣΔτ2: Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2. Nauck MA, et al. Diabetes Care. 2011;34:2015-2022.

Μεταβολή HbA1c (%)* Μεταβολή της HbA1c σε διάστημα 208 εβδομάδων 1,2 0,4 Εβδομάδα 52 Εβδομάδα 208 0,2 0,0-0,2-0,4-0,6-0,8 Δεν επιτρεπόταν θεραπεία διάσωσης Επιτρεπόταν θεραπεία διάσωσης -1,0 0 6 12 18 26 34 42 52 65 78 91 104 117 130 143 156 169 182 195 208 Εβδομάδα μελέτης Δαπαγλιφλοζίνη + Mετφορμίνη Γλιπιζίδη + Mετφορμίνη Μέγεθος πληθυσμού μελέτης εξαιρουμένων δεδομένων μετά από χορήγηση θεραπείας διάσωσης DAPA + MET 400 321 233 79 GLIP + MET 401 315 208 71 Μεταβολές την εβδομάδα 52: Δαπαγλιφλοζίνη + Mετφορμίνη: -0,52 (-0,60, 0,44) Γλιπιζίδη + Mετφορμίνη: -0,52 (-0,60, 0,44) Μεταβολές την εβδομάδα 208: Δαπαγλιφλοζίνη + Mετφορμίνη: -0,10 (-0,25, 0,05) Γλιπιζίδη + Mετφορμίνη: 0,20 (0,05, 0,36) *Προσαρμοσμένη μέση μεταβολή από την έναρξη ± 95% CI. Η ανάλυσή βασίστηκε στην εφαρμογή μικτού μοντέλου ανάλυσης διαχρονικών δεδομένων με επαναλαμβανόμενες παρατηρήσεις. CI: Διάστημα εμπιστοσύνης, DAPA: Δαπαγλιφλοζίνη GLIP: Γλιπιζίδη, HbA1c: Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη, MET: Μετφορμίνη. 1. Nauck MA, et al. Diabetes Care. 2011;34:2015-2022. 2. Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17:581-590.

Μεταβολή FPG (mmol/l)* Μεταβολή της FPG σε διάστημα 208 εβδομάδων 1,2 0,2 0,0 Εβδομάδα 52 Εβδομάδα 208-0,2-0,4-0,7-0,9-1,1-1,3-1,6-1,8 0 6 12 18 26 34 42 52 65 78 91 104 117 130 143 156 169 182 195 208 Εβδομάδα μελέτης Δαπαγλιφλοζίνη + Mετφορμίνη Γλιπιζίδη + Mετφορμίνη Μέγεθος πληθυσμού μελέτης εξαιρουμένων δεδομένων μετά από χορήγηση θεραπείας διάσωσης, n DAPA + MET 399 367 353 318 265 231 138 103 91 81 GLIP + MET 394 365 350 310 248 205 129 102 80 71 BL, mmol/l (mg/dl) DAPA + MET: 9,01 (162,18) GLIP + MET: 9,12 (164,16) Εβδομάδα 52, mmol/l (mg/dl) DAPA + MET: -1,24 (22,32) GLIP + MET: -1,04 (18,72) Εβδομάδα 208, mmol/l (mg/dl) DAPA + MET: -0,74 (-13,3) GLIP + MET: -0,21 (-3,8) *Προσαρμοσμένη μέση μεταβολή από την έναρξη ± 95% CI. Η ανάλυσή βασίστηκε στην εφαρμογή μικτού μοντέλου ανάλυσης διαχρονικών δεδομένων με επαναλαμβανόμενες παρατηρήσεις.bl: Αρχική τιμή, CI: Διάστημα εμπιστοσύνης, DAPA: Δαπαγλιφλοζίνη GLIP: Γλιπιζίδη, HbA1c: Γλυκόζη πλάσματος νηστείας, MET: Μετφορμίνη. 1. Nauck MA, et al. Diabetes Care. 2011;34:2015-2022. 2. Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17:581-590.

Μεταβολή ΣΑΠ (mm Hg) Μεταβολή της ΣΑΠ σε διάστημα 208 εβδομάδων 1,2 4 3 2 1 0-1 -2-3 -4-5 -6-7 Εβδομάδα 52 Εβδομάδα 208 BL 6 12 18 26 34 42 52 65 78 91 104 117 130 143 156 169 182 195 208 Εβδομάδα μελέτης Διαφορά (95% CI): -3,67 mmhg (-5,92, -1,41) Δαπαγλιφλοζίνη + Mετφορμίνη Γλιπιζίδη + Mετφορμίνη Μέγεθος πληθυσμού μελέτης εξαιρουμένων δεδομένων μετά από χορήγηση θεραπείας διάσωσης, n DAPA + MET399 323 234 159 GLIP + MET 396 314 211 140 BL (mm Hg) DAPA + MET: 132,80 GLIP + MET: 133,80 Εβδομάδα 52 (mm Hg) DAPA + MET: -4,10 GLIP + MET: 0,61 BL: Αρχική τιμή, CI: Διάστημα εμπιστοσύνης, DAPA: Δαπαγλιφλοζίνη GLIP: Γλιπιζίδη, MET: Μετφορμίνη, ΣΑΠ: Συστολική αρτηριακή πίεση 1. Nauck MA, et al. Diabetes Care. 2011;34:2015-2022. 2. Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17:581-590. Η Δαπαγλιφλοζίνη δεν ενδείκνυται για τη θεραπεία της υπέρτασης Εβδομάδα 208 (mm Hg) DAPA + MET: -3,69 GLIP + MET: -0,02

