Μάθηµα 3 ο Τι θα µάθουµε Τι σηµαίνουν και πως υπολογίζονται: Ευαισθησία (Se)( Ειδικότητα (Sp)( Θετικός προγνωστικός δείκτης (+PV)( Αρνητικός προγνωστικός δείκτης (-PV) Likelihoo rtio (+LR, -LR) ιαγνωστικές δοκιµασίες ύο ειδών εξετάσεις ιαγνωστικές: Αυτές που γίνονται επειδή ο γιατρός την παρήγγειλε µε βάση την κλινική εικόνα του ασθενή προσδοκώντας να επιβεβαιώσει την διάγνωση. Προσυµπτωµατικές (screening( screening): Αυτές που εκτελούνται πριν την εκδήλωση της νόσου για προληπτικούς λόγους 1
ιαγνωστικές δοκιµασίες Οι διαγνωστικές δοκιµασίες δεν νοούνται µόνο αυτές που παραγγέλνονται στα εργαστήρια αλλά συµπεριλαµβάνουν: Κλινικές πληροφορίες (ιστορικό-κλινική κλινική εξέταση) Πληροφορίες από απεικονιστικές εξετάσεις Συνδυασµός ευρηµάτων που οδηγούν σε διάγνωση π.χ. Απώλεια βάρους + Αιµόπτυση + Σκίαση πνεύµονα σε καπνιστή Καρκίνος πνεύµονα Σύνοψη κλινικών δεδοµένων Η παρουσίαση των δεδοµένων των ιατρικών άρθρων στην βιβλιογραφία ακολουθεί τους κανόνες σύνοψης των δεδοµένων που διέπονται από αυτό που λέµε περιγραφική στατιστική Σύνοψη κλινικών δεδοµένων ( ιάκριση παθολογικού/φυσιολογικού) Στην καθηµερινή κλινική πράξη είναι αναγκαίο να συνοψίζουµε τα δεδοµένα των εξετάσεων κάθε ασθενούς και να τα διαχωρίζουµε σε φυσιολογικά ή παθολογικά Σύγκριση tests ασθενούς µε τα "φυσιολογικά όρια" -Ποια είναι; Αποδοχή των φυσιολογικών ορίων των εργαστηρίων- text books από τους γιατρούς 2
Έκφραση κλινικών παρατηρήσεων ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΑΡΑΤΗΡΗΣΕΙΣ ΠΟΙΟΤΙΚΕΣ (qulittive) ΠΟΣΟΤΙΚΕΣ (quntittive, intervl) Κατηγορικές (orinl) Ονοµαστικές (nominl) Συνεχείς (continuous) Ασυνεχείς (iscrete) ύσπνοια Ι, ΙΙ, ΙΙΙ βαθµού Φύσηµα Ι,ΙΙ,ΙΙΙ,ΙV Σάκχαρο 1+, 2+ Απών/Παρών Παθολογικό/Φυσιολογικό Ναι/Όχι Γυναίκα/Άνδρας mg,ml,cm L,ng,pg Ακέραιες τιµές συνήθως ποσοστά Είδος διαγνωστικού test ( ιάκριση φυσιολογικού /παθολογικού) Ποιοτικές διαγνωστικές δοκιµασίες Παθολογικό: Παρουσία της παρατήρησης π.χ. ακτινογραφία οστών δείχνει κάταγµα Ποσοτικές διαγνωστικές δοκιµασίες Παθολογικό: Η σαφής ύπαρξη τιµής πάνω από ένα προεπιλεγµένο όριο (Cutoff or criticl or referent vlue) Πέντε τρόποι επιλογής των φυσιολογικών ορίων 1. Gussin metho x±2sd Percentile metho 2. Κοινωνική αποδοχή (Culturlly esirble metho) 3. Ανάγκη θεραπείας 4. Ύπαρξη παραγόντων κινδύνου 5. Μέθοδος της διαγνωστικής αξίας 3
