ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΜΕΑΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ Γ ΜΑΙΕΥΤΙΚΗ ΚΑΙ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Δ.ΡΟΥΣΣΟΣ ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ 2011-12 ΑΡΙΘΜ.: 3238 Η ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΑΠΩΛΕΙΑΣ ΒΑΡΟΥΣ ΣΤΑ ΕΠΙΠΕΔΑ ΤΗΣ ΑΝΤΙΜΥΛΛΕΡΙΑΝΗΣ ΟΡΜΟΝΗΣ ΣΕ ΥΠΕΡΒΑΡΕΣ ΚΑΙ ΠΑΧΥΣΑΡΚΕΣ ΓΥΝΑΙΚΕΣ ΜΕ ΤΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΤΩΝ ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ ΧΡΗΣΤΟΥ Δ. ΒΟΣΝΑΚΗ ΜΑΙΕΥΤΗΡΑ-ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΟΥ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2012 1
«Η έγκριση της διδακτορικής διατριβής από την Ιατρική Σχολή του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης δεν υποδηλώνει αποδοχή των γνωμών του συγγραφέως» (Νόμος 5343/32, αρθρ. 2022 και ν. 1268/82, αρθρ. 50 8) 2
Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ 1. ΔΑΒΙΔ ΡΟΥΣΣΟΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ 2. ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΜΑΥΡΟΜΑΤΙΔΗΣ, ΕΠΙΚΟΥΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ 3. ΔΗΜΗΤΡΗΣ ΓΟΥΛΗΣ, ΕΠΙΚΟΥΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗ 1. ΔΑΒΙΔ ΡΟΥΣΣΟΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ 2. ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΜΑΥΡΟΜΑΤΙΔΗΣ, ΕΠΙΚΟΥΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ 3. ΔΗΜΗΤΡΗΣ ΓΟΥΛΗΣ, ΕΠΙΚΟΥΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ 4. ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΠΑΝΙΔΗΣ, ΟΜΟΤΙΜΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ 5. ΒΑΣΙΛΙΚΗ ΖΟΥΡΝΑΤΖΗ-ΚΟΪΟΥ, ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ 6. ΧΑΡΑΛΑΜΠΟΣ ΓΙΑΝΝΟΥΛΗΣ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ 7. ΑΠΟΣΤΟΛΟΣ ΜΑΜΟΠΟΥΛΟΣ, ΕΠΙΚΟΥΡΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ 3
4
ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ ΤΑΡΛΑΤΖΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ 5
6
Στον Καθηγητή μου Δ. Πανίδη με σεβασμό Στους Καθηγητές Δ. Ρούσσο Γ. Μαυροματίδη Δ. Γουλή 7
Στη σύζυγό μου και στα παιδιά μου, με αγάπη, ανάλογη της υπομονής τους Στους γονείς μου και σ αυτούς που μου στάθηκαν σαν γονείς, ως ελάχιστη ανταπόκριση των κόπων τους 8
ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΠΡΟΛΟΓΟΣ 13 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 17 1. ΤΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΤΩΝ ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ 17 1.1 Εισαγωγή 17 1.2 Προηγούμενοι ορισμοί του συνδρόμου 18 1.3 Ομάδες υψηλού κινδύνου 19 1.3.1 Ασθενείς με κλινικό υπερανδρογονισμό 19 1.3.2 Ασθενείς με δασυτρυχισμό 19 1.3.3 Ασθενείς με ακμή 19 1.3.4 Ασθενείς με αλωπεκία 20 1.3.5 Ασθενείς με διαταραχές της εμμήνου ρύσεως 20 1.3.6 Ασθενείς με πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών 21 1.3.7 Ασθενείς με αντίσταση στην ινσουλίνη ή και μεταβολικές διαταραχές 23 2. XAΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΤΟΥ PCOS 25 2.1 Εισαγωγή 25 2.2 Ωοθυλακιορρηκτική και εμμηνορυσιακή δυσλειτουργία 25 2.2.1 Εμφανής εμμηνορυσιακή δυσλειτουργία 25 2.2.2 Υποκλινική ωοθυλακιορρηκτική δυσλειτουργία 26 2.2.3 Υπερανδρογοναιμία 27 α) Ολική και ελεύθερη τεστοστερόνη, σφαιρίνη που δεσμεύει τις ορμόνες του φύλου 27 β) Δ 4 -ανδροστενδιόνη 29 γ) Δεϋδροεπιανδροστερόνη και θειική δεϋδροεπιανδροστερόνη 29 2.2.4 Κλινικές εκδηλώσεις υπερανδρογοναιμίας 31 α) Δασυτρυχισμός 31 β) Ακμή 33 γ) Ανδρικού τύπου αλωπεκία 34 2.2.5 Πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών στο υπερηχογράφημα 34 2.2.6 Άλλα χαρακτηριστικά του PCOS 35 α) Διαταραχές της έκκρισης των γοναδοτροπινών 36 β) Αντίσταση στην ινσουλίνη, υπερινσουλιναιμία, μεταβολικό σύνδρομο 36 γ) Δυσλιπιδαιμία 40 δ) Παχυσαρκία 40 2.3 Αποκλεισμός άλλων γνωστών καταστάσεων, με περίσσεια ανδρογόνων 41 2.3.1 Θυρεοειδική δυσλειτουργία 42 2.3.2 Υπερπρολακτιναιμία 42 2.3.3 Συγγενείς υπερπλασίες επινεφριδίων 44 9