Μεταβολή σωματικού βάρους (kg)* Μεταβολή σωματικού βάρους στο διάστημα των 208 εβδομάδων της μελέτης 1,2 3 Εβδομάδα 52 Εβδομάδα 208 2 1 0-1 -2-3 -4-5 0 6 12 18 26 34 42 52 65 78 91 104 117 130 143 156 169 182 195 208 Δαπαγλιφλοζίνη + Mετφορμίνη Εβδομάδα μελέτης Γλιπιζίδη + Mετφορμίνη Πληθυσμός μελέτης (εξαιρουμένων δεδομένων κατόπιν χορήγησης θεραπείας διάσωσης), n DAPA + MET 400 323 234 159 GLIP + MET 401 315 211 140 Μεταβολή κατά την 52 η εβδομάδα: DAPA + MET: -3,22 (-3,56, -2,87) GLIP + MET: 1,44 (1,09, 1,78) Μεταβολή κατά την 208 η εβδομάδα : DAPA + MET: -3,65 (-4,3, -3,01) GLIP + MET: 0,73 (0,06, 1,40) * Προσαρμοσμένη μέση μεταβολή από την έναρξη ± 95% CI. Η ανάλυσή βασίστηκε στην εφαρμογή μικτού μοντέλου ανάλυσης διαχρονικών δεδομένων με επαναλαμβανόμενες παρατηρήσεις. CI: Διάστημα εμπιστοσύνης, DAPA: Δαπαγλιφλοζίνη, GLIP: Γλιπιζίδη, MET: Μετφορμίνη. 1. Nauck MA, et al. Diabetes Care. 2011;34:2015-2022. 2. Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17:581-590. Η Δαπαγλιφλοζίνη δεν ενδείκνυται για τη θεραπεία της παχυσαρκίας

Ποσοστό ασθενών με 1 υπογλυκαιμικά επεισόδια (%) Συχνότητα υπογλυκαιμικών επεισοδίων μετά από 208 εβδομάδες θεραπείας* Υπογλυκαιμία 60 50 51,5 40 30 20 10 5,4 0 Δαπαγλιφλοζίνη + Μετφορμίνη Γλιπιζίδη + Μετφορμίνη Τρεις ασθενείς στην ομάδα θεραπείας της γλιπιζίδης ανέφεραν μείζονα επεισόδια υπογλυκαιμίας, ενώ κανένα περιστατικό δεν αναφέρθηκε στην αντίστοιχη της δαπαγλιφλοζίνης. * Η κατάταξη των υπογλυκαιμικών επεισοδίων έγινε ως εξής: Μείζον: Κάθε συμπτωματικό επεισόδιο που απαίτησε τη βοήθεια τρίτων για την αντιμετώπισή του λόγω σοβαρής βλάβης στη συνείδηση ή τη συμπεριφορά, επίπεδα γλυκόζης πλάσματος ή τριχοειδικού αίματος <54 mg/dl (<3 mmol/l) και άμεση ανάκαμψη μετά από χορήγηση γλυκόζης ή γλυκαγόνης. Ελάσσον: Κάθε συμπτωματικό επεισόδιο με επίπεδα γλυκόζης πλάσματος ή τριχοειδικού αίματος <63 mg/dl (<3,5 mmol/l) ανεξαρτήτως του αν απαιτήθηκε η όχι εξωτερική βοήθεια ή κάθε ασυμπτωματικό επεισόδιο με επίπεδα γλυκόζης πλάσματος ή τριχοειδικού αίματος <63 mg/dl (<3,5 mmol/l) που δεν πληρούσε τα κριτήρια κατάταξης της μελέτης για τα μείζονα επεισόδια υπογλυκαιμίας. Άλλο: Κάθε επεισόδιο με συμπτώματα ενδεικτικά υπογλυκαιμίας που δεν επιβεβαιώθηκα από μέτρηση επιπέδων σακχάρου. Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17:581-590.

egfr (ml/min/1,73 m 2 ) ± SEM* Μέση μεταβολή του egfr μετά από 208 εβδομάδες θεραπείας με Δαπαγλιφλοζίνη 140 Εβδομάδα 52 Εβδομάδα 208 120 100 80 60 40 20 0 0 6 12 18 26 34 42 52 65 78 91 104 117 130 143 156 169 182 195 208 Εβδομάδα θεραπείας Δαπαγλιφλοζίνη + Mετφορμίνη BL=89,6 ml/min/1,73 m 2 Γλιπιζίδη + Mετφορμίνη BL=90,5 ml/min/1,73 m 2 Πληθυσμός μελέτης (εξαιρουμένων δεδομένων κατόπιν χορήγησης θεραπείας διάσωσης), n DAPA + MET 406 383 359 366 355 340 332 319 314 268 242 234 202 190 185 180 173 163 163 158 GLIP + MET 408 377 353 360 355 344 331 310 303 248 224 209 187 180 172 167 154 150 148 140 * Συμπεριλαμβάνονται δεδομένα μετά από χορήγηση επείγουσας θεραπείας. BL: Αρχική τιμή, DAPA: Δαπαγλιφλοζίνη, egfr: Εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης GLIP: Γλιπιζίδη, MET: Μετφορμίνη, SEM: Τυπικό σφάλμα του μέσου όρου. Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17:581-590.

Δαπαγλιφλοζίνη σε συνδυασμό με εβδομαδιαίας χορήγησης εξενατίδη DURATION-8: Μια διεθνής, τυχαιοποιημένη διπλά τυφλή μελέτη φάσης III *Περιλαμβάνεται ένας ασθενής που τυχαιοποιήθηκε από λάθος και δεν έλαβε καμία θεραπεία. HbA1c: Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη, ΜΕΤ: Μετφορμίνη, PPG: QW: Εβδομαδιαία χορήγηση ΣΔτ2: Σακχαρώδης διαβήτη τύπου 2. Frὶas JP, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4:1004-1016.

O συνδυασμός εξενατίδης QW + δαπαγλιφλοζίνης μείωσε σημαντικά την HbA1c στις 28 εβδομάδες θεραπείας * Διαφορά, p<0,05 ως προς εξενατίδη. Διαφορά, p<0,05 ως προς δαπαγλιφλοζίνη. Διαφορά, p=0,004. Διαφορά, p<0,001. Οι αριθμητικές τιμές στον άξονα των ψ αντιπροσωπεύουν τη μέση μεταβολή των ελαχίστων τετραγώνων. Οι γραμμές σφάλματος απεικονίζουν το τυπικό σφάλμα. BL: Αρχική τιμή, DAPA: Δαπαγλιφλοζίνη, EQW: Εξενατίδη εβδομαδιαίας χορήγησης, HbA1c: Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη. Frὶas JP, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4:1004-1016.

