Δορυφορική Διάλεξη Η κλινική σημασία της διαβητογόνου επίδρασης των στατινών. Επιστημονικός διαξιφισμός μεταξύ Παθολόγου και Καρδιολόγου.

Δορυφορική Διάλεξη Η κλινική σημασία της διαβητογόνου επίδρασης των στατινών. Επιστημονικός διαξιφισμός μεταξύ Παθολόγου και Καρδιολόγου. 7 ο Πανελλήνιο Συμπόσιο Ομάδων Εργασίας Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης Αθήνα, 1 Δεκεμβρίου 2017

Προκαλούν οι στατίνες διαβήτη;

Αθηνά Αραπογιάννη Καρδιολόγος Αναπληρώτρια Διευθύντρια Γ Καρδιολογικής Κλινικής Ευρωκλινικής Αθηνών

Conflict of Interest Statement: I have received research supports or honoraria or both from Bristol-Myers Squibb Company, MSD K.K., Βιανεξ ΑΕ, Menarini, AstraZeneca K.K.,Lilly.

JUPITER Primary Trial Endpoint : MI, Stroke, UA/Revascularization, CV Death Cumulative Incidence 0.00 0.02 0.04 0.06 0.08 HR 0.56, 95% CI 0.46-0.69 P < 0.00001 Number Needed to Treat (NNT 5 ) = 25 0 1 2 3 4 Placebo 251 / 8901-44 % Rosuvastatin 142 / 8901 Number at Risk Rosuvastatin Placebo Follow-up (years) 8,901 8,631 8,412 6,540 3,893 1,958 1,353 983 544 157 8,901 8,621 8,353 6,508 3,872 1,963 1,333 955 534 174

Ορισμένες στατίνες σχετίζονται με αυξημένη επίπτωση διαβήτη νέας έναρξης (μεταανάλυση 13 μεγάλων καρδιαγγειακών μελετών n= 91.140 ) Επεισ. % ASCOT-LLA 7773 154 11,9 HPS 14573 JUPITER 17802 335 270 9,2 16,0 WOSCOPS LIPID CORONA PROSPER MEGA AFCAPS/TexCAPS 4S ALLHAT GISSI HF GISSI PREV 5974 6997 3534 5023 6086 6211 4242 6087 3378 3460 75 126 100 165 172 72 198 238 225 96 5,2 6,0 20,9 20,5 10,8 4,5 17,3 16,4 34,8 27,5 n Στατίνη Εικον. φάρμακο Επεισ. % 134 10,5 293 8,0 216 12,8 93 6,5 138 6,6 88 18,5 127 15,8 164 10,1 74 4,6 193 16,8 212 14,4 215 32,1 105 30,6 Συνολικά (l 2 =11,2% [95% CI 0,0-50,2%]) OR (95%Cl) Βάρος (%) 1,14 (0,89-1,46) 7,07% 1,15 (0,98-1,35) 13,91% 1,26 (1,04-1,51) 11,32% 0,79 (0,58-1,10) 4,24% 0,91 (0,71-1,71) 6,53% 1,14 (0,84-1,55) 4,65% 1,32 (1,03-1,69) 6,94% 1,07 (0,86-1,35) 8,03% 0,98 (0,70-1,38) 3,76% 1,03 (0,84-1,28) 8,88% 1,15 (0,95-1,41) 10,23% 1,10 (0,89-1,35) 9,50% 0,89 (0,67-1,20) 4,94% 1,09 (1,02-1,17) 100% Sattar N et al. Lancet 2010;375(9716):735-42. 0,5 1,0 2,0 Αύξηση εμφάνισης διαβήτη