2.3.4 Σύνδρομο Cushing 47 2.3.5 Νεοπλάσματα που εκκρίνουν ανδρογόνα 48 2.3.6 Σύνδρομα με βαριά αντίσταση στην ινσουλίνη και υπερανδρογονισμό 50 2.3.7 Ιδιοπαθής υπερτρίχωση 51 2.4 Οι θέσεις της Εταιρίας Υπερανδρογοναιμίας και του Συνδρόμου των Πολυκυστικών Ωοθηκών (Androgen Excess and PCOS Society) 52 α) Το PCOS είναι υπερανδρογοναιμική διαταραχή 52 β) Η ωοθηκική μορφολογία πρέπει να αξιολογείται, όταν γίνεται η διάγνωση 52 γ) Η ωοθυλακιορρηκτική δυσλειτουργία αποτελεί κύριο, όχι, όμως, απαραίτητο χαρακτηριστικό του PCOS 52 δ) Η φυσιολογική έμμηνος ρύση, με ταυτόγχρονη παρουσία δερματολογικών σημείων, που δηλώνουν υπερανδρογονισμό, δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί, με αξιοπιστία, ως δείκτης της παρουσίας φυσιολογικής ωοθυλακιορρηξίας 53 ε) Άλλες, σαφώς καθορισμένες διαταραχές που θα μπορούσαν να καταλήξουν σε ωοθυλακιορρηκτική δυσλειτουργία, πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών ή βιοχημική υπερανδρογοναιμία ή, ακόμη, κλινικές εκδηλώσεις υπερανδρογοναιμίας, πρέπει να αποκλεισθούν 53 στ) Αναγνώριση των σχετιζόμενων διαταραχών 53 3. ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ 54 3.1 Εισαγωγή 54 3.2 Ορισμός 55 3.3 Ταξινόμηση 56 3.4 Νοσήματα και παθολογικές καταστάσεις που σχετίζονται με την παχυσαρκία 57 3.5 Αιτιολογία 58 3.5.1 Κληρονομικότητα και γενετική της παχυσαρκίας 58 3.5.2 Ενδοκρινικά αίτια της παχυσαρκίας 60 3.6 Παθοφυσιολογία 62 3.7 Επιδημιολογία, οικονομικό κόστος, κλινική αξιολόγηση του παχύσαρκου ασθενή 67 3.7.1 Εισαγωγή 67 3.7.2 Επιδημιολογικά δεδομένα και επιπτώσεις της παχυσαρκίας 67 3.7.3 Εκτίμηση του οικονομικού κόστους και της ποιότητας της ζωής του παχύσαρκου ασθενή 74 3.7.4 Κλινική αξιολόγηση του παχύσαρκου ασθενή-μέθοδοι εκτίμησης της σύστασης του σώματος 74 3.8 Πρόληψη και θεραπευτική αντιμετώπιση της παχυσαρκίας 75 3.8.1 Εισαγωγή 75 3.8.2 Διατροφή : διαιτητική αντιμετώπιση 77 3.8.3 Σωματική δραστηριότητα-άσκηση 79 3.8.4 Τροποποίηση της συμπεριφοράς: ψυχολογική υποστήριξη, γνωσιακή θεραπεία των διαταραχών της διατροφής 80 3.8.5 Φαρμακευτική θεραπεία 80 10
3.8.6 Βαριατρική χειρουργική αντιμετώπιση 88 4. ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ ΚΑΙ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΤΩΝ ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ 89 4.1 Συχνότητα της παχυσαρκίας στο PCOS 89 4.2 Υπερανδρογοναιμία 89 4.3 Καρδιομεταβολικοί παράγοντες κινδύνου 90 4.4 Διαταραχές εμμήνου ρύσεως και υπογονιμότητα 91 4.5 Θεραπευτική προσέγγιση 92 5. ΑΝΤΙΜΥΛΛΕΡΙΑΝΗ ΟΡΜΟΝΗ (ΑΜΗ) 94 5.1 Εισαγωγή 94 5.2 Παραγωγή, επίπεδα και δράσεις της ΑΜΗ στις γυναίκες 94 5.3 ΑΜΗ: δείκτης ωοθηκικής γήρανσης 96 5.4 ΑΜΗ: τεχνικές υποβοηθούμενης αναπαραγωγής 97 5.5 ΑΜΗ: νεοπλασματικός δείκτης 97 5.6 ΑΜΗ: αναστολέας ανάπτυξης όγκων 98 5.7 ΑΜΗ: σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών 99 5.8 ΑΜΗ: παχυσαρκία 102 5.9 Συμπεράσματα 103 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 105 1.ΣΚΟΠΟΣ 105 2.ΑΤΟΜΑ ΠΟΥ ΜΕΛΕΤΗΘΗΚΑΝ 111 2.1 Ασθενείς 111 2.2 Διαγνωστικά κριτήρια 111 2.3 Κριτήρια αποκλεισμού από τη μελέτη 112 2.4 Ηθική δεοντολογία 112 3.ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟ ΜΕΛΕΤΗΣ 113 3.1 Ατομικό ιστορικό 113 3.2 Κλινική εξέταση 113 3.3 Εργαστηριακός έλεγχος 114 3.4 Ταξινόμηση ασθενών 115 4.ΜΕΘΟΔΟΙ 117 5.ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ 118 6.ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ 119 6.1. Ανθρωπομετρικά χαρακτηριστικά 119 6.2. Ορμονικές παράμετροι 119 11
6.3. Δείκτες αντίστασης στην ινσουλίνη 123 6.4. Υπερηχογραφικά ευρήματα 124 6.5. Ανθρωπομετρικές παράμετροι 124 6.6. Ορμονικά χαρακτηριστικά 125 6.7. Δείκτες αντίστασης στην ινσουλίνη 129 6.8. Υπερηχογραφικά ευρήματα 129 7.ΣΥΖΗΤΗΣΗ 130 8.ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ 139 9.ΠΕΡΙΛΗΨΗ 140 10.SUMMARY 142 11.ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 144 12
ΠΡΟΛΟΓΟΣ Το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών (PCOS) αποτελεί τη συχνότερη ενδοκρινοπάθεια των γυναικών αναπαραγωγικής ηλικίας και την πλέον συχνή αιτία ανωοθυλακιορρηκτικής υπογονιμότητας στις αναπτυγμένες χώρες. Οι συνήθεις κλινικές εκδηλώσεις του συνδρόμου περιλαμβάνουν διαταραχές της εμμήνου ρύσεως, λόγω της ανωοθυλακιορρηξίας, και σημεία περίσσειας ανδρογόνων, όπως η υπερτρίχωση, η λιπαρότητα του δέρματος, η ακμή και η αλωπεκία ανδρικού τύπου. Σημαντικό στοιχείο του συνδρόμου των πολυκυστικών ωοθηκών είναι η αντίσταση των ιστών στη δράση της ινσουλίνης. Σημαντικό, επίσης, στοιχείο του συνδρόμου είναι η παχυσαρκία. Έτσι, το 38-88% των ασθενών με το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών είναι υπέρβαρες