Συνδυασμός εξενατίδης QW + δαπαγλιφλοζίνης: Διατήρηση της μείωσης της A1c μετά από 52 εβδομάδες * p<0,05 **p<0,01, ***p<0,001 ως προς το συνδυασμό ExQW + DAPA (ενδεικτικές τιμές p διερευνητικό καταληκτικό σημείο) A1c: Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη, BL: Αρχική τιμή, DAPA: Δαπαγλιφλοζίνη, EQW: Εξενατίδη εβδομαδιαίας χορήγησης, PBO: Εικονικό φάρμακο, SE: Τυπικό σφάλμα. Guja C et al. American Diabetes Association s 77th Scientific Sessions, June 9-13, 2017, San Diego, CA; Poster 141-LB.

Ποσοστό ασθενών με επίτευξη στόχου HbA1c 28 εβδομάδες 1 52 εβδομάδες 2 EQW + DAPA (N=228) EQW + PBO (N=227) DAPA + PBO (N=230) Ποσοστό ασθενών με επίτευξη στόχου HbA1c<7 (95% CI) 33,8 (27,6 39,9) 24,2 (18,7 29,8) 15,2 (10,6 19,9) Διαφορά έναντι EQW + DAPA 9,5** 18,6* *p<0,001, **p<0,05, p=0,005. CI: Διάστημα εμπιστοσύνης, DAPA: Δαπαγλιφλοζίνη, EQW: Εξενατίδη εβδομαδιαίας χορήγησης, HbA1c: Γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη. 1. Frὶas JP, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4:1004-1016. 2. Guja C et al. American Diabetes Association s 77th Scientific Sessions, June 9-13, 2017, San Diego, CA; Poster 141-LB.

O συνδυασμός εξενατίδης QW + δαπαγλιφλοζίνης μείωσε σημαντικά την FPG στις 28 εβδομάδες θεραπείας *Διαφορά, p<0,05 ως προς εξενατίδη. Διαφορά, p<0,05 ως προς δαπαγλιφλοζίνη. Διαφορά, p<0,001. Οι αριθμητικές τιμές στον άξονα των ψ αντιπροσωπεύουν τη μέση μεταβολή των ελαχίστων τετραγώνων. Οι γραμμές σφάλματος απεικονίζουν το τυπικό σφάλμα. BL: Αρχική τιμή, DAPA: Δαπαγλιφλοζίνη, EQW: Εξενατίδη εβδομαδιαίας χορήγησης, FPG: Γλυκόζη πλάσματος νηστείας. Frὶas JP, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4:1004-1016.

Συνδυασμός εξενατίδης QW + δαπαγλιφλοζίνης: Διατήρηση της μείωσης της FPG μετά από 52 εβδομάδες * p<0,05 **p<0,01, ***p<0,001 ως προς το συνδυασμό ExQW + DAPA (ενδεικτικές τιμές p διερευνητικό καταληκτικό σημείο) BL: Αρχική τιμή, DAPA: Δαπαγλιφλοζίνη, EQW: Εξενατίδη εβδομαδιαίας χορήγησης, FPG: Γλυκόζη πλάσματος νηστείας, PBO: Εικονικό φάρμακο, SE: Τυπικό σφάλμα. Guja C et al. American Diabetes Association s 77th Scientific Sessions, June 9-13, 2017, San Diego, CA; Poster 141-LB.

O συνδυασμός εξενατίδης QW + δαπαγλιφλοζίνης μείωσε σημαντικά την 2-h PPG στις 28 και 52 εβδομάδες 28 εβδομάδες 1 52 εβδομάδες 2 Διαφορά ± SE μεταξύ BL και 52 ης εβδομάδας Διαφορά ± SE έναντι ομάδας EQW + DAPA στις 52 εβδομάδες EQW + DAPA (N=228) 82.4 ± 4.8 EQW + PBO (N=227) DAPA + PBO (N=230) 64.0 ± 5.1 59.6 ± 5.0 18.4 ± 6.3** 22.8 ± 6.2* *p<0,001, **p<0,01 έναντι EQW+DAPA (οι τιμές p για τις 52 εβδομάδες θεραπείας είναι ενδεικτικές διερευνητικό καταληκτικό σημείο). Οι αριθμητικές τιμές στον άξονα των ψ αντιπροσωπεύουν τη μέση μεταβολή των ελαχίστων τετραγώνων. BL: Αρχική τιμή, DAPA: Δαπαγλιφλοζίνη, EQW: Εξενατίδη εβδομαδιαίας χορήγησης, PPG: Μεταγευματική γλυκόζη, SE: Τυπικό σφάλμα.. 1. Frὶas JP, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4:1004-1016. 2. Guja C et al. American Diabetes Association s 77th Scientific Sessions, June 9-13, 2017, San Diego, CA; Poster 141-LB.