Υπάρχει θετικός συσχετισμός μεταξύ του κινδύνου εμφάνισης νέου διαβήτη και της δόσης της ατορβαστατίνης SPARCL (Πρόληψη εγκεφαλικού επεισοδίου μέσω επιθετικής μείωσης των επιπέδων χοληστερόλης) Ομάδα Διαβήτης νέας έναρξης Προσαρμοσμένος HR (95% CI) Ατορβαστατίνη 80 mg 166 / 1.905 8,71% Εικονικό φάρμακο 115 / 1.898 6,06% 1,37 (1,08-1,75), p=0,011 TNT (Θεραπεία έως νέους στόχους) Ομάδα Διαβήτης νέας έναρξης Προσαρμοσμένος HR (95% CI) Ατορβαστατίνη 80 mg 351 / 3.798 9,24% Ατορβαστατίνη 10 mg 308 / 3.797 8,11% 1,10 (0,94-1,29), p=0,226 IDEAL (Σταδιακή μείωση των καταληκτικών σημείων με επιθετική μείωση των λιπιδίων) Ομάδα Διαβήτης νέας έναρξης Προσαρμοσμένος HR (95% CI) Ατορβαστατίνη 80 mg 239 / 3.737 6,40% Σιμβαστατίνη 20 mg 208 / 3.724 5,59% 1,19 (0,98-1,43), p=0,072 Waters D et al. J Am Coll Cardiol 2011; 57:1535-1545.

Η θεραπεία με εντατική δόση στατίνης σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης νέου διαβήτη, σε σύγκριση με τη θεραπεία με μέτρια δόση στατίνης Περιστατικά/Σύνολο, Αρ. (%) Εμπίπτων διαβήτης Εντατική δόση Μέτρια δόση OR (95% CR) PROVE IT-TIMI 22 2004 101/1707 (5.9) 99/1688 (5.9) 1.01 (0.76-1.34) A to Z 2004 65/1768 (3.7) 47/1736 (2.7) 1.37 (0.94-2.01) TNT 2005 418/3798 (11.0) 358/3797 (9.4) 1.19 (1.02-1.38) IDEAL 2005 240/3737 (6.4) 209/3724 (5.6) 1.15 (0.95-1.40) SEARCH 2010 625/5398 (11.6) 587/5399 (10.9) 1.07 (0.95-1.21) Συγκεντρωτικός λόγος πιθανοτήτων 1449/16,408 (8.8) 1300/16,344 (8.0) 1.12 (1.04-1.22) Ετερογένεια: I 2 =0%, p=0,60 0,5 1,0 2,0 Το μέγεθος του δείκτη δεδομένων υποδηλώνει το σχετικό βάρος των μελετών. OR: λόγος πιθανοτήτων. CI: διάστημα εμπιστοσύνης Preiss et al. JAMA 2011;305(24):2556-2564. Λόγος πιθανοτήτων (OR) (95% CI)

Οι δράσεις των στατινών στα μείζονα αγγειακά επεισόδια ανά mmol/l μείωσης της LDL-C είναι παρόμοιες, ανεξάρτητα από τη διαβητική κατάσταση CTTC - Υποανάλυση για το διαβήτη: (n=18.686) Μείζον αγγειακό επεισόδιο και προηγούμενος διαβήτης Επεισόδια (%) Θεραπεία Μάρτυρες Μείζον στεφανιαίο επεισόδιο Με διαβήτη Χωρίς διαβήτη Οποιοδήποτε μείζον στεφανιαίο επεισόδιο Έλεγχος ετερογένειας εντός υποομάδας Στεφανιαία επαναγγείωση Με διαβήτη Χωρίς διαβήτη Οποιαδήποτε στεφανιαία επαναγγείωση Έλεγχος ετερογένειας εντός υποομάδας Εγκεφαλικό επεισόδιο Με διαβήτη Χωρίς διαβήτη Οποιοδήποτε εγκεφαλικό επεισόδιο Έλεγχος ετερογένειας εντός υποομάδας Μείζον αγγειακό επεισόδιο Με διαβήτη Χωρίς διαβήτη Οποιοδήποτε μείζον αγγειακό επεισόδιο Έλεγχος ετερογένειας εντός υποομάδας CTTC. The Lancet 2008;371(9607):117 125. Θεραπεία καλύτερα Μάρτυρες καλύτερα

Αλέξανδρος Κόκκινος Αναπληρωτής Καθηγητής Παθολογίας Α Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική του Πανεπιστημίου Αθηνών, ΓΝΑ «Λαϊκό» Διευθυντής: Καθηγητής Πέτρος Π. Σφηκάκης