ή παχύσαρκες. Η πλειονότητα των ασθενών με PCOS, ανεξάρτητα από το σωματικό τους βάρος, παρουσιάζει έναν τύπο αντίστασης στην ινσουλίνη, που είναι χαρακτηριστικός του συνδρόμου και δεν είναι πλήρως κατανοητός. Οι παχύσαρκες ασθενείς με το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών εμφανίζουν επιπλέον επιβάρυνση από την αντίσταση στην ινσουλίνη, που συνδέεται με την παχυσαρκία τους. Το PCOS συνδέεται με σημαντικές μεταβολικές διαταραχές, για τις οποίες ευθύνεται, ενδεχομένως, η χαρακτηριστική του συνδρόμου αντίσταση στην ινσουλίνη. Έτσι, η επίπτωση του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, στις Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής, είναι δέκα φορές υψηλότερη μεταξύ των νέων ασθενών με PCOS, σε σύγκριση με τις φυσιολογικές γυναίκες. Εξάλλου, στο 30-50% των παχύσαρκων ασθενών με το σύνδρομο, αναπτύσσεται διαταραχή της ανοχής στη γλυκόζη ή αληθής σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2, ύστερα από την ηλικία των 30 ετών. Μέχρι σήμερα, τρία διαγνωστικά σημεία κλειδιά έχουν προταθεί για το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών. Τα σημεία αυτά είναι: η χρόνια ολιγοωοθυλακιορρηξία ή η ανωοθυλακιορρηξία, η βιοχημική υπερανδρογοναιμία ή οι κλινικές εκδηλώσεις της υπερανδρογοναιμίας και η πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών στο υπερηχογράφημα. Σημειώνεται ότι η διάγνωση του συνδρόμου πρέπει να τίθεται ύστερα από αποκλεισμό των άλλων γνωστών καταστάσεων, που προκαλούν ή μιμούνται τα χαρακτηριστικά του PCOS. Προς το παρόν, υπάρχουν δύο κύριοι ορισμοί για το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών, οι οποίοι αποτελούν αντικείμενο έντονης συζήτησης. Σύμφωνα με τα κριτήρια του 1990 (National Institutes of Health: NIH) για την τεκμηρίωση της διάγνωσης του PCOS, απαιτείται η ύπαρξη χρόνιας ολιγο-ή ανωοθυλακιορρηξίας και βιοχημικής ή κλινικής υπερανδρογοναιμίας. Εξάλλου, σύμφωνα με τα κριτήρια του 2003 (Rotterdam ESHRE/ASRM Sponsored PCOS Consensus Workshop Group), για τη διάγνωση του συνδρόμου απαιτείται η παρουσία δύο, τουλάχιστον, από τα εξής τρία χαρακτηριστικά: α) χρόνια ολιγο- ή ανωοθυλακιορρηξία, β) βιοχημική ή κλινικη υπερανδρογοναιμία, γ) πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών στο υπερηχογράφημα. Με την προσθήκη του τρίτου κριτηρίου, δηλαδή της πολυκυστικής μορφολογίας των ωοθηκών, αναγνωρίζονται τέσσερις φαινότυποι του συνδρόμου των πολυκυστικών ωοθηκών. Ο ορισμός αυτός δημιούργησε σημαντικά προβλήματα, με συνέπειες στην κλινική διάγνωση και στο σχεδιασμό των μελετών. Η Androgen Excess and PCOS Society, σε πρόσφατες 13
κατευθυντήριες οδηγίες της, υποστήριξε ότι το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών πρέπει να θεωρείται, πρωταρχικά, ως διαταραχή της περίσσειας στη βιοσύνθεση, στη χρήση ή στο μεταβολισμό των ανδρογόνων. Έτσι, οι ωοθυλακιορρηκτικές ασθενείς με βιοχημική υπερανδρογοναιμία ή κλινικές εκδηλώσεις της υπερανδρογοναιμίας και πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών (φαινότυπος 3) εμφανίζουν ήπια μορφή που συνδρόμου. Έξαλλου, για τις ασθενείς με χρόνια ολιγο ή ανωοθυλακιορρηξία και πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών (φαινότυπος 4), μολονότι τα αρχικά στοιχεία έδειξαν ότι παρουσιάζουν ήπιες ενδοκρινικές και μεταβολικές διαταραχές, που συμβαδίζουν με ήπια μορφή του PCOS, τα μεταβολικά χαρακτηριστικά τους θεωρούνται υπερβολικά ήπια ή άσχετα με αυξημένο κίνδυνο για ανάπτυξη μεταβολικής διαταραχής, που είναι χαρακτηριστική των ασθενών με το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών. Η παχυσαρκία έχει λάβει, σήμερα, διαστάσεις επιδημίας στην κοινωνία της αφθονίας των αναπτυγμένων χωρών. Ως «παχυσαρκία» ορίζεται η υπερβολική συσσώρευση λίπους στο σώμα, ενώ ως «υπερβάλλον βάρος» το πλεόνασμα του σωματικού βάρους σε σχέση με το ύψος. Στην εποχή μας, η αντίληψη του κοινού για το πρόβλημα της παχυσαρκίας είναι, συχνά, υπερβολική, και υπάρχει, συνήθως, μια ανέφικτη προσπάθεια επίτευξης του «ιδανικού» σωματικού βάρους. Το πρότυπο αυτό διαμορφώνεται, κυρίως, από τα μέσα μαζικής ενημέρωσης και, δυστυχώς, ταυτίζεται με τη γενικότερη έννοια της ομορφιάς και όχι με τη γενικότερη καλή υγεία, που πρέπει να είναι ο στόχος. Σε όλη τη διάρκεια της εξελικτικής πορείας του ανθρώπινου είδους, από την εποχή του Homo Sapiens, η