2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Svaka film tableta sadrži 50 mg losartan kalija i 12,5 mg hidroklorotiazida.

Transcript

1 1. NAZIV LIJEKA LOSARTIC PLUS tablete 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Svaka film tableta sadrži 50 mg losartan kalija i 12,5 mg hidroklorotiazida. 3. FARMACEUTSKI OBLIK Film tablete. Losartic Plus tablete su svijetlo ružičaste, okrugle, bikonveksne film tablete. 4. KLINIČKI PODACI 4.1. Terapijske indikacije hidroklorotiazid je indiciran za liječenje hipertenzije u bolesnika kojima je potrebna kombinirana terapija Doziranje i način uporabe Gdje je to moguće preporuča se titracija svake komponente posebno (losartana i hidroklorotiazida). U slučaju nezadovoljavajuće kontrole krvnog tlaka moguće je preći s monoterapije direktno na primjenu fiksne kombinacije. Za većinu bolesnika uobičajena početna doza i doza održavanja je 1 tableta jedanput na dan. Bolesnicima u kojih se ne postigne primjereni terapijski odgovor, doza se može povisiti na 2 tablete jedanput na dan. Maksimalna dnevna doza je 2 tablete jedanput na dan. Općenito, antihipertenzivni učinak postiže se unutar 3 tjedna nakon početka liječenja. hidroklorotiazid tablete ( HKTZ) se ne bi smjele davati bolesnicima sa smanjenim volumenom tekućine (npr. onima koji su primali velike doze diuretika). Primjena u bolesnika s oštećenjem bubrega Nije potrebno prilagođavanje početne doze u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina ml/min). HKTZ tablete se ne preporučuju u bolesnika sa umjereno teškim i teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina<20ml/min) kao u za bolesnike na dijalizi. Primjena u bolesnika s oštećenjem jetre HKTZ tablete se ne preporučuju u bolesnika s oštećenjem jetre. Primjena u starijih bolesnika U osoba starijih od 75 godina postoji tek ograničeno kliničko iskustvo primjene losartana te se preporučuje primjena niže početne doze, 25 mg jedanput dnevno. HKTZ tablete se mogu uzimati s drugim antihipertenzivima. HKTZ tablete se mogu uzimati neovisno o hrani. Djeca Neškodljivost i učinkovitost primjene lijeka u djece nije utvrđena.

2 4.3. Kontraindikacije preosjetljivost na bilo koji sastojak lijeka preosjetljivost na druge derivate sulfonamida bolesnici s anurijom trudnoća (vidi 4.6. Trudnoća i dojenje) Posebna upozorenja i posebne mjere opreza pri uporabi hidroklorotiazid tablete Oštećenje jetrene i bubrežne funkcije: kalij hidroklorotiazid se ne preporučuje bolesnicima s oštećenom jetrenom funkcijom i s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina <30 ml/min).(vidi 4.2. Doziranje i način uporabe). Oštećenje bubrežne funkcije: Kao posljedica inhibicije renin-angiotenzin-aldosteron sustava uočene su promjene bubrežne funkcije, uključujući i zatajenje bubrega. Te promjene mogu biti reverzibilne nakon prekida liječenja. Slično kao i drugi lijekovi koji djeluju na renin-angiotenzin-aldosteron sustav, i losartan može povisiti ureju i kreatinin u serumu kod bolesnika s obostranom stenozom bubrežnih arterija ili stenozom arterije solitarnog bubrega. Ove promjene bubrežne funkcije mogu biti reverzibilne nakon prekida liječenja. Potreban je oprez u primjeni losartana kod bolesnika s izraženom bolesti bubrega, kao i kod primatelja bubrežnog transplantata, zbog mogućeg razvoja anemije tijekom liječenja losartanom u tih bolesnika. Hidroklorotiazid Hipotenzija i neravnoteža elektrolita/tekućine Kao i pri liječenju ostalim antihipertenzivima, u nekih bolesnika se može javiti simptomatska hipotenzija. Potrebno je pratiti kliničke znakove neravnoteže tekućine ili elektrolita, te periodički određivati razinu elektrolita u serumu. Metabolički i endokrini učinci Tiazidi mogu smanjiti podnošenje glukoze, stoga može biti potrebno prilagođavanje doze antidijabetika, uključujući inzulin (vidi 4.5. Interakcije s ostalim lijekovima i ostali oblici interakcija). Tiazidi mogu smanjiti izlučivanje kalcija u urinu i prouzročiti povremeni blagi porast serumskog kalcija. Izrazita hiperkalcemija može biti znak prikrivenog hiperparatiroidizma. Prije ispitivanja funkcije paratiroidnih žlijezda potrebno je prekinuti liječenje tiazidima. Porast razine kolesterola i triglicerida može biti povezan s liječenjem tiazidima. U nekih bolesnika tiazidi mogu izazvati hiperuricemiju i/ili giht. S obzirom da losartan snižava vrijednosti mokraćne kiseline, u kombinaciji s hidroklorotiazidom ublažava hiperuricemiju induciranu diureticima.

3 Ostalo U bolesnika liječenih tiazidima, s ili bez alergije ili bronhalne astme u anamnezi, mogu se javiti reakcije preosjetljivosti. Za vrijeme liječenja tiazidima bilo je izvješća o pogoršanju ili aktivaciji sistemskog eritemskog lupusa Interakcije s ostalim lijekovima i ostali oblici interakcija U kliničkim ispitivanjima farmakokinetike nisu identificirane nikakve klinički značajne interakcije s lijekovima hidroklorotiazidom, digoksinom, varfarinom, cimetidinom, ketokonazolom, eritromicinom i fenobarbitalom. Prijavljeno je da rifampicin i flukonazol smanjuju razine aktivnog metabolita. Kliničke posljedice tih interakcija nisu procijenjene. Kao i kod ostalih lijekova koji blokiraju angiotenzin II ili njegova djelovanja, istovremeno korištenje drugih lijekova koji zadržavaju kalij (npr. diuretici koji štede kalij, nadomjesci kalija ili zamjene za sol koje sadržavaju kalij) može dovesti do povišenja razine kalija u serumu. Kao i kod drugih antihipertenzivnih sredstava, antihipertenzivno djelovanje losartana mogu umanjiti nesteroidni protuupalni lijekovi kao što je indometacin. Hidroklorotiazid Slijedeći lijekovi mogu izazvati interakcije s tiazidskim diureticima ako se istovremeno uzimaju: Alkohol, barbiturati ili narkotici mogu potencirati ortostatsku hipotenziju. Antidijabetici (peroralni lijekovi i inzulin) može biti potrebno prilagođavanje doze antidijabetika. Drugi antihipertenzivi mogući aditivni učinak. Kolestiramin i kolestipol u prisutnosti anionskih izmjenjivača oslabljena je apsorpcija hidroklorotiazida. Pojedinačne doze kolestiramina ili kolestipola vežu hidroklorotiazid