O συνδυασμός εξενατίδης QW + δαπαγλιφλοζίνης μείωσε σημαντικά το σωματικό βάρος στις 28 εβδομάδες θεραπείας *Διαφορά, p<0,05 ως προς την εξενατίδη. Διαφορά, p<0,05 ως προς τη δαπαγλιφλοζίνη. Διαφορά, p=0,002. Διαφορά, p=0,002. Οι αριθμητικές τιμές στον άξονα των ψ αντιπροσωπεύουν τη μέση μεταβολή των ελαχίστων τετραγώνων. Οι γραμμές σφάλματος απεικονίζουν το τυπικό σφάλμα. BL: Αρχική τιμή, DAPA: Δαπαγλιφλοζίνη, EQW: Εξενατίδη εβδομαδιαίας χορήγησης. Frὶas JP, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4:1004-1016. Η Δαπαγλιφλοζίνη και η Εξενατίδη δεν έχουν ένδειξη για τη θεραπεία της παχυσαρκίας

Συνδυασμός εξενατίδης QW + δαπαγλιφλοζίνης: Διατήρηση της μείωσης του σωματικού βάρους μετά από 52 εβδομάδες * p<0,05 **p<0,01, ***p<0,001 ως προς το συνδυασμό ExQW + DAPA (ενδεικτικές τιμές p διερευνητικό καταληκτικό σημείο) BL: Αρχική τιμή, DAPA: Δαπαγλιφλοζίνη, EQW: Εξενατίδη εβδομαδιαίας χορήγησης, PBO: Εικονικό φάρμακο, SE: Τυπικό σφάλμα. Guja C et al. American Diabetes Association s 77th Scientific Sessions, June 9-13, 2017, San Diego, CA; Poster 141-LB. Η Δαπαγλιφλοζίνη και η Εξενατίδη δεν έχουν ένδειξη για τη θεραπεία της παχυσαρκίας

O συνδυασμός εξενατίδης QW + δαπαγλιφλοζίνης μείωσε σημαντικά τη ΣΑΠ στις 28 εβδομάδες θεραπείας *Διαφορά, p<0,001. Οι αριθμητικές τιμές στον άξονα των ψ αντιπροσωπεύουν τη μέση μεταβολή των ελαχίστων τετραγώνων. BL: Αρχική τιμή, DAPA: Δαπαγλιφλοζίνη, EQW: Εξενατίδη εβδομαδιαίας χορήγησης, SBP: Συστολική αρτηριακή πίεση. Frὶas JP, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4:1004-1016. Η Δαπαγλιφλοζίνη και η Εξενατίδη δεν έχουν ένδειξη για τη θεραπεία της αρτηριακής υπέρτασης

Συνδυασμός εξενατίδης QW + δαπαγλιφλοζίνης: Διατήρηση της μείωσης της ΣΑΠ μετά από 52 εβδομάδες * p<0,05 **p<0,01, ***p<0,001 ως προς το συνδυασμό ExQW + DAPA (ενδεικτικές τιμές p διερευνητικό καταληκτικό σημείο) BL: Αρχική τιμή, DAPA: Δαπαγλιφλοζίνη, EQW: Εξενατίδη εβδομαδιαίας χορήγησης, PBO: Εικονικό φάρμακο, SBP/ΣΑΠ: Συστολική αρτηριακή πίεση, SE: Τυπικό σφάλμα. Η Δαπαγλιφλοζίνη και η Εξενατίδη δεν έχουν ένδειξη για τη θεραπεία της αρτηριακής υπέρτασης

Η μετα-ανάλυση Καρδιαγειακών (ΚΔ) εκβάσεων της Δαπαγλιφλοζίνης Σε συμφωνία με την οδηγία του FDA των ΗΠΑ, βάσει της οποίας απαιτείται τεκμηρίωση για την καρδιαγγειακή ασφάλεια των νεότερων αντιδιαβητικών θεραπειών, διενεργήθηκε μετα-ανάλυση των καρδιαγγειακών συμβάντων που δηλώθηκαν στα πλαίσια του κλινικού προγράμματος της δαπαγλιφλοζίνης. Συγκεντρωτικά αναλύθηκαν τα καρδιαγγειακά συμβάντα που δηλώθηκαν ως ανεπιθύμητες ενέργειες από 21 κλινικές μελέτες φάσης 2β/3 (5 και 16, αντίστοιχα). Η αξιολόγηση των καρδιαγγειακών επεισοδίων πραγματοποιήθηκε από ανεξάρτητη επιτροπή που δεν γνώριζε αν οι ασθενείς λάμβαναν δαπαγλιφλοζίνη ή παράγοντα ελέγχου (τυφλή). Τα καταληκτικά σημεία της μελέτης ήταν: Πρωτεύον καταληκτικό σημείο: Χρόνος μέχρι την εκδήλωση του σύνθετου καρδιαγγειακού συμβάντος 4-σημείων: (3P MACE: Θάνατος από καρδιαγγειακή νόσο, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου ή μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο) ή της νοσηλείας για ασταθή στηθάγχη (UA) (4P MACE) Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία: Χρόνος μέχρι την πρώτη εκδήλωση του 3 point -MACE, των τεσσάρων καρδιαγγειακών εκβάσεων που συνιστούν το σύνθετο πρωτεύον καταληκτικό σημείο (MACE+UA) ξεχωριστά, της μη προγραμματισμένης στεφανιαίας επαναγγείωσης και της νοσηλείας για ασταθή στηθάγχη. Sonesson C et al. Cardiovasc Diabetol. 2016;15:37. Η δαπαγλιφλοζίνη δεν έχει ένδειξη μείωσης της νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια ή μείωσης της καρδιαγγειακής θνησιμότητας.

Αναλογία ασθενών (%) Πρωτεύον καταληκτικό σημείο (MACE + UA) 6 Συγκριτικός παράγοντας 5 4 3 Δαπαγλιφλοζίνη 2 1 0 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 1100 1200 1300 1400 1500 Ημέρες Αριθμός ασθενών σε κίνδυνο DAPA 5699 5333 4036 3427 1895 1748 1635 1543 261 249 239 234 221 211 189 8 CRTL 3240 2997 2227 1878 1003 903 833 782 136 129 124 119 111 107 90 4 Πρωτεύον καταληκτικό σημείο: Χρόνος μέχρι την εκδήλωση ενός εκ των θάνατος από καρδιαγγειακή νόσο, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή νοσηλεία για ασταθή στηθάγχη. Αθροιστική συχνότητα του πρωτεύοντος σύνθετου ΚΔ καταληκτικού σημείου, εκτιμώμενη με την μέθοδο Kaplan-Meier στο συνολικό πληθυσμό της μελέτης. CRTL: Παράγοντας ελέγχου, DAPA: Δαπαγλιφλοζίνη, MACE: Mείζονα ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάντα, UA: Ασταθής στηθάγχη, ΚΔ: Καρδιαγγειακό. Sonesson C et al. Cardiovasc Diabetol. 2016;15:37. Η δαπαγλιφλοζίνη δεν έχει ένδειξη μείωσης της νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια ή μείωσης της καρδιαγγειακής θνησιμότητας.