ΔΗΛΩΣΗ ΣΥΓΚΡΟΥΣΗΣ ΣΥΜΦΕΡΟΝΤΩΝ (Disclosures) Συμβουλευτικές υπηρεσίες/διαλέξεις/ερευνητική υποστήριξη την τελευταία διετία ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ-ΛΙΛΛΥ, SANOFI-AVENTIS, NOVO NORDISK, MSD, ASTRA ZENECA, OREXIGEN, BOEHRINGER-INGELHEIM, ΕΛΠΕΝ, GALENICA

Ποσοστό (%) ασθενών με διαβήτη νέας έναρξης Επίπτωση του διαβήτη ανάλογα με τους αρχικούς κλινικούς προγνωστικούς παράγοντες, σε άτομα που έλαβαν ατορβαστατίνη TNT 25 20 15 HR=5,78 p<0,0001 HR=2,04 p<0,0001 HR=2,73 p<0,0001 HR=1,64 p<0,0001 απουσία παρουσία 10 5 0 IDEAL 20 15 10 HR=4,72 p<0,0001 HR=1,88 p<0,0001 HR=2,59 p<0,0001 HR=1,60 p<0,0001 5 0 SPARCL 25 20 15 10 HR=3,49 p<0,0001 HR=2,37 p<0,0001 HR=2,36 p<0,0001 HR=1,91 p<0,0001 5 Waters D et al. J Am Coll Cardiol 2011;57:1535-1545. 0 FPG >100mg/dL TG >150mg/dL ΔΜΣ >30kg/m 2 Ιστορικό υπέρτασης

Ο κίνδυνος νεοεμφανιζόμενου διαβήτη επηρεάζεται από τον αριθμό μεταβολικών παραγόντων κινδύνου στους ασθενείς με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο (CVD) Μελέτη TNT * (n=7.595) Μελέτη IDEAL* (n=7.595) Μελέτη SPARCL* (n=3.803) Παράγ. κινδ. Επίπτωση % HR (95% CI) Τιμή P Επίπτωση % HR (95% CI) Τιμή P Επίπτωση % HR (95% CI) Τιμή P 0 1,46 1,00 1,55 1,00 2,06 1,00 1 4,54 3,19 <0,0001 4,37 2,89 <0,0001 4,51 2,23 0,0034 2 9,89 7,15 <0,0001 8,10 5,48 <0,0001 8,39 4,28 <0,0001 3 19,6 14,91 <0,0001 14,9 10,54 <0,0001 15,8 8,58 <0,0001 4 30,0 25,40 <0,0001 24,8 18,78 <0,0001 34,3 20,16 <0,0001 Σύνολο 8,68 5,99 7,39 Waters et al. JACC 2011;57:1535 *TNT: Treat to New Targets (Θεραπεία έως νέους στόχους), SPARCL: Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (Πρόληψη του εγκεφαλικού επεισοδίου μέσω επιθετικής μείωσης των επιπέδων χοληστερόλης), IDEAL: Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering (Σταδιακή μείωση των καταληκτικών σημείων μέσω επιθετικής μείωσης των λιπιδίων)

FPG mg/dl Οι στατίνες αυξάνουν τη γλυκόζη πλάσματος νηστείας στα άτομα με και χωρίς διαβήτη μετά από 2 έτη 150 140 130 120 110 90 80 70 0 Επιδράσεις των στατινών στη γλυκόζη πλάσματος νηστείας (μέση παρακολούθηση 2 ετών) Πρώτη FPG Διαβητικοί χρήστες στατίνης Μη διαβητικοί χρήστες στατίνης p<0,0001 p<0,0001 Τελευταία FPG Διαβητικοί χρήστες μη χρήσες στατίνης Μη διαβητικοί χρήστες μη χρήστες στατίνης Ανάλυση στη βάση δεδομένων βετεράνων (n=69.083) για την επίδραση των στατινών στη γλυκόζη πλάσματος νηστείας (FPG) Οι ασθενείς που λάμβαναν στατίνες εμφάνισαν σημαντικά μεγαλύτερη αύξηση της FPG σε σύγκριση με αυτούς που δεν λάμβαναν στατίνες (p<0,0001) Αυτό ήταν ανεξάρτητο από την ηλικία και τη χρήση ασπιρίνης, β- αναστολέων και αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης Χρήση στατινών: σιμβαστατίνη (69%), λοβαστατίνη (23%), ατορβαστατίνη (7%), άλλα (1%) Sukhija et al. J Investig Med. 2009 Mar;57(3):495-9.