Ποιοτικό διαγνωστικού test ( ιάκριση φυσιολογικού /παθολογικού) Positivity criterion (Ανώτερη φυσιολογική τιµή) ιαγνωστικές δοκιµασίες Εκτίµηση κλινικών δοκιµασιών Η σύγχρονη ιατρική εκπαίδευση δεν δίνει βάρος στην εκµάθηση των βασικών αρχών ανάγνωσης και ερµηνείας των ιατρικών εξετάσεων Σύγκριση των εξετάσεων του ασθενούς µε τα εκ των προτέρων αποδεκτά "φυσιολογικά όρια" The Gol Stnr Ακριβής δοκιµασία: Η δυνατότητα της δοκιµασίας να δίνει θετικό αποτέλεσµα επί παρουσίας της νόσου. Σύγκριση µε δεύτερο "σίγουρο" test Κάποιες φορές εύκολο Άλλες δύσκολο Σύγκριση µε Gol Stnr test απλό και λιγότερο επεµβατικό 4
Παράδειγµα Ένα νέο πεπτίδιο ενδεικτικό καρκίνου του µαστού (BCPF) έχει ανακαλυφθεί. Ερευνητές θέλουν να εξετάσουν αν τα αυξηµένα επίπεδα BCFP (>150 U/L) είναι διαγνωστικά καρκίνου του µαστού Μελετήθηκαν 1600 γυναίκες µε υποψία C µαστού. Η διάγνωση τέθηκε µε βιοψία µαστού. 600 γυναίκες έπασχαν από τη νόσο και 1000 δεν έπασχαν Κατανοµή συχνοτήτων του παραδείγµατος (True positive (TP), Flse Positive (FP), True Negtive (TN), Flse Negtive (FN) TP Ασθενείς Υγιείς % ασθενείς FN FP Vlues of test results TN Test (-) Positivity criterion Test (+) Παράδειγµα: αλλαγή positivity criterion True positive (TP), Flse Positive (FP), True Negtive (TN), Flse Negtive (FN) TP Ασθενείς Υγιείς % ασθενείς FN FP Vlues of test results TN Test (-) Positivity criterion Test (+) 5
Σχέση αποτελέσµατος κλινικής δοκιµασίας και αληθούς διάγνωσης Παρούσα Νόσος Απούσα οκιµασία Θετική Αρνητική True Positive Flse Negtive c b Flse Positive True Negtive Σχέση αποτελέσµατος κλινικής δοκιµασίας και αληθούς διάγνωσης Gol Stnr Gol Stnr Παρούσα Νόσος Απούσα οκιµασία Θετική Αρνητική True Positive Flse Negtive c b Flse Positive True Negtive Ευαισθησία Ειδικότητα - Ορισµοί Disese Παρούσα Απούσα Νέο Test Θετική Αρνητική True Positive Flse Negtive c Flse Positive b True Negtive Ευαισθησία Sensitivity /+c Ειδικότητα Specificity /+b 6
Ευαισθησία εξέτασης Το ποσοστό των ασθενών που νοσούν και έχουν θετική την εν λόγω δοκιµασία Χρησιµότης: Σοβαρός λόγος να µη διαγνωστεί ένα νόσηµα επικίνδυνο σαν έκβαση και θεραπεύσιµο Στην έναρξη της διαφορικής διάγνωσης για να µειωθούν οι πιθανές διαγνώσεις Όταν η πιθανότητα ανίχνευσης ενός νοσήµατος είναι πολύ χαµηλό (π.χ Check-up) Ευαίσθητο test σπανίως χάνει τη νόσο Ευαισθησία εξέτασης Το ποσοστό των ασθενών που νοσούν και έχουν θετική την εν λόγω δοκιµασία Ένα ευαίσθητο τεστ είναι πιο χρήσιµο όταν είναι θετικό ή αρνητικό? Αρνητικό! Γιατί αποκλείει µια διάγνωση που έχουµε σκεφτεί Ειδικότητα εξέτασης Το ποσοστό των ασθενών που δεν νοσούν και έχουν αρνητική την εν λόγω δοκιµασία Χρήσιµο να επιβεβαιώσει τη διάγνωση Χρήσιµο όταν µια θετική διάγνωση θα έχει σοβαρές φυσικές, ψυχολογικές και οικονοµικές επιπτώσεις στον ασθενή Ειδικό test βεβαιώνει" τη νόσο 7