παχυσαρκία δεν υπήρξε σύνηθες πρόβλημα υγείας. Εντούτοις, τις τελευταίες δεκαετίες, η παχυσαρκία έχει αυξηθεί σημαντικά παγκοσμίως και έχει λάβει διαστάσεις επιδημίας στις αναπτυγμένες χώρες. Η Ελλάδα κατέχει το θλιβερό προνόμιο να είναι ανάμεσα στις ευρωπαϊκές χώρες με τα υψηλότερα ποσοστά παχυσαρκίας. Η παχυσαρκία είναι πολυπαραγοντική, χρόνια φλεγμονώδης νόσος, η οποία χαρακτηρίζεται από μεταβολικές και ενδοκρινικές διαταραχές, καθώς και από διαταραχές της συμπεριφοράς. Οι δύο σημαντικότεροι παράγοντες, που συμμετέχουν και επιδρούν στην εμφάνιση της παχυσαρκίας, είναι το περιβάλλον, σε ποσοστό, περίπου, 40%, και ο γενετικός παράγοντας, σε ποσοστό, περίπου, 60%. Η παχυσαρκία θεωρείται χρόνια και υποτροπιάζουσα νόσος, με αποτέλεσμα να αντιμετωπίζεται δύσκολα. Έχει, πλέον, τεκμηριωθεί ότι η παχυσαρκία, από μόνη της, αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου, για την εκδήλωση πολλών παθολογικών καταστάσεων και, ιδιαίτερα, της καρδιαγγειακής νόσου. Επιπλέον, η παχυσαρκία αυξάνει την πιθανότητα εμφάνισης και άλλων νόσων, όπως του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, της υπέρτασης και της χρόνιας υποκλινικής φλεγμονής. Ακόμη, αυξάνει την πιθανότητα εκδήλωσης δυσλιπιδαιμίας, αντίστασης στην ινσουλίνη, δυσλειτουργίας του ενδοθηλίου των αγγείων και δημιουργίας προθρομβωτικής κατάστασης, συμβάματα που συνεισφέρουν στην αυξημένη συχνότητα εμφάνισης καρδιαγγειακών νόσων. Τέλος, η παχυσαρκία επηρεάζει τη φυσιολογική λειτουργία του άξονα υποθάλαμος- υπόφυση- ωοθήκες. Η αντιμυλλεριανή ορμόνη (ΑΜΗ), γνωστή και ως ουσία που αναστέλλει την ανάπτυξη των πόρων του Mϋller (MIS), είναι ομοδιμερής γλυκοπρωτεΐνη, συνδεδεμένη με δισουλφιδικό δεσμό και έχει μοριακό βάρος 140 kda. Η ορμόνη αποτελεί μέλος της υπεροικογένειας των μετατρεπτικών αυξητικών παραγόντων-β (TGF-β). Το γονίδιο που κωδικοποιεί την ΑΜΗ εδράζεται στο 14
βραχύ σκέλος του χρωμοσώματος 19. Η δράση της ΑΜΗ εκφράζεται μέσω συστήματος δύο υποδοχέων, του υποδοχέα Ι (ΑΜΗR Ι) και του υποδοχέα ΙΙ (AMHR II), οι οποίοι εντοπίζονται στα όργανα στόχους της ορμόνης, δηλαδή στις γονάδες και στους πόρους του Mϋller. Η αντιμυλλεριανή ορμόνη παίζει σημαντικό ρόλο στη διαφοροποίηση του άρρενος φύλου, γιατί, όταν παράγεται από τους εμβρυϊκούς όρχεις, αναστέλλει την ανάπτυξη των πόρων του Mϋller. Όταν δεν παράγεται ΑΜΗ ή όταν υπάρχει δυσλειτουργία των υποδοχέων της, οι πόροι του Mϋller αναπτύσσονται σε σάλπιγγες, μήτρα και άνω τμήμα του κόλπου και στα δύο φύλα. Η παραγωγή της αντιμυλλεριανής ορμόνης στις γυναίκες γίνεται από τα κύτταρα της κοκκιώδους στιβάδας των ωοθυλακίων. Συγκεκριμένα, τα κύτταρα της κοκκιώδους στιβάδας των ωοθυλακίων παράγουν ΑΜΗ από το στάδιο των πρωτογενών μέχρι και το στάδιο του αρχικού σχηματισμού του άντρου. Τα επίπεδα της ΑΜΗ είναι χαμηλότερα στις γυναίκες από ό,τι στους άντρες. Η ΑΜΗ είναι μη ανιχνεύσιμη, σχεδόν, κατά την γέννηση των θηλέων νεογνών και παρουσιάζει αύξηση μέχρι την ηλικία των τεσσάρων ετών, για να παραμείνει, σχετικά, σταθερή στην ενήλικη ζωή. Έχει υποστηριχθεί ότι η ελάττωση των επιπέδων της ΑΜΗ στον ορό αποτελεί το πρώτο σημείο της μείωσης της εφεδρείας των ωοθυλακίων στις ωοθήκες. Τα επίπεδα της αντιμυλλεριανής ορμόνης παραμένουν σταθερά κατά τη διάρκεια του εμμηνορρυσιακού κύκλου και δεν επηρεάζονται από τη χορήγηση αντισυλληπτικών. Τα παραπάνω στοιχεία αποτελούν πλεονέκτημα για τη χρήση της μέτρησης της ΑΜΗ στην κλινική πράξη. Οι δράσεις της ΑΜΗ στην ωοθήκη δεν έχουν, μέχρι σήμερα, διευκρινισθεί απόλυτα. Έχει υποστηριχθεί ότι η ΑΜΗ: α) αναστέλλει τη στράτευση των αρχέγονων ωοθυλακίων και β) ελαττώνει την ανταπόκριση των επιλέξιμων ωοθυλακίων στην FSH, με αποτέλεσμα την αδυναμία επιλογής κυρίαρχου ωοθυλακίου. Έχει αναφερθεί ότι οι φυσιολογικού βάρους ασθενείς με το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών παρουσιάζουν υψηλότερα επίπεδα αντιμυλλεριανής ορμόνης από τις υπέρβαρες και παχύσαρκες ασθενείς με το σύνδρομο. Οι χαμηλότερες συγκεντρώσεις της αντιμυλλεριανής ορμόνης στις υπέρβαρες και παχύσαρκες ασθενείς με PCOS αποδόθηκαν, αρχικά στο γεγονός ότι: α) η παχυσαρκία μεταβάλλει τον καταβολισμό της ορμόνης, β) η παχυσαρκία σχετίζεται με ελαττωμένο ωοθυλακικό δυναμικό, και γ) η παχυσαρκία σχετίζεται με ωοθυλακική δυσλειτουργία. Στη συνέχεια, όμως, υποστηρίχθηκε ότι οι