Αποτελέσματα μετα-ανάλυσης ΚΔ εκβάσεων 21 κλινικές μελέτες φάσης IIβ/III, n=9339 (Δαπαγλιφλοζίνη n=5936, Παράγοντας ελέγχου n=3403), ασθενείς με ή χωρίς ιστορικό ΚΔ νόσου n: Αριθμός ασθενών που εκδήλωσαν το συμβάν N: Αριθμός ασθενών στην ομάδα θεραπείας, CRTL: Παράγοντας ελέγχου, DAPA: Δαπαγλιφλοζίνη, HR: Αναλογία κινδύνου, CI: Διάστημα εμπιστοσύνης, MACE: Mείζονα ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάντα, p-y: Ανθρωποέτη ασθενών, UA: Ασταθής στηθάγχη, ΚΔ: Καρδιαγγειακό. Sonesson C et al. Cardiovasc Diabetol. 2016;15:37. Η δαπαγλιφλοζίνη δεν έχει ένδειξη μείωσης της νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια ή μείωσης της καρδιαγγειακής θνησιμότητας.

DECLARE-TIMI 58: Σχεδιασμός N = 17160 Σακχαρώδης Διαβήτης τύπου 2 Τυχαιοποίηση 1:1 Διπλά τυφλή Εγκατεστημένη ΚΔ νόσος ή πολλαπλοί παράγοντες κινδύνου Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg/ημέρα Ως προσθήκη στην προϋπάρχουσα ΚΔ και αντιδιαβητική αγωγή Εικονικό φάρμακο Εκτιμώμενος χρόνος ολοκλήρωσης 2019 Επισκέψεις παρακολούθησης ανά 6 μήνες και τηλεφωνική επικοινωνία/επίσκεψη ανά 3 μήνες Διάρκεια: Οριζόμενη επί αριθμού συμβάντων (1390 συμβάντα) Εκτιμώμενη διάμεση διάρκεια ~4,5 έτη Πρωτεύον καταληκτικό σημείο Χρόνος μέχρι την πρώτη εκδήλωση ενός εκ των 3 μείζονων ανεπιθύμητων ΚΔ συμβάντων: Θάνατος ΚΔ αιτιολογίας, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου και μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο. Συν-πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας: Χρόνος μέχρι την πρώτη εκδήλωση ενός εκ των θάνατος ΚΔ αιτιολογίας ή νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια ΚΔ: Καρδιαγγειακό. Raz I, et al. American Diabetes Association s 77th Scientific Sessions, June 9-13, 2017, San Diego, CA:Poster 1245-P.

DECLARE-TIMI 58: Κριτήρια ένταξης Ασθενείς με Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 2 Εγκατεστημένη ΚΔ νόσος: Ηλικία 40 ετών ΚΑΙ 1 επιπλέον διάγνωση: Ισχαιμική καρδιακή νόσος Αγγειακή εγκεφαλική νόσος Περιφερική αρτηριακή νόσος Πολλαπλοί παράγοντες κινδύνου : Ηλικία 55 ετών (άνδρες), 60 ετών (γυναίκες) ΚΑΙ 1 επιπλέον παράγοντας κινδύνου: Δυσλιπιδαιμία Υπέρταση Καπνιστής ΚΔ: Καρδιαγγειακό. Raz I, et al. American Diabetes Association s 77th Scientific Sessions, June 9-13, 2017, San Diego, CA:Poster 1245-P.

DECLARE-TIMI 58: Χαρακτηριστικά ασθενών Σύνολο (N=17160)* Εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσος (N=6971) *116 ασθενείς δεν συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη μετά την τυχαιοποίηση εξαιτίας διπλής εγγραφής ή παραβίασης των Αρχών Ορθής Κλινικής Πρακτικής (GCP). BMI: Δείκτης μάζας σώματος, SD: Τυπική απόκλιση, ΚΔ: Καρδιαγγειακός. Raz I, et al. American Diabetes Association s 77th Scientific Sessions, June 9-13, 2017, San Diego, CA:Poster 1245-P. Πολλαπλοί παράγοντες κινδύνου (N=10189) Φύλο, άρρεν, n (%) 10738 (62,6) 5023 (72,1) 5715 (56,1) Ηλικία, έτη, μέσος όρος (SD) 63,8 (6,8) 62,5 (8,1) 64,7 (5,6) BMI, kg/m 2, μέσος όρος (SD) 32,1 (6,0) 32,1 (6,0) 32,0 (6,0) HbA1c, %, μέσος όρος (SD) 8,29 (1,2) 8,33 (1,2) 8,26 (1,2) Παράγοντες ΚΔ κινδύνου, n (%) LDL-C >130 mg/dl εντός των τελευταίων 12 μηνών Λήψη αντιϋπερτασικής αγωγής Κάπνισμα Καρδιακό ιστορικό, n (%) Στηθάγχη Καρδιακή ανεπάρκεια Κολπική μαρμαρυγή / πτερυγισμός Αναφερόμενο από τον ερευνητή ιστορικό μικροαγγειακών επιπλοκών, n (%) Αμφιβληστροειδοπάθεια Θεραπεία με Λέιζερ Νεφροπάθεια 3174 (18,5) 15,343 (89,4) 2488 (14,5) 2802 (16,3) 1698 (9,9) 1110 (6,5) 2131 (12,4) 587 (3,4) 1393 (8,1) 1110 (15,9) 6116 (87,7) 1031 (14,8) 2121 (30,4) 1133 (16,3) 599 (8,6) 922 (13,2) 279 (4,0) 620 (8,9) 2064 (20,3) 9227 (90,6) 1457 (14,3) 681 (6,7) 565 (5,5) 511 (5,0) 1209 (11,9) 308 (3,0) 773 (7,6)