Ειδικότητα εξέτασης Το ποσοστό των ασθενών που δεν νοσούν και έχουν αρνητική την εν λόγω δοκιµασία Ένα ειδικό τεστ είναι πιο χρήσιµο όταν είναι Θετικό ή αρνητικό? Θετικό Γιατί επιβεβαιώνει µια διάγνωση που έχουµε σκεφτεί Παράδειγµα 149 ασθενείς µε φαρυγγικό πόνο και πυρετό προσήλθαν στα επείγοντα του νοσοκοµείου. 62 από αυτούς διαγνώστηκαν κλινικώς σαν στρεπτοκοκκικής µορφής και πήραν θεραπεία. Από αυτούς µόνο οι 27 απεδείχθη ότι έχουν θετική καλλιέργεια φαρυγγικού επιχρίσµατος. Από τους 87 που διαγνώστηκαν κλινικώς σαν µη πάσχοντες οι 10 είχαν θετική καλλιέργεια. Να υπολογιστεί η Se, Sp. Ευαισθησία - Ειδικότητα Καλλιερ. Β-αιµολ. Στρεπτ. Θετική Αρνητική Φαρυγγίτις (κλινική διάγνωση) Θετικό Αρνητικό 27 10 35 77 Ευαισθησία Sensitivity Ειδικότητα Specificity 27/37=73% 77/112=69% 8
ιαγνωστική αξία Λόγος πιθανοφανείας- Ορισµοί Νέο Test Ευαισθησία Sensitivity + c Disese Παρούσα Απούσα True Positive + Flse Negtive - c +c Ειδικότητα Specificity c +LR= + b c +LR= + c b+ Flse Positive b Flse Positive b+ Totl=+b+c+ b+ b + +b +PV= + b c+ -PV= c+ Επιπολασµός (Prevlence) + c + b + c + Ακρίβεια (Accurcy) + + b + c + +PV: Σχέση Se, Sp & µε τον επιπολασµό +PV= ( Se)( P) ( Se)( P) + (1 Sp)(1 P) Byes Theorem Σχέση επιπολασµού & +PV του PSA (C προστάτη) (NEJM, 1980;303:497) Prevlence Setting (cses/100 3 ) +PV (%) Γενικός πληθυσµός 35 0.4 Άνδρες (>75 yrs.) 500 5.6 Έντονη υποψία 50.000 93.0 (θετική δακτυλική) * Για Se=70% & Sp=90 Υπολογισµός προγνωστικής αξίας εξέτασης µε δεδοµένη Se & Sp Στην ιατρική βιβλιογραφία δηµοσιεύονται µελέτες µε δεδοµένα τα Se, Sp & +PV σε συγκεκριµένο όµως κλινικό πρόβληµα (συγκεκριµένο επιπολασµό του νοσήµατος) Η προγνωστική αξία όµως εξαρτάται άµεσα από τον επιπολασµό. Ερώτηµα: Πως θα υπολογίσουµε την προγνωστική αξία ενός test που θα εφαρµοστεί σε κλινικό περιβάλλον διαφορετικό (διαφορετικό επιπολασµό) από αυτόν που περιγράφει η µελέτη; Έστω π.χ ότι στο γνωστό πρόβληµα της φαρυγγίτιδος 9