παχύσαρκες ασθενείς με το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών εμφανίζουν χαμηλότερα επίπεδα αντιμυλλεριανής ορμόνης στον ορό, επειδή παρουσιάζουν χαμηλότερα επίπεδα LH. Έτσι αναφέρθηκε ότι τα επίπεδα της LH αποτελούν το σημαντικότερο παράγοντα πρόβλεψης των συγκεντρώσεων της AMH. Λιγότερο σημαντικοί παράγοντες είναι οι τιμές των ενδοωοθηκικών ανδρογόνων και ο αριθμός των μικρών ωοθυλακίων στις ωοθήκες. Στη μελέτη του Mehri και των συνεργατών του έγινε εκτίμηση των επιπέδων της ΑΜΗ σε παχύσαρκες γυναίκες, πριν και ύστερα από βαριατρική χειρουργική επέμβαση για απώλεια βάρους. Μολονότι ο αριθμός των γυναικών, που συμμετείχαν στη μελέτη, ήταν μικρός, διαπιστώθηκε μείωση των επιπέδων της ΑΜΗ, ύστερα από την ελάττωση του δείκτη μάζας σώματος, στη νεαρή ηλικιακή ομάδα. Στις υπόλοιπες ομάδες δεν διαπιστώθηκε μεταβολή των επιπέδων της ορμόνης. Οι συγγραφείς αναφέρουν ότι ο αριθμός των γυναικών ήταν πολύ περιορισμένος και το χρονικό διάστημα παρακολούθησης, ύστερα από την επέμβαση ήταν μικρό, για να καταλήξουν σε οριστικά συμπεράσματα. Μέχρι σήμερα, όμως, δεν έχουν εκτιμηθεί τα επίπεδα 15
της αντιμυλλεριανής ορμόνης σε υπέρβαρες και παχύσαρκες ασθενείς με PCOS, ύστερα από απώλεια βάρους με δίαιτα, άσκηση και χορήγηση διαφόρων φαρμακευτικών ουσιών. Ο λόγος αυτός και η προτροπή του ομότιμου Καθηγητή κ. Δημητρίου Πανίδη και του Καθηγητή κ. Δαυίδ Ρούσσου με ώθησαν στη διενέργεια της παρούσας μελέτης, με σκοπό τη διερεύνηση: α) των επιπέδων της αντιμυλλεριανής ορμόνης πριν και ύστερα από απώλεια βάρους σε υπέρβαρες και παχύσαρκες ασθενείς με PCOS με ολιγοθερμιδική δίαιτα, άσκηση και χορήγηση ορλιστάτης β) των επιπέδων της αντιμυλλεριανής ορμόνης πριν και ύστερα από απώλεια βάρους σε υπέρβαρες και παχύσαρκες ασθενείς με PCOS με ολιγοθερμιδική δίαιτα, άσκηση και χορήγηση σιμπουτραμίνης. Για το σκοπό αυτό μελετήθηκαν 61 υπέρβαρες και παχύσαρκες ασθενείς με PCOS, και 20 υπέρβαρες υπέρβαρες και παχύσαρκες μάρτυρες, οι οποίες υποβλήθηκαν σε πρόγραμμα απώλειας βάρους με ολιγοθερμιδική δίαιτα, άσκηση και χορήγηση ορλιστάτης για έξι μήνες. Επιπλέον μελετήθηκαν 57 υπέρβαρες και παχύσαρκες ασθενείς με PCOS, οι οποίες υποβλήθηκαν σε πρόγραμμα απώλειας βάρους με ολιγοθερμιδική δίαιτα, άσκηση και χορήγηση σιμπουτραμίνης και 19 υπέρβαρες και παχύσαρκες ασθενείς με PCOS οι οποίες υποβλήθηκαν σε πρόγραμμα απώλειας βάρους με δίαιτα και άσκηση μόνο. Οι ασθενείς αυτές προήλθαν από τα Εξωτερικά Ιατρεία της Β και της Γ Μαιευτικής και Γυναικολογικής Κλινικής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης (Γενικό Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης «Ιπποκράτειο»). Η μελέτη διαιρείται σε δύο μέρη, το Γενικό και το Ειδικό μέρος. Το πρώτο μέρος περιλαμβάνει τα κεφάλαια: α) το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών, β) παχυσαρκία, γ) παχυσαρκία και σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών, και δ) αντιμυλλεριανή ορμόνη. Εξάλλου, το δεύτερο μέρος περιλαμβάνει: α) το σκοπό, β) τα άτομα που μελετήθηκαν και τις μεθόδους, γ) τη στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων, δ) τα αποτελέσματα, ε) τη συζήτηση και στ) τα συμπεράσματα. Ακολουθούν η περίληψη στα Ελληνικά και στα Αγγλικά και η βιβλιογραφία. Τη διατριβή αυτή μου ανέθεσαν ο Καθηγητής της Ενδοκρινολογίας, κ. Δημήτριος Πανίδης και ο Καθηγητής της Μαιευτικής και Γυναικολογίας και Διευθυντής της Γ Μαιευτικής και Γυναικολογικής Κλινικής κ. Δαυίδ Ρούσσος. Τους εκφράζω την ευγνωμοσύνη μου για τη βοήθεια και την ενθάρρυνση που μου παρείχαν σε όλη τη διάρκεια της εργασίας. Ευχαριστώ, ακόμη, τον Επίκουρο Καθηγητή κ. Γεώργιο Μαυροματίδη για τις συμβουλές του και την κ. Βασιλική Ζουρνατζή- Κόιου για τη βοήθειά της στις μετρήσεις της αντιμυλλεριανής ορμόνης. Ευχαριστώ επίσης τους συνεργάτες μου Δημήτριο Δέλκο, Νικόλαο Σπανό, Αθανασία Πιούκα και Μαγδαληνή Φιλιππιάδου για τη συμβολή τους στη συλλογή του υλικού. Θα ήταν, τέλος, παράλειψή μου να μην ευχαριστήσω όλες τις ασθενείς και τις μάρτυρες, που πήραν μέρος στο πειραματικό τμήμα της μελέτης, για την προθυμία τους και την υπομονή τους. 16
ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. ΤΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΤΩΝ ΠΟΛΥΚΥΣΤΙΚΩΝ ΩΟΘΗΚΩΝ 1.1 Εισαγωγή Η διαταραχή, η οποία έγινε, τελικά, γνωστή ως το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών, περιγράφηκε αρχικά από τους Stein και Leventhal το 1935 (1). Εντούτοις, το εύρημα της πολυκυστικής μορφολογίας των ωοθηκών (ή σκληροκυστικών, ή κυστικής ωοφορίτιδας) χρονολογείται, τουλάχιστον, έναν αιώνα νωρίτερα (2-4). Παρά τη δυσκολία στη διαπίστωση της επίπτωσης της διαταραχής αυτής μεταξύ των γυναικών, υπάρχουν, σήμερα, αξιόπιστα δεδομένα, που υποδηλώνουν ότι η διαταραχή αυτή επηρεάζει το 6% έως 9% των γυναικών, παγκοσμίως (5-9), σύμφωνα με τα κριτήρια του Εθνικού Ινστιτούτου Υγείας των Ηνωμένων Πολιτειών (National Institute of Health: NIH) του 1990, και για το λόγο αυτό μπορεί να θεωρηθεί ως μια από τις πιο συχνές διαταραχές στον άνθρωπο και η συχνότερη ενδοκρινική διαταραχή των γυναικών αναπαραγωγικής ηλικίας. Δεν υπάρχει ουσιαστική διαφωνία ως προς το γεγονός ότι το PCOS πρέπει να θεωρείται σύνδρομο, δηλαδή σύνολο σημείων και συμπτωμάτων, όπου καμία μεμονωμέμη εξέταση δεν είναι διαγνωστική. Στην πραγματικότητα, η σφαιρική εκτίμηση είναι σημαντικότερη από το καθένα ξεχωριστό χαρακτηριστικό. Ωστόσο, η διατύπωση σαφούς και σύγχρονου ορισμού για το τι είναι το σύνδρομο αυτό, έχει σημαντικές κλινικές και ερευνητικές επιπτώσεις (10). Κλινικά, η διάγνωση του PCOS συνεπάγεται αυξημένο κίνδυνο για υπογονιμότητα, δυσλειτουργική αιμορραγία από τη μήτρα, καρκίνωμα του ενδομητρίου, παχυσαρκία, σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, δυσλιπιδαιμία, υπέρταση και, ενδεχομένως, καρδιαγγειακή νόσο. Επιπλέον, έχει σημαντικές επιπτώσεις για την οικογένεια της ασθενούς, κυρίως, όχι, όμως, αποκλειστικά για τις αδελφές και τις κόρες της. Τέλος, η διάγνωση του PCOS μπορεί να απαιτεί μακροχρόνιες θεραπείες και, έτσι, μπορεί να επηρεάζει αρνητικά την πρόσβαση της ασθενούς στην ασφαλιστική κάλυψη υγείας, ιδιαίτερα στην καπιταλιστική αγορά. Κατά συνέπεια, η διάγνωση του PCOS δεν πρέπει να γίνεται επιπόλαια και τα διαγνωστικά κριτήρια πρέπει να βασίζονται σε ισχυρά δεδομένα (10). Ο σωστός ορισμός του PCOS αποτελεί βασική προϋπόθεση για την καθοδήγηση της τρέχουσας και της μελλοντικής έρευνας. Η ένταξη και ο χαρακτηρισμός ασθενών με ασαφή κριτήρια επιλογής σε μελέτες, ως υποτιθέμενες ασθενείς με PCOS, συνεχίζει να αποτελεί πληγή στην επιστημονική βιβλιογραφία. Το γεγονός αυτό γίνεται ιδιαίτερα σημαντικό όσο οι τάσεις προχωρούν προς τη διενέργεια μεγαλύτερης κλίμακας κλινικών μελετών και προς τη μελέτη της μοριακής βιολογίας και της γενετικής φύσης της διαταραχής. Ακόμη, οι ορισμοί, που δε βασίζονται σε σαφή δεδομένα, έχουν τον κίνδυνο να αποθαρρύνουν τη μελλοντική και την απαιτούμενη έρευνα, όσον αφορά τη φύση, το εύρος και το φαινότυπο της διαταραχής. Επομένως, ένας σύγχρονος ορισμός, που βασίζεται σε ό, τι είναι μέχρι στιγμής γνωστό, θα έχει θετική επίδραση στη μελλοντική έρευνα. 17
Είναι επίσης κατανοητό, και στην πραγματικότητα επιθυμητό, ότι ο ορισμός του συνδρόμου αυτού θα υποστεί τροποποιήσεις με την πάροδο του χρόνου, ενσωματώνοντας νεότερα ευρήματα της έρευνας. Όσο η κατανόηση των μοριακών και των γενετικών μηχανισμών της διαταραχής αυξάνεται, ο ορισμός μπορεί να επεκταθεί, να συμπτυχθεί ή και να διαιρεθεί για την ενσωμάτωση των νέων ευρημάτων. Κατά συνέπεια, στόχος του κεφαλαίου αυτού είναι η διατύπωση διαγνωστικών κριτηρίων για το PCOS, με βάση τα τρέχοντα διαθέσιμα δεδομένα, για την καθοδήγηση της έρευνας, της κλινικής διάγνωσης, και των μελλοντικών ερευνητικών προσπαθειών. 1.2 Προηγούμενοι ορισμοί του συνδρόμου Οι Stein και Leventhal έδωσαν την πρώτη περιγραφή του PCOS, παρατηρώντας διάφορους βαθμούς αύξησης του μεγέθους των ωοθηκών, παχυσαρκία, δασυτριχισμό και χρόνια ολιγοωοθυλακιορρηξία ή ανωοθυλακιορρηξία (1). Με τη δυνατότητα διενέργειας ορμονικών μετρήσεων, τα διαγνωστικά κριτήρια τροποποιήθηκαν, περιλαμβάνοντας τη διαταραχή στην έκκριση των γοναδοτροπινών και την υπερανδρογοναιμία (11). Η ανάπτυξη των υπερήχων έστρεψε την προσοχή στη μορφολογία των ωοθηκών (12). Εντούτοις, με την αναγνώριση του ρόλου της αντίστασης στην ινσουλίνη και της αντισταθμιστικής υπερινσουλιναιμίας στο PCOS, η ανάπτυξη μεθόδων για την εκτίμηση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη in vivo και η συνειδητοποίηση ότι οι ασθενείς αυτές έχουν υψηλότερο κίνδυνο για διαταραχές του μεταβολισμού των υδατανθράκων και, ενδεχομένως, για καρδιαγγειακές επιπλοκές, εστίασαν την