Pmol/L Η σχέση μεταξύ ροσουβαστατίνης και αντίστασης στην ινσουλίνη 7 6 5 +25,4% ** HOMA-IR +32,3% *** +44,8% *** 180 160 140 120 Ινσουλίνη +25,7%*** +21,7%*** +46,2%*** 4 100 3 2 1 80 60 40 20 0 πριν μετά πριν μετά πριν μετά 0 πριν μετά πριν μετά πριν μετά RSV10mg (24) RSV20mg (25) RSV40mg (23) RSV10mg (24) RSV20mg (25) RSV40mg (23) RSV: ροσουβαστατίνη, ( ): αριθμός, *** p<0,001, ** p<0,01 (έναντι έναρξης) Kostapanos MS et al. Int J Clin Pract 2009;63:1308-1313.

ΑΥΞΗΣΗ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΕΩΣ 46%; 8.749 μη διαβητικά άτομα, παρακολούθηση για 5.9 έτη Διάγνωση ΣΔ με OGTT, HbA1c, ή έναρξη αγωγής Προσδιορισμός ινσουλινοευαισθησίας και έκκρισης (OGTT) Cederberg H et al, Diabetologia 2015;58:1109-1117

8.372 μη διαβητικές ηλικιωμένες (76-82 ετών ) Αυστραλιανές γυναίκες Παρακολούθηση για 10 έτη Jones M et al, Drugs Aging 2017;34:203-209

DPP: 3234 άτομα με BMI 24 kg/m 2, IFG και IGT Τυχαιοποίηση σε εντατική υγιεινοδιαιτητική παρέμβαση, placebo ή μετφορμίνη Μέση παρακολούθηση 2.8 έτη N Engl J Med 2002;346:393-403

DPPOS: Lifestyle sessions ανά τρίμηνο Ομάδα μετφορμίνης: συνέχιση Ομάδα εντατικής παρέμβασης: επιπλέον 2 συνεδρίες ανά έτος Διάμεση παρακολούθηση 10 έτη 33-37% των ασθενών έλαβαν στατίνη Crandall JP et al, BMJ Open Diab Res Care 2017;0:e000438

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ Brault M et al, Metabolism 2014;63:735-745

ΑΛΛΟΙ ΠΙΘΑΝΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ Διαταραχή της ωρίμανσης των λιποκυττάρων (μέσω μείωσης έκφρασης PPAR-γ και C/EBP) Μείωση συγκεντρώσεων αδιπονεκτίνης; Μείωση συγκεντρώσεων λεπτίνης (διαταραχή στον πολλαπλασιασμό των β-κυττάρων και την έκκριση ινσουλίνης) Μείωση της UCP3; (ινσουλινοαντοχή) Survival bias και αυξημένη πιθανότης διαγνώσεως Brault M et al, Metabolism 2014;63:735-745

Ποια η κλινική σημασία της διαβητογόνου επίδρασης;

Per 255 pts Sattar N et al, Lancet 2010;375:735-742

ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΘΕΡΑΠΕΙΩΝ ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΗΣ ΕΝΤΑΣΕΩΣ Μεταανάλυση 5 μελετών με 32.752 συμμετέχοντες Preiss D et al, JAMA 2011;305:2556-2564

ΣΤΑΤΙΝΕΣ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΟΑΓΓΕΙΑΚΟΣ ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΣΕ ΑΤΟΜΑ ΜΕ ΚΑΙ ΧΩΡΙΣ ΣΔ: ΜΕΤΑΑΝΑΛΥΣΗ ΣΕ 18686 ΑΤΟΜΑ Απολ. κινδ -5.3% Σχετ. κινδ -20% Απολ. κινδ -2.6% Σχετ. κινδ -27% ΜΕΙΩΣΗ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΑΝΑ 39 mg/dl μείωσης της LDL Lancet 2008; 371: 117-125

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΥΠΟΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ LDL-C κατά 1% Καρδιαγγειακών Συμβαμάτων κατά 1%