Τα RWE δεδομένα της καθ ημέρα κλινικής πράξης συμπληρώνουν τα στοιχεία των τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών. Τυχαιοποιημένες Κλινικές Μελέτες (RCTs) Δεδομένα καθ ημέρα κλινικής πράξης (RWE) Υπόθεση Μπορεί να λειτουργήσει? Λειτουργεί? Σκοπός Σύνθεση/ Σχεδιασμός Παρέμβαση Συμμόρφωση Εξωτερική Ισχύς Απόκτηση Ρυθμιστικής έγκρισης Ιδανικές συνθήκες Σταθερό σχήμα θεραπείας Υψηλή Χαμηλή προς μεσαία: ομογενείς πληθυσμοί Επίδραση στην πραγματική κλινική πρακτική Συνθήκες Πραγματικού Κόσμου Ευέλικτο σχήμα θεραπείας Χαμηλή προς υψηλή Υψηλή: ετερογενείς πληθυσμοί (συμπεριλαμβανομένων των "σοβαρών" περιπτώσεων) Στο πλαίσιο των ευρημάτων των RCTs, τα RWE βοηθούν στο να παρέχουν μία πιο ολοκληρωμένη εικόνα αποδεικνύοντας τη συνεπή αποτελεσματικότητα της δαπαγλιφλοζίνης σε έναν ευρύτερο πληθυσμό ασθενών και σε διάφορες καθημερινές συνθήκες Εσωτερική εγκυρότητα Υψηλή: η παρέμβαση είναι η κύρια διαφορά μεταξύ των ομάδων Χαμηλή: η παρέμβαση ενδέχεται να μην είναι η σημαντικότερη διαφορά μεταξύ των ομάδων Taylor. Gordon. Handbook of Research Methods in Abnormal and Clinical Psychology. Los Angeles: Sage Publications; 2007 RCTs: randomized controlled trials, RWE: real-world evidence

78 Background Δυο μεγάλες RCTsέδειξαν πως δυο γλιφλοζίνες (SGLT-2i) η εμπαγλιφλοζίνη και η καναγλιφλοζίνη μειώνουν τον κίνδυνο μείζονων ΚΑ επεισοδίων σε άτομα με ΣΔ τύπου 2 και εγκατεστημένη ΚΑ νόσο υποδηλώνοντας μάλλον δράση κατηγορίας φαρμάκων. 1.Zinman B etal. NEngl JMed. 2015;373:2117-28;2.Neal B etal. NEngl JMed. 2017;DOI:10.1056/NEJMoa1611925

Μικρότερος κίνδυνος καρδιακής ανεπάρκειας και συνολικής θνησιμότητας σε ασθενείς που ξεκίνησαν αγωγή με αναστολείς SGLT-2 έναντι άλλων αντιδιαβητικών φαρμάκων: Η μελέτη CVD-REAL Kosiborod M, Cavender MA, Fu AZ, Wilding JP, Khunti K, Holl RW, Norhammar A, Birkeland KI, Jørgensen ME, Thuresson M, Arya N, Bodegård J, Hammar N and Fenici P on behalf of the CVD-REAL Investigators and Study Group. Lower risk of heart failure and death in patients initiated on SGLT-2 inhibitors versus other glucose-lowering drugs: The CVD-REAL Study. Circulation. 2017. https://doi.org/10.1161/circulationaha.117.029190

Καταληκτικά σημεία Πρωτεύον Σύγκριση του κινδύνου νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια σε ασθενείς με ΣΔτ2 που έλαβαν πρόσφατα αναστολείς SGLT2 έναντι άλλων φαρμάκων που μειώνουν τη γλυκόζη. Δευτερεύοντα Σύγκριση του κινδύνου του θανάτου κάθε αιτιολογίας μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας. Να συγκριθεί ο κίνδυνος του σύνθετου τελικού σημείου της νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια ή θανάτου κάθε αιτιολογίας μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας. Kosiborod M et al. Circulation. 2017. https://doi.org/10.1161/circulationaha.117.029190

Πηγές Δεδομένων Ομάδα 1 Νοσηλεία για Καρδιακή Ανεπάρκεια Αμερική Truven Health MarketScan Claims and Encounters and linked Medicare Supplemental and Coordination of Benefits (Medicare Supplemental) databases Νορβηγία Linked Prescribed Drug, National Patient and Cause of Death Registries Σουηδία Linked Prescribed Drug, National Patient and Cause of Death Registries Δανία Linked Prescribed Drug, National Patient and Cause of Death Registries Ομάδα 2 Θάνατος κάθε αιτιολογίας και το σύνθετο της νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια/θάνατος κάθε αιτιολογίας Ηνωμένο Βασίλειο Clinical Practice Research Datalink (CPRD) dataset The Health Improvement Network (THIN) dataset Γερμανία Diabetes-Patienten-Verlaufsdokumentation (Diabetes Prospective Follow-Up; DPV) Kosiborod M et al. Circulation. 2017. https://doi.org/10.1161/circulationaha.117.029190

Κριτήρια Ένταξης / Αποκλεισμού Κριτήρια Ένταξης Ασθενείς με ΣΔτ2 που έλαβαν πρόσφατα αναστολείς SGLT2 έναντι άλλων φαρμάκων που μειώνουν τη γλυκόζη Διάγνωση ΣΔτ2 πριν την ενδεικτική ημερομηνία έναρξης 18 ετών >1 έτος* διαθέσιμα δεδομένα πριν την ενδεικτική ημερομηνία έναρξης Κριτήρια Αποκλεισμού Ασθενείς με ΣΔτ1 Ασθενείς με Διαβήτη Κύησης *Στην Γερμανία, >6 μήνες, Kosiborod M et al. Circulation. 2017. https://doi.org/10.1161/circulationaha.117.029190