προσοχή στις μεταβολικές διαταραχές του συνδρόμου. Στο παρελθόν, είχαν ευρεία χρήση δύο ορισμοί του PCOS. Ο πρώτος ορισμός προέκυψε από τις διεργασίες μιας συνάντησης ειδικών, με χορηγό, κατά ένα μέρος του NIH, στις 16-18 Απριλίου του 1990. Κατά τη διάρκεια της συνάντησης, όλοι οι συμμετέχοντες ερωτήθηκαν ως προς την άποψή τους για ποια χαρακτηριστικά απαρτίζουν μέρος του PCOS και οι Drs Zawadski και Dunaif συνόψισαν τα ευρήματα αυτά στα πρακτικά της συνάντησης (13). Το συμπέρασμα ήταν ότι τα μείζονα κριτήρια για το PCOS «πρέπει να περιλαμβάνουν (κατά σειρά σημασίας): i) κλινικές εκδηλώσεις υπερανδρογοναιμίας (δασυτριχισμός, λιπαρότητα του δέρματος, ακμή, αλωπεκία ανδρικού τύπου) ή βιοχημική υπερανδρογοναιμία, ii) διαταραχές της εμμηνορρυσίας, και iii) αποκλεισμός των άλλων γνωστών διαταραχών, που προκαλούν ή μιμούνται τα χαρακτηριστικά του PCOS». Με την προσέγγιση αυτή, το PCOS θεωρήθηκε ως διαταραχή περίσσειας ανδρογόνων, ωοθηκικής προέλευσης, διάγνωση που τίθεται εξ αποκλεισμού. Μια δεύτερη συνάντηση ειδικών έγινε στο Rotterdam της Ολλανδίας στις 1-3 Μαΐου του 2003, οργανωμένη από την European Society for Human Reproduction and Embryology και την American Society for Reproductive Medicine (14,15). Τα πορίσματα της συνάντησης ήταν ότι το PCOS ορίζεται όταν υπάρχουν δύο, τουλάχιστον, από τα παρακάτω τρία χαρακτηριστικά: i) ολιγοωοθυλακιορρηξία ή ανωοθυλακιορρηξία, ii) κλινικές εκδηλώσεις υπερανδρογοναιμίας ή βιοχημική υπερανδρογοναιμία, και iii) πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών στο υπερηχογράφημα. Όπως με τα κριτήρια του ΝΙΗ, και με τα κριτήρια αυτά πρέπει να αποκλεισθούν όλες οι γνωστές διαταραχές, που προκαλούν ή μιμούνται τα συμπτώματα του PCOS. Θα αναφερθεί, αν οι ορισμοί αυτοί είναι σε συμφωνία με τα τρέχοντα δεδομένα, ή αν τα όριά τους είναι στενά ή αδικαιολόγητα ευρέα. Πρέπει, πάντως, να σημειωθεί ότι αυτό που είναι σαφές είναι ότι η επίδραση της χρήσης ενός ευρύτερου ορισμού (όπως αυτού του Rotterdam του 2003), σε 18
σύγκριση με τα πιο περιοριστικά κριτήρια (όπως αυτά του ΝΙΗ του 1990), μπορεί να οδηγήσει σε σημαντική αύξηση του πληθυσμού, που θεωρείται ότι επηρεάζεται από τη νόσο (16). Αναμένεται να καθορισθεί αν η επέκταση αυτή του αριθμού των πασχόντων ατόμων αντιπροσωπεύει, με μεγαλύτερη ακρίβεια, την αληθή επίπτωση της διαταραχής, ή αποτελεί σημαντική υπερεκτίμηση, και αυτό ήταν σημαντικό ερώτημα για την Androgen Excess and PCOS Society. 1.3 Ομάδες υψηλού κινδύνου Αρκετοί πληθυσμοί γυναικών είναι σε μεγαλύτερο κίνδυνο να εμφανίσουν το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών. Οι πληθυσμοί αυτοί περιλαμβάνουν γυναίκες της αναπαραγωγικής ηλικίας, με κλινικές ενδείξεις υπερανδρογονισμού (δασυτριχισμό, λιπαρότητα του δέρματος, ακμή, αλωπεκία), με εμμηνορρυσιακή ή και ωοθυλακιορρηκτική δυσλειτουργία, με πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών ή με αντίσταση στην ινσουλίνη και μεταβολικές διαταραχές. Ένας άλλος πληθυσμός, που μπορεί να έχει το σύνδρομο, είναι υπέρβαρες ή παχύσαρκες γυναίκες. Πρέπει να σημειωθεί ότι οι περισσότερες μελέτες, που αφορούν την επιδημιολογία του PCOS, έχουν χρησιμοποιήσει τα κριτήρια του ΝΙΗ του 1990 (13). 1.3.1 Ασθενείς με κλινικό υπερανδρογονισμό Οι κλινικές εκδηλώσεις υπερανδρογοναιμίας γίνονται εμφανείς με τη μορφή ανεπιθύμητης ανάπτυξης τριχών ή δασυτριχισμού, σμηγματόρροιας ή και ακμής και ανδρικού τύπου αλωπεκίας. Η κλινική εμπειρία έχει δείξει ότι η αρρενοποίηση (ανδρικού τύπου ανάπτυξη της μυικής μάζας, σοβαρού βαθμού ή ακραία ανδροειδής αλωπεκία, αύξηση του μεγέθους της κλειτορίδας) είναι σπάνιο εύρημα στο PCOS. Η σημαντικού βαθμού αρρενοποίηση υποδηλώνει, μάλλον, διαταραχές με μεγάλου βαθμού αντίσταση στην ινσουλίνη, λόγω μεταλλάξεων του γονιδίου του υποδοχέα της ινσουλίνης, όγκους που εκκρίνουν ανδρογόνα και κατάχρηση εξωγενών ανδρογονικών ουσιών. Σε μεγάλης κλίμακας μελέτη ασθενών με κλινικές εκδηλώσεις υπερανδρογοναιμίας, το 72,1% των 950 ασθενών διαγνώσθηκε ως PCOS, σύμφωνα με τα κριτήρια της πρόνοιας του 2003 (17). Από τις ασθενείς αυτές, οι 538 (56,6%) παρουσίαζαν ανωοθυλακιορρηξία και θεωρήθηκε ότι πάσχουν από το κλασικό PCOS (κριτήρια ΝΙΗ), ενώ οι 147 (15,5%) ήταν ωοθυλακιορρηκτικές και θεωρήθηκε ότι πάσχουν από το ήπιο, ωοθυλακιορρηκτικό PCOS. 1.3.2 Ασθενείς με δασυτρυχισμό Σε μελέτη