Μείωση σχετικού κινδύνου (%) CTT μετα-ανάλυση: Ισχυρή μείωση της LDL-c συσχετίζεται με μείωση της καρδιαγγειακής θνησιμότητας & νοσηρότητας Η μείωση του κινδύνου συσχετίζεται με μείωση της LDL-c κατά 39 mg/dl: CTT Συνολική θνησιμότητα Στεφανιαία θνησιμότητα ΕΜ + στεφανιαίος θάνατος Επεμβάσεις επαναγγείωσης Θανατηφόρο ή μη εγκεφαλικό Μείζον αγγειακό συμβάν -12% -19% -23% -24% -17% -21% Προσαρμογή από Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration. Lancet. 2005;366:1267 1278

Συννοσηρότητες του διαβήτη Η χρόνια υπεργλυκαιμία σχετίζεται ισχυρά με την ανάπτυξη συννοσηροτήτων στο διαβήτη 1 65% των ατόμων με διαβήτη καταλήγουν από καρδιαγγειακή νόσο (μακροαγγειακές επιπλοκές) 2 Οι πιο συχνές μικροαγγειακές επιπλοκές του διαβήτη: 1 Διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια (επίπτωση 50%, 10% σε άτομα με αντίσταση στην ινσουλίνη) Διαβητική νευροπάθεια (επίπτωση 50%) Διαβητική νεφροπάθεια (επίπτωση 25%) Παρόλο που οι στατίνες συνιστώνται για τη μείωση του κινδύνου μακροαγγειακών επιπλοκών σε ασθενείς με διαβήτη, η επίδρασή τους στις μικροαγγειακές επιπλοκές δεν έχει αποδειχθεί 3 Todd Wade. Phys Ther. 2008; 88(11): 1322 1335. American Heart Association 2012. http://www.heart.org. Accessed January 2013. Ridker. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2009;2:279-285

Ο διαβήτης διπλασιάζει τον κίνδυνο ΚΑΝ Έκβαση Αρ. περιστατικών HR (95% CI) I 2 (95% CI) Στεφανιαία νόσος 26.505 2,00 (1,83-2,19) 64 (54-71) Θάνατος από στεφανιαία νόσο 11.556 2,31 (2,05-2,60) 41 (24-54) Μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου 14.741 1,82 (1,64-2,03) 37 (19-51) Υποτύποι εγκεφαλικού επεισοδίου Ισχαιμικό εγκεφαλ. επεισόδιο 3799 2,27 (1,95-2,65) 1 (0-20) Αιμορραγικό εγκεφαλ. επεισόδιο 1183 1,56 (1,19-2,05) 0 (0-26) Μη ταξινομημένο εγκεφαλικό επεισόδιο 4973 1,84 (1,59-2,13) 33 (12-48) Θάνατοι από άλλα αγγειακά αίτια 3826 1,73 (1,51-1,98) 0 (0-26) 1 2 4 Λόγος κινδύνου (διαβήτης έναντι απουσίας διαβήτη) 102 προοπτικές μελέτες, n=530.083. Προσαρμοσμένα για την ηλικία, το φύλο, τη ΣΑΠ, το κάπνισμα, το ΔΜΣ. Ο κίνδυνος θανάτου ΚΑΝ σε ενήλικες με ΣΔ είναι 2.3 vs χωρίς ΣΔ Lancet. 2010;375:2215-22

Η στεφανιαία νόσος έχει διπλάσιες πιθανότητες να είναι θανατηφόρος στους ενήλικες με διαβήτη από ό,τι στους ενήλικες χωρίς διαβήτη Σχετικός κίνδυνος θανατηφόρου στεφανιαίας νόσου σε ενήλικους άνδρες και γυναίκες με διαβήτη έναντι αυτών χωρίς διαβήτη Σχετικός κίνδυνος (95% CI) Τιμή P ανά ετερογένεια Προσαρμ. για την ηλικία Γυναίκες 3,69 (2,64-5,15) Άνδρες 2,16 (1,77-2,64) 0,007 Πολλαπλή προσαρμογή Γυναίκες 3,12 (2,34-4,17) Άνδρες 1,99 (1,69-2,35) 0,008 Huxley et al. BMJ 2006; 1 1,5 2 3 4 8 Σχετικός κίνδυνος (95% CI)

IGT/IFG και καρδιαγγειακή νοσηρότητα IGT RR = 1.18 IFG: RR = 1.20 Ford et al. JACC 2010

Έχουν όλες οι στατίνες διαβητογόνο δράση;

ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΩΝ ΣΤΑΤΙΝΩΝ Sattar N et al, Lancet 2010;375:735-742

HbA1C HbA1C 8,0 Μεταβολή της HbA1c: Αλλαγή από ατορβαστατίνη σε πιταβαστατίνη Όλοι οι συμμετέχοντες (%) (%) (7,62±1,21) ** 8,0 Παχύσαρκοι/Μη παχύσαρκοι ** (7,86±1,25) Ατορβαστατίνη 10 mg/ημέρα Πιταβαστατίνη 2 mg/ημέρα ΜΣ 7,5 (7,40±1,19) 7,5 (7,49±1,20) (7,42±1,15) (7,32±1,21) 7,0 7,0 0 Ατορβαστατίνη Ασθενείς: Μέθοδος: n=48 Πιταβαστατίνη n=48 Yasumoto S et al. Pharma medica 2007;25(5):155-160. 0 Παχύσαρκοι Μη παχύσαρκοι n=22 n=26 Μέση τιμή ±SD, ** p<0,01, ΜΣ: μη σημαντικό Υπερχοληστερολαιμία με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (n=48) Οι ασθενείς που έλαβαν ατορβαστατίνη 10 mg/ημέρα για 6 μήνες ή περισσότερο άλλαξαν σε πιταβαστατίνη 2 mg/ημέρα για άλλους 6 μήνες ή περισσότερο

Μελέτη J-PREDICT Ιαπωνική μελέτη πρόληψης του διαβήτη με πιταβαστατίνη σε ασθενείς με διαταραγμένη ανοχή στη γλυκόζη Πληθυσμός Πρωτεύον καταληκτικό σημείο Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία Φάρμακο της μελέτης Επιζητούμενος αρ. ασθενών Διάρκεια Κύριος ερευνητής IGT Αθροιστική επίπτωση του διαβήτη Επίπτωση οποιασδήποτε καρδιαγγειακής νόσου κ.λπ. Πιταβαστατίνη 1 2 mg/ημέρα έναντι ομάδας ελέγχου 1.240 (620 σε κάθε ομάδα) Απρίλιος 2004 Μάρτιος 2015 (εγγραφή έως τον Μάρτιο 2010) Prof. Takashi Kadowaki (Tokyo University) Πριν τον προκαταρκτικό έλεγχο IC Προκαταρκτικός έλεγχος Τυχαιοποίηση Παρέμβαση στον τρόπο ζωής μόνο Παρέμβαση στον τρόπο ζωής + πιταβαστατίνη 1 2 mg/ημέρα <6 μήνες <2 μήνες 60 μήνες (μέγ. 108 μήνες) ClinicalTrials. gov ID: NCT00301392 UMIN ID: UMIN000000394

Αθροιστικός λόγος κινδύνου για την κύρια έκβαση H πιταβαστατίνη δεν αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης διαβήτη στους ασθενείς με διαταραγμένη ανοχή στη γλυκόζη 1,00 0,75 HR 0,82 (95% CI: 0,68-0,99) p=0,041 (διαστρωματωμένο log-rank test) Ομάδα ελέγχου 0,50 Πιταβαστατίνη 0,25 0,00 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 Μήνες από την τυχαιοποίηση Arnaboldi L et al. Atherosclerosis Supplements 2015; 161:1-27