Πληθυσμός μελέτης από όλες τις χώρες/ Συνδυασμένες βάσεις δεδομένων 1,392,254 Ασθενείς με ΣΔτ2 που έλαβαν πρόσφατα αναστολείς SGLT2 ή άλλα φάρμακα που μειώνουν τη γλυκόζη και πληρούν τα κριτήρια ένταξης 11,505 (7%) αποκλείστηκαν κατά την διάρκεια της 1:1 διαδικασίας αντιστοίχισης 166,033 SGLT2 αναστολείς 154,528 SGLT2 αναστολείς 1:1 ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗΚΑΤΑ ΖΕΥΓΗ 1,226,221 άλλα φάρμακα που μειώνουν τη γλυκόζη 154,528 άλλα φάρμακα που μειώνουν τη γλυκόζη 1,071,693 (87%) αποκλείστηκαν κατά την διάρκεια της 1:1 διαδικασίας αντιστοίχισης Kosiborod M et al. Circulation. 2017. https://doi.org/10.1161/circulationaha.117.029190

*Τα δεδομένα είναι Ν (%) διαφορετικά ότι αναφέρεται ; Έμφραγμα του μυοκαρδίου, ασταθής στηθάγχη, εγκεφαλικό, συγκοπή, παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο, στεφανιαία επαναγγείωση ή αποφρακτική περιφερική αρτηριακή νόσος ; Στη βάση δεδομένων CPRD/THIN από το Ηνωμένο Βασίλειο, νοσηλεία ορίζεται ως 1 νοσηλεία εντός ενός έτους πριν ή από την ημερομηνία έναρξης της μελέτης, στις υπόλοιπες βάσεις δεδομένων ορίζεται ως 1 παραμονή σε νοσοκομείο 3 ημέρες εντός ενός έτους πριν από την ημερομηνία έναρξης. Kosiborod M et al. Circulation. 2017. https://doi.org/10.1161/circulationaha.117.029190 Χαρακτηριστικά Ασθενών (1) SGLT2 αναστολείς* N=154,528 Άλλα αντιδιαβητικά φάρμακα* N=154,528 Ηλικία (έτη), Μέσος Όρος (Τυπική Απόκλιση) 56.9 (10.0) 57.0 (10.6) Γυναίκες 68,420 (44.3) 68,772 (44.5) Εγκατεστημένη Καρδιαγγειακή Νόσος 20,044 (13.0) 20,302 (13.1) Οξύ Έμφραγμα του Μυοκαρδίου 3793 (2.5) 3882 (2.5) Ασταθής Στηθάγχη 2529 (1.6) 2568 (1.7) Καρδιακή Ανεπάρκεια 4714 (3.1) 4759 (3.1) Κολπική Μαρμαρυγή 5632 (3.6) 5698 (3.7) Αγγειακό Εγκεφαλικό 6337 (4.1) 6394 (4.1) Περιφερική Αρτηριακή Νόσος 5239 (3.4) 5229 (3.4) Νοσηλεία (ναι) 11,982 (7.8) 12,731 (8.2) Μικροαγγειακή Νόσος 42,217 (27.3) 42,215 (27.3) Χρόνια Νεφρική Νόσος 3920 (2.5) 4171 (2.7)

Χαρακτηριστικά Ασθενών (2) Αγωγή για Καρδιαγγειακές Παθήσεις SGLT2 αναστολείς* N=154,528 Άλλα φάρμακα που μειώνουν τη γλυκόζη* N=154,528 Αντιυπερτασική θεραπεία 123,696 (80.0) 123,563 (80.0) Διουρητικά Αγκύλης 14,280 (9.2) 14,314 (9.3) Θειαζιδικά διουρητικά 42,446 (27.5) 42,510 (27.5) Aναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (αμεα) 66,812 (43.2) 67,067 (43.4) Ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ (ARBs) 48,718 (31.5) 48,443 (31.4) Στατίνες 103,968 (67.3) 104,128 (67.4) Αντιδιαβητική αγωγή Μετφορμίνη 121,500 (78.6) 123,432 (79.9) Σουλφονυλουρία 59,406 (38.4) 59,788 (38.7) Αναστολέας DPP4 51,400 (33.3) 50,088 (32.4) Θειαζολιδινεδιόνη 13,650 (8.8) 12,970 (8.4) Αγωνιστής GLP-1 31,355 (20.3) 27,088 (17.5) Ινσουλίνη 45,573 (29.5) 45,097 (29.2) *Τα δεδομένα είναι Ν (%); Περιλαμβάνει αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης, αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης, αναστολείς διαύλων Ca 2+, β-αποκλειστές, θειαζίδες. Kosiborod M et al. Circulation. 2017. https://doi.org/10.1161/circulationaha.117.029190

Αναλογία Χρόνου Έκθεσης (%) Συμβολή των SGLT2 αναστολέων ανά καταληκτικό σημείο: Συνδυασμός όλων των χωρών Δαπαγλιφλοζίνη Καναγλιφλοζίνη Εμπαγλιφλοζίνη 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 5.5% 6.7% 5.6% 41.8% 52.7% Νοσηλεία για Καρδιακή Ανεπάρκεια 51.0% 49.1% 42.3% Θάνατος κάθε 45.3% Νοσηλεία για Καρδιακή Ανεπάρκεια + Θάνατος κάθε αιτιολογίας HHF All-cause death HHF + all-cause αιτιολογίας death Kosiborod M et al. Circulation. 2017. https://doi.org/10.1161/circulationaha.117.029190 Η δαπαγλιφλοζίνη δεν έχει ένδειξη μείωσης της νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια ή μείωσης του θανάτου κάθε αιτιολογίας