ιαγνωστική αξία σε διαφορετικό κλινικό περιβάλλον Καλλιερ. Β-αιµολ. στρεπ Θετική Αρνητική Φαρυγγίτις (κλινική διάγνωση) Θετικό Αρνητικό 27 10 35 77 37 112 Ευαισθησία Sensitivity Ειδικότητα Specificity 27/37=73% 77/112=69% +PV= 27/62=44% 62 87 149 -PV= 77/87=88% Επιπολασµός (Prevlence) 37/149=25% Ακρίβεια (Accurcy) (27+77)/149=70% ιαγνωστική αξία σε διαφορετικό κλινικό περιβάλλον Ο υπολογισµός της +PV στη γνωστή µελέτη του παραδείγµατος µας είναι 44%. Ποια θα είναι η +PV εάν ο επιπολασµός της νόσου αντί 25% ήταν 50%; ιαγνωστική αξία σε διαφορετικό κλινικό περιβάλλον 1. Υπολογισµός των πασχόντων µε P=0.5,149x0.5=75 δηλ. +c=75 2. Υπολογισµός υγιών: b+=149-75=74 3. Υπολογισµός των θετικών στην κλινική εξέταση βασισµένη στην Se της µελέτης 75x0.73=55= 4. Υπολογισµός των αρνητικών στην κλινική εξέταση βασισµένη στην Sp της µελέτης 74x0.69=51= Test - + Disese + - True Positive Flse Negtive c Flse Positive b True Negtive 10
ιαγνωστική αξία σε διαφορετικό κλινικό περιβάλλον 1. Υπολογισµός των πασχόντων µε P=0.5,149x0.5=75 δηλ. +c=75 2. Υπολογισµός υγιών: b+=149-75=74 3. Υπολογισµός των θετικών στην κλινική εξέταση βασισµένη στην Se της µελέτης 75x0.73=55= 4. Υπολογισµός των αρνητικών στην κλινική εξέταση βασισµένη στην Sp της µελέτης 74x0.69=51= 5. Αναδιοργάνωση του 2x2 µε βάση τα νέα δεδοµένα Test - + Disese + - 55 20 c 23 b 51 ιαγνωστική αξία σε διαφορετικό κλινικό περιβάλλον Disese + - 27 35 Disese + - 55 23 Test - + 10 c b 77 Test - + 20 c b 51 Ol clinicl setting +PV=27/62=44% (Prevlence=25%) New clinicl setting +PV=55/78=70% (Prevlence=50%) Κατανοµή συχνοτήτων του παραδείγµατος (True positive (TP), Flse Positive (FP), True Negtive (TN), Flse Negtive (FN) TP Ασθενείς Υγιείς % ασθενείς FN FP Vlues of test results TN Test (-) Positivity criterion Test (+) 11
Παράδειγµα: αλλαγή positivity criterion True positive (TP), Flse Positive (FP), True Negtive (TN), Flse Negtive (FN) TP Ασθενείς Υγιείς % ασθενείς FN FP Vlues of test results TN Test (-) Positivity criterion Test (+) Ηαντίστροφη σχέση Se & Sp Η Se & Sp είναι δύο έννοιες αντίστροφες. ηλ. όταν µια εξέταση έχει υψηλή Se συνήθως έχει χαµηλή Sp. Μια ιδανική εξέταση θα πρέπει να έχει υψηλή ευαισθησία και ειδικότητα Στο επόµενο παράδειγµα εξετάζεται η δυσταξινόµηση που προκύπτει όταν σε µια οµάδα διαβητικών και υγιών λαµβάνεται σαν κατώφλι διάγνωσης (cut-off) πολύ χαµηλό (70 mg/100ml) ή πολύ υψηλό (180 mg/100ml) επίπεδο σακχάρου ορρού 2 ώρες µετά σακχαρούχο γεύµα Ορίζοντας τα παθολογικά όρια Γλυκόζη ορρού νήστεως: 120 mg/ml Υποκλινικός ιαβήτης Norml Abnorml 12