Μελέτη PATROL Πληθυσμός της μελέτης Πρωτεύον καταληκτικό σημείο Δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία Φάρμακα της μελέτης Επιζητούμενος αρ. ασθενών Υπερχοληστερολαιμία (LDL 140 mg/dl ή δεν πέτυχαν την LDL-C-στόχο σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες της JAS Επίπτωση ADR (%), Μεταβολή της LDL-C Επίπτωση των AE και παθολογικές τιμές εργαστηριακών εξετάσεων ADR σχετιζόμενα με παθολογικές τιμές εργαστηριακών εξετάσεων Μεταβολές σε λιπιδικές παραμέτρους Δόση έναρξης της πιταβαστατίνης 2 mg/ημέρα (2 4 mg/ημέρα) Δόση έναρξης της ατορβαστατίνης 10 mg/ημέρα (10 20 mg/ημέρα) Δόση έναρξης της ροσουβαστατίνης 2,5 mg/ημέρα (2,5 5 mg/ημέρα) 300 (100 ανά ομάδα) Περίοδος μελέτης Φεβρουάριος 2007 Μάρτιος 2009 Κύριος ερευνητής Prof. Saku Keijirou (Fukuoka University) Συγκατάθεση κατόπιν ενημέρωσης Έκπλυση # Τυχαιοποίηση Πιταβαστατίνη 2 mg/ημέρα Ατορβαστατίνη 10 mg/ημέρα Ροσουβαστατίνη 2,5 mg/ημέρα 2,4 * mg/ημέρα 10, 20 * mg/ημέρα 2,5, 5 * mg/ημέρα -4 εβδομάδες 0 εβδομάδες 1 2 εβδομάδες 16 εβδομάδες * Εάν δεν έχει επιτευχθεί η LDL-C-στόχος μετά από 4 εβδομάδες, τιτλοποίηση σε υψηλότερη δόση από τις 8 εβδομάδες # Μόνο οι ασθενείς που λάμβαναν αντιλιπιδαιμικά φάρμακα (4 εβδομάδες έκπλυσης) UMIN ID: 000000586

Η πιταβαστατίνη δεν έχει ανεπιθύμητες ενέργειες στα επίπεδα γλυκόζης αίματος (mg/dl) 180 160 140 120 100 80 162 ±25 171 ±29 164 ±24 LDL-C HbA1c CPK ** * * 99 * 93 ±18 ±26 90 ** ** (%) 5,8 5,6 5,4 5,68 ±1,06 5,52 ±0,91 5,75 ±1,01 5,58 5,39 5,42 ±22 5,2 ** ** ±0,80 ±0,53 ±0,52 (IU/L) 140 120 100 116 ±64 108 ±49 117 ±93 * 132 ±113 110 ±45 122 ±75 0 έναρξη 16 εβδ. 0 έναρξη 16 εβδ. 0 έναρξη 16 εβδ. Μέση τιμή±sd ***p<0,001, **p<0,01, *p<0,05 έναντι έναρξης (Wilcoxon signed-rank test) Πιταβαστατίνη n=93 Ατορβαστατίνη n=96 Ροσουβαστατίνη n=96 Saku K et al. Circ J. 2011;75(6):1493-1505.

Η πιταβαστατίνη έχει ουδέτερη επίδραση στη γλυκόζη αίματος από την έναρξη έως το τέλος της παρακολούθησης στους μη διαβητικούς συμμετέχοντες Μελέτη I-V Συνολικά (I 2 = 1,7%, p=0,432) Vellejo-Vaz A et al. Atherosclerosis 2015. Η παρέμβαση μειώνει τη γλυκόζη αίματος Η παρέμβαση αυξάνει τη γλυκόζη αίματος

Δεν φαίνεται να υπάρχει αυξημένος κίνδυνος ανάπτυξης διαβήτη με την πιταβαστατίνη στους μη διαβητικούς συμμετέχοντες Πιταβαστατίνη Έλεγχος Μέση διαφορά Μελέτη ή υποομάδα Συμβάντα Σύνολο Συμβάντα Σύνολο Βάρος M-H, Τυχαία, 95%CI PREVAIL-US 0 143 0 131 Δεν μπορεί να εκτιμηθεί PEACE 0 70 0 81 Δεν μπορεί να εκτιμηθεί VISION 0 21 0 21 Δεν μπορεί να εκτιμηθεί Eriksson M et al, 2011 0 318 0 111 Δεν μπορεί να εκτιμηθεί NK-104-203 0 202 0 49 Δεν μπορεί να εκτιμηθεί Stender S et al, 2013 0 597 0 288 Δεν μπορεί να εκτιμηθεί NK-104-202 0 206 0 54 Δεν μπορεί να εκτιμηθεί PAPAGO-T 0 50 0 50 Δεν μπορεί να εκτιμηθεί INTREPID 0 123 4 124 8,2% 0,11 [0,01, 2,06] Budinski D et al, 2009 1 576 2 179 12,1% 0,16 [0,01, 1,70] COMPACT-CAD 1 36 3 35 14,2% 0,32 [0,04, 2,97] TRUTH 2 38 2 31 19,3% 0,83 [0,12, 5,46] Saito Y et al, 2002 1 84 1 81 9,2% 0,96 [0,06, 15,16] Ose L et al, 2009 1 592 0 202 6,8% 1,03 [0,04, 25,11] NK-104-4.01CH 9 280 2 142 30,2% 2,28 [0,50, 10,42] Σύνολο (95% CI) 3236 1579 100% 0,70 [0,30, 1,61] Ετερογένεια: Tau* 0,00, Chi* 5,97, df = 6 (P=0,43), I*= 0% Δοκιμή συνολικής επίδρασης: z=0,84 (P=0,40) 0,01 0,1 1 Υπέρ της πιταβαστατίνης 10 100 Υπέρ του παράγοντα ελέγχου Vellejo-Vaz A et al. Atherosclerosis 2015.