Αναλογία Χρόνου Έκθεσης (%) Συμβολή των SGLT2 αναστολέων ανά καταληκτικό σημείο: Αμερική Δαπαγλιφλοζίνη Καναγλιφλοζίνη Εμπαγλιφλοζίνη Kosiborod M et al. Circulation. 2017. https://doi.org/10.1161/circulationaha.117.029190 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 5.1% 5.3% 5.3% 19.0% 19.3% 19.3% 75.9% 75.4% 75.4% HHF All-cause Θάνατος κάθε death HHF + all-cause αιτιολογίας death Νοσηλεία για Καρδιακή Ανεπάρκεια Νοσηλεία για Καρδιακή Ανεπάρκεια + Θάνατος κάθε αιτιολογίας Η δαπαγλιφλοζίνη δεν έχει ένδειξη μείωσης της νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια ή μείωσης του θανάτου κάθε αιτιολογίας

Αναλογία Χρόνου Έκθεσης (%) Συμβολή των SGLT2 αναστολέων ανά καταληκτικό σημείο: Συνδυασμός Ευρωπαϊκών Χωρών Δαπαγλίφλοζίνη Καναγλιφλοζίνη Εμπαγλιφλοζίνη 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 6.3% 8.3% 6.1% 91.9% 90.1% 92.2% 1.8% 1.5% 1.7% HHF All-cause Θάνατος κάθε death HHF + all-cause αιτιολογίας death Νοσηλεία για Καρδιακή Ανεπάρκεια Νοσηλεία για Καρδιακή Ανεπάρκεια + Θάνατος κάθε αιτιολογίας Kosiborod M et al. Circulation. 2017. https://doi.org/10.1161/circulationaha.117.029190 Μ Η δαπαγλιφλοζίνη δεν έχει ένδειξη μείωσης της νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια ή μείωσης του θανάτου κάθε αιτιολογίας

Φαρμακευτική Αγωγή Ανάλυση Νοσηλείας για Καρδιακή Ανεπάρκεια Άλλα φάρμακα που μειώνουν τη γλυκόζη (n=154,528) Θάνατος κάθε αιτιολογίας και νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια ή θάνατος κάθε αιτιολογίας Άλλα φάρμακα που μειώνουν τη γλυκόζη (n=107,811) Φαρμακευτική αγωγή*, N (%) Μετφορμίνη 17,899 (11.6) Σουλφονυλουρία 26,203 (17.0) Αναστολείς DPP-4 26,957 (17.4) Θειαζολιδινεδιόνες 7496 (4.9) Αγωνιστές GLP-1 21,199 (13.7) Ινσουλίνη 51,838 (33.5) Ακαρβόζη 708 (0.5) Ανάλογο αμυλίνης 132 (0.1) Μεγλιτινίδες 2096 (1.4) Φαρμακευτική αγωγή*, N (%) Μετφορμίνη 12,134 (11.3) Σουλφονυλουρία 18,203 (16.9) Αναστολείς DPP-4 19,665 (18.2) Θειαζολιδινεδιόνες 4731 (4.4) Αγωνιστές GLP-1 14,743 (13.7) Ινσουλίνη 36,432 (33.8) Ακαρβόζη 424 (0.4) Ανάλογο Αμυλίνης 78 (0.1) Μεγλιτινίδες 1401 (1.3) *Στην περίπτωση χορήγησης >2 φαρμάκων, επιλέχθηκε το ένα εκ των δύο τυχαία. Kosiborod M et al. Circulation. 2017. https://doi.org/10.1161/circulationaha.117.029190 Η δαπαγλιφλοζίνη δεν έχει ένδειξη μείωσης της νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια ή μείωσης του θανάτου κάθε αιτιολογίας

Κύρια Ανάλυση Νοσηλείας για Καρδιακή Ανεπάρκεια 39% Τιμή-p για τους αναστολείς SGLT2 έναντι άλλων φαρμάκων που μειώνουν την γλυκόζη: <0.001 Δεδομένα on treatment, unadjusted Kosiborod M et al. Circulation. 2017. https://doi.org/10.1161/circulationaha.117.029190 Η δαπαγλιφλοζίνη δεν έχει ένδειξη μείωσης της νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια Τιμή-p ετερογένειας: 0.169 Ανάλυση Ευαισθησίας

Κύρια ανάλυση θανάτου κάθε αιτιολογίας 51% Τιμή-p ετερογένειας: 0.089 Τιμή-P για τους αναστολείς SGLT2 έναντι άλλων φαρμάκων που μειώνουν την γλυκόζη: <0.001 Δεδομένα on treatment, unadjusted. Kosiborod M et al. Circulation. 2017. https://doi.org/10.1161/circulationaha.117.029190 Η δαπαγλιφλοζίνη δεν έχει ένδειξη μείωσης του θανάτου κάθε αιτιολογίας Ανάλυση Ευαισθησίας

Κύρια ανάλυση Νοσηλείας για Καρδιακή Ανεπάρκεια και θανάτου κάθε αιτιολογίας 46% Τιμή-P για τους αναστολείς SGLT2 έναντι άλλων φαρμάκων που μειώνουν την γλυκόζη: <0.001 Kosiborod M et al. Circulation. 2017. https://doi.org/10.1161/circulationaha.117.029190 Η δαπαγλιφλοζίνη δεν έχει ένδειξη μείωσης της νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια ή μείωση του θανάτου κάθε αιτιολογίας Τιμή-p ετερογένειας: 0.166 Ανάλυση Ευαισθησίας

Ανάλυση ευαισθησίας: Αποτελέσματα ανά γεωγραφική περιοχή Συνδυασμός Ευρωπαϊκών Χωρών 37% 49% 43% Kosiborod M et al. Circulation. 2017. https://doi.org/10.1161/circulationaha.117.029190 Η δαπαγλιφλοζίνη δεν έχει ένδειξη μείωσης της νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια ή μείωση του θανάτου κάθε αιτιολογίας