Ευαισθησία - Ειδικότητα Αντίστροφη σχέση ευαισθησίας και ειδικότητας ιαβήτης S Glu mg/ml Gol-stnr 2 h fter mel Όχι 70 Όχι 80 Όχι 90 Όχι 100 Όχι 110 Όχι 120 Ναι 130 Ναι 140 Ναι 150 Ναι 160 Ναι 170 Ναι 180 Ναι 190 Ναι 200 Ευαισθησία - Ειδικότητα Αντίστροφη σχέση ευαισθησίας και ειδικότητας ιαβήτης S Glu mg/ml Gol-stnr 2 h fter mel Se Sp υσταξινόµηση Όχι 70 98.6 8.8 Ναι Όχι 80 97.1 25.5 Ναι Όχι 90 94.3 47.6 Ναι Όχι 100 88.6 69.8 Ναι Όχι 110 85.7 84.1 Ναι Όχι 120 71.4 92.5 Ναι Ναι 130 64.3 96.9 Ναι Ναι 140 57.1 99.4 Ναι Ναι 150 50 99.6 Ναι Ναι 160 47.1 99.8 Ναι Ναι 170 42.9 100 Ναι Ναι 180 38.6 100 Ναι Ναι 190 34.3 100 Ναι Ναι 200 27.1 100 Ναι Ευαισθησία - Ειδικότητα Αντίστροφη σχέση ευαισθησίας και ειδικότητας S Glu mg/ml ιαβήτης 2 h fter mel Sens Spec υσταξινόµηση Όχι 70 98.6 8.8 Ναι Όχι 80 97.1 25.5 Ναι Όχι 90 94.3 47.6 Ναι Όχι 100 88.6 69.8 Ναι Όχι 110 85.7 84.1 Ναι Όχι 120 71.4 92.5 Ναι Ναι 130 64.3 96.9 Ναι Ναι 140 57.1 99.4 Ναι Ναι 150 50 99.6 Ναι Ναι 160 47.1 99.8 Ναι Ναι 170 42.9 100 Ναι Ναι 180 38.6 100 Ναι Ναι 190 34.3 100 Όχι Ναι 200 27.1 100 Όχι 13
Ηαντίστροφη σχέση Se & Sp Στην πρώτη περίπτωση η ευαισθησία της µεθόδου είναι πολύ ψηλή σε βάρος όµως της ακρίβειας (δηλ. πολλοί υγιείς ταξινοµούνται σαν διαβητικοί αλλά κανείς αληθώς ασθενής δεν χάνεται), ενώ στην δεύτερη περίπτωση παρατηρείται το ακριβώς αντίθετο (κανείς υγιής δεν διαγιγνώσκετε σαν διαβητικός αλλά κάποιοι ασθενείς ταξινοµούνται ψευδώς υγιείς) Ηαντίστροφη σχέση Se & Sp Ηαντίστροφη σχέση Se & Sp Στο επόµενα παραδείγµατα εξετάζεται η αντίστροφη σχέση Se-Sp που προκύπτει όταν σε µια οµάδα ατόµων µε δυσουρικά ενοχλήµατα λαµβάνεται σαν κατώφλι διάγνωσης (cut-off) διάφορα επίπεδα αριθµού µικροβίων στην καλλιέργεια ούρων 14
Sensitivity-Specificity Specificity Tre-offs Cut-off 30x10 3 Ουρολoίµωξη Αρ. µικρ. (x10 3 ) Gol Stnr - 20 - - 95 + - 40 + - 30 - - 20 - - 25 - + 90 + + 110 + + 110 + + 70 + + 89 + + 90 + + 35 + + 90 + + 76 + Test+ - Se=100 Sp=50 Νόσος + - 9 2 0 4 Sensitivity-Specificity Specificity Tre-offs Cut-off 40x10 3 Ουρολoίµωξη Αρ. µικρ. (x10 3 ) Gol Stnr - 20 - - 95 + - 40 - - 30 - - 20 - - 25 - + 90 + + 110 + + 110 + + 70 + + 89 + + 90 + + 35 - + 90 + + 76 + Test+ - Se=89 Sp=83 Νόσος + - 8 1 1 5 Sensitivity-Specificity Specificity Tre-offs Cut-off 40x10 3 Ουρολoίµωξη Αρ. µικρ. (x10 3 ) Gol Stnr - 20 - - 95 + - 40 - - 30 - - 20 - - 25 - + 90 + + 110 + + 110 + + 70 - + 89 - + 90 + + 35 - + 90 + + 76 - Test+ - Se=55 Sp=83 Νόσος + - 5 1 4 5 15