ΠΧΠ Προϊόντος Απρίλιος 2016

Αναδρομική μελέτη σε ένα μόνο κέντρο Μικρό δείγμα, χωρίς ομάδα ελέγχου, μόνο Κορεάτες Δόση στατίνης χαμηλότερη του συνήθους Αριθμητική ανισορροπία μεταξύ στατινών Ανισορροπία σε ηλικία, λήψη θειαζιδών Δεν ελέγχθηκε η συμμόρφωση Selection bias?: πιταβαστατίνη σε άτομα με υψηλότερο κίνδυνο; Δεν υπολογίσθηκε ο κίνδυνος ανάπτυξης ΣΔ2 σε κάθε ομάδα Cho Y et al, Metabolism 2015;64:482-488

Πότε θα συνυπολογίζατε τον κίνδυνο ανάπτυξης διαβήτη στην επιλογή στατίνης;

Η πιταβαστατίνη συγκαταλέγεται στις πιο ισχυρές στατίνες για τη μείωση της LDL-χοληστερόλης Ose L. Clin Lipidol 2010;5(3):309 323.

% μεταβολή της μέσης τιμής ελαχίστων τετραγώνων % μεταβολή της μέσης τιμής ελαχίστων τετραγώνων Η πιταβαστατίνη επιδεικνύει παρόμοια αποτελεσματικότητα στη μείωση της LDLχοληστερόλης με τις άλλες στατίνες % μεταβολή της μέσης τιμής ελαχίστων τετραγώνων % μεταβολή της μέσης τιμής ελαχίστων τετραγώνων Δόση (mg) Δόση (mg) Πιταβαστατίνη Σημ.: Η δόση της πιταβαστατίνης είναι 10 φορές χαμηλότερη από αυτήν των άλλων στατινών Ατορβαστατίνη Ροσουβαστατίνη Δόση (mg) Δόση (mg) Σιμβαστατίνη Πραβαστατίνη STELLAR = Θεραπείες με Στατίνη σε Διάφορες Δόσεις για τα Αυξημένα Επίπεδα Λιπιδίων σε Σύγκριση με τη Ροσουβαστατίνη (Jones PH, 2003). Ose L. Clin Lipidol 2010;5(3):309 323.

Οι στατίνες διαφέρουν ως προς την ικανότητά τους να αυξάνουν τα επίπεδα HDLχοληστερόλης Ose L. Clin Lipidol 2010;5(3):309 323. 67

Θεόδωρος Αλεξανδρίδης Καθηγητής Παθολογίας - Ενδοκρινολογίας Διευθυντής Ενδοκρινολογικού τμήματος Πανεπιστημίου Πατρών

ΣΥΝΟΨΙΖΟΝΤΑΣ Η μείωση της LDL-C για την επίτευξη του θεραπευτικού στόχου είναι είναι πρωταρχικό κριτήριο στην επιλογή στατίνης. Η λήψη στατινών σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης διαβήτη. Οι στατίνες σχετίζονται με ανάπτυξη ΣΔ2 ιδιαίτερα στα άτομα που ευρίσκονται ήδη σε αυξημένο κίνδυνο. Η πιταβαστατίνη έχει ουδέτερη επίδραση στον κίνδυνο νεοεμφανιζόμενου διαβήτη. Η πιταβαστατίνη αποτελεί ιδανική επιλογή για την επίτευξη στόχων σε άτομα ευρισκόμενα σε κίνδυνο να αναπτύξουν ΣΔ2 ή άτομα διαβητικά.