πάνω από 1000 ασθενείς με περίσσεια ανδρογόνων, το 78,4% από 659 ασθενείς με δασυτριχισμό παρουσίαζε PCOS, σύμφωνα με τα κριτήρια του 1990 (18). Παρόμοια δεδομένα έχουν παρουσιασθεί και από άλλους ερευνητές (17). Πρέπει, πάντως, να σημειωθεί ότι το μεμονωμένο σύμπτωμα της «ανεπιθύμητης ανάπτυξης τριχών», με απουσία αληθούς δασυτριχισμού στην κλινική εξέταση, μπορεί, επίσης, να αποτελεί σημείο της παρουσίας PCOS. Το 50%, περίπου, από 288 γυναίκες, με κύριο ενόχλημα την ανεπιθύμητη ανάπτυξη τριχών στο πρόσωπο ή στο σώμα, με ελάχιστη ανάπτυξη τριχών στην εξέταση (βαθμολογία σύμφωνα με το τροποποιημένο σύστημα των Ferriman-Gallway 5 ή λιγότερο) έδειξε την παρουσία PCOS στην περαιτέρω διερεύνυση (19). 1.3.3 Ασθενείς με ακμή Η επίπτωση του συνδρόμου των πολυκυστικών ωοθηκών, μεταξύ των γυναικών που έχουν μόνον ακμή, αποκλείοντας τις ασθενείς που έχουν και δασυτριχισμό, είναι κάπως μικρό- 19
τερη. Σε μελέτη 29 ασθενών με ανθεκτική στη θεραπεία ακμή, χωρίς εμμηνορρυσιακές διαταραχές, αλωπεκία, ή δασυτριχισμό, το 36% παρουσίαζε PCOS (20). Από άλλους ερευνητές, έχουν αναφερθεί ποσοστά που κυμαίνονται από 19% έως 37% (21,22). Συνολικά, φαίνεται ότι το 20% έως 40% των ασθενών με ακμή μπορεί να πάσχουν από PCOS. Εντούτοις, οι περισσότερες μελέτες των ασθενών με το σύνδρομο αναφέρουν, απλώς, επιλεγμένα χαρακτηριστικά (πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών στο υπερηχογράφημα, υψηλά επίπεδα ανδρογόνων, διαταραχές της εμμήνου ρύσεως), χωρίς να τα περιγράφουν με τη διαπίστωση της επίπτωσης του PCOS, με τα σύγχρονα κριτήρια. Απαιτούνται, επομένως, μεγάλης κλίμακας μελέτες σε ασθενείς με ακμή ιδιαίτερα σε εκείνες χωρίς άλλα ευρήματα υπερανδρογονισμού, όπως η υπερτρίχωση, για τον ακριβέστερο υπολογισμό της επίπτωσης του PCOS στις ασθενείς αυτές. 1.3.4 Ασθενείς με αλωπεκία Η επίπτωση του συνδρόμου των πολυκυστικών ωοθηκών μεταξύ των γυναικών με αλωπεκία δεν είναι, επίσης, σαφής. Σε μελέτη 89 γυναικών με ανδροειδή αλωπεκία και 73 μαρτύρων, βρέθηκε ότι η επίπτωση πολυκυστικής μορφολογίας των ωοθηκών στο υπερηχογράφημα ήταν 67% και 27%, αντίστοιχα (23). Οι γυναίκες με αλωπεκία, με ή χωρίς πολυκυστική μορφολογία των ωοθηκών, παρουσίαζαν υψηλότερα επίπεδα ανδρογόνων από τις μάρτυρες, μολονότι λίγες εμφάνιζαν παθολογικά επίπεδα ανδρογόνων, και δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στην επίπτωση των διαταραχών της εμμήνου ρύσεως (24% έναντι 15%, αντίστοιχα). Σε μελέτη 109 διαδοχικών προεμμηνοπαυσιακών γυναικών, των οποίων το κύριο σύμπτωμα ήταν η αλωπεκία, με ή χωρίς δασυτριχισμό, η επίπτωση του PCOS βρέθηκε 36,5% (24). Από τις 40 γυναίκες με PCOS, οι εννέα (22,5%) δεν παρουσίαζαν άλλα σημεία υπερανδρογονισμού κατά την πρώτη προσέλευση, παρά την παρουσία ολιγομηνόρροιας ή αμηνόρροιας και αμφοτερόπλευρα διογκωμένων ωοθηκών στο υπερηχογράφημα. Η συσχέτιση μεταξύ της αλωπεκίας και της βιοχημικής υπερανδρογοναιμίας ήταν, επίσης, πτωχή, λόγω διαφορών, ενδεχομένως, στην ευαισθησία του δέρματος και των θυλάκων των τριχών στα ανδρογόνα. Πρέπει να σημειωθεί ότι, όταν συνδυάζονται ασθενείς με αλωπεκία μόνο και εκείνες με αλωπεκία και δασυτριχισμό υπάρχει τάση για αύξηση της επίπτωσης του PCOS, καθώς η διαταραχή αυτή είναι παρούσα σε μεγάλη αναλογία ασθενών με δασυτριχισμό. Σε μελέτη 110 ασθενών με αλωπεκία, χωρίς άλλα κλινικά σημεία υπερανδρογονισμού, ο Vexiau και οι συνεργάτες του παρατήρησαν ότι μόνο το 10% έπασχε από PCOS (25). Φαίνεται, λοιπόν, ότι το ποσοστό των γυναικών με αλωπεκία μόνον, που πάσχουν από PCOS, είναι σημαντικά μικρότερο από εκείνο των γυναικών με δασυτριχισμό, με ή χωρίς αλωπεκία. Συμπερασματικά, τα υπάρχοντα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η πλειοψηφία των γυναικών με δασυτριχισμό (75-80%) εμφανίζει PCOS, με βάση τα κριτήρια του ΝΙΗ του 1990. Εξάλλου, μεταξύ του 20% και του 40% των γυναικών με επίμονη ακμή μόνον, και το 10% εκείνων με αλωπεκία θα πάσχουν από PCOS. 1.3.5 Ασθενείς με διαταραχές της εμμήνου ρύσεως Η ολιγομηνόρροια μπορεί να ορισθεί ως η παρουσία εμμηνορρυσιακών κύκλων ή, ακριβέστερα, επεισοδίων κολπικής αιμορραγίας, σε χρονικά διαστήματα > των 35 ημερών, ή λιγότερα από δέκα επεισόδια κολπικής αιμορραγίας το χρόνο. Εξάλλου, η πολυμηνόρροια ορίζεται ως η παρουσία επεισοδίων κολπικής αιμορραγίας σε χρονικά διαστήματα < των 25 ημερών (26,27). Η 20