Sensitivity-Specificity Specificity Tre-offs Cut-off 30x10 3 Ουρολoίµωξη Αρ. µικρ. (x10 3 ) Gol Stnr - 20 - - 95 - - 40 - - 30 - - 20 - - 25 - + 90 - + 110 + + 110 + + 70 - + 89 - + 90 - + 35 - + 90 - + 76 - Test+ - Se=22 Sp=100 Νόσος + - 2 0 7 6 Υπολογισµός ορίων φυσιολογικούπαθολογικού (cut-off vlues) Επειδή ακριβώς υπάρχει αυτή η αντίστροφη σχέση της Se-Sp ακολουθείται ειδική ανάλυση ανεύρεσης της optimum τιµή κατωφλίου (cut-off vlue). Η διαδικασία απαιτεί την ταξινόµηση των αποτελεσµάτων της υπό εξέταση διαγνωστικής δοκιµής σε σύγκριση µε µια σίγουρη-δοκιµασµένη διαδικασία διάγνωσης (Gol-Stnr) Ακολουθεί ο υπολογισµός των διαφόρων τιµών Se-Sp σε διάφορα επίπεδα διαχωρισµού (βλ. προηγούµενο παράδειγµα των ατόµων µε πιθανή ουρολοίµωξη) Sensitivity-Specificity Specificity Tre-offs Υπολογισµός βέλτιστου ορίου Ουρολoίµωξη Αρ. µικρ. Gol Stnr (x10 3 ) - 20-95 - 40-30 - 20-25 + 90 + 110 + 110 + 70 + 89 + 90 + 35 + 90 + 76 9 2 0 4 8 2 1 4 8 1 1 5 7 1 2 5 6 1 3 5 5 1 4 5 Cut-off <30 35 41 70 75 88 Sen 1 0.88 0.88 0.77 0.66 0.55 Sp 0.67 0.67 0.83 0.83 0.83 0.83 1-sp 0.33 0.33 0.17 0.17 0.17 0.17 16
Receiver Opertor Chrsteristic of the test (ROC nlysis) Υπολογισµός των τιµών Se- Sp σε διάφορα επίπεδα διαχωρισµού παθολογικού από φυσιολογικό Αναπαράσταση των διαφόρων τιµών Se και 1-Sp (σε διαδοχικά επίπεδα τιµών κατωφλίου) σε ένα διάγραµµα x-y Se 1-Sp (Flse positive vlue) Receiver Opertor Chrsteristic of the test (ROC nlysis) Sensitivity 1,00 40 ΠΑΡΑ ΕΙΓΜΑ ROC ανάλυση του παραδείγµατος 0,75 0,50 της ουρολοίµωξης 0,25 0,00 0,25 0,50 0,75 1,00 1-Specificity ROC nlysis Σύγκριση παλιού-νέου τέστ Sensitivity 1,00 New test 0,75 40 Ol test 0,50 0,25 0,00 0,25 0,50 0,75 1,00 1-Specificity 17
Receiver Opertor Chrsteristic of the test (ROC nlysis) Ανάλυση της αντίστροφης σχέσης που υπάρχει µεταξύ Se-Sp µιας νέας κλινικής δοκιµασίας Ανεύρεση των βέλτιστων επιπέδων (κατώφλι) που µας δίνουν την καλλίτερη επιλογή Se-Sp (cut-off vlue) Σύγκριση δύο διαφορετικών κλινικών δοκιµασιών ως προς την Ευαισθησία & Ειδικότητα Rel Life Test που είναι ευαίσθητο και ειδικό είναι το ζητούµενο Ελάχιστες εξετάσεις διαθέτουν και τις δύο ιδιότητες Εκµεταλλευόµαστε κατά περίπτωση την ευαισθησία ή την ειδικότητα των tests που διαθέτουµε Στην καθηµερινή κλινική πράξη χρησιµοποιούµε πολλά tests άλλα από τα οποία διαθέτουν ευαισθησία και άλλα ειδικότητα. Κλινική χρησιµότητα Ευαισθησίας & Ειδικότητας Αρχικός ενθουσιασµός από την Se-Sp νέων tests συνήθως υποχωρεί Το παράδειγµα του CEA Πολλά υποσχόµενο στην διάγνωση του C παχέος εντέρου αρχικά Τελικώς απεδείχθη ότι είναι παθολογικό και σε άλλα καρκινώµατα και στο 20% των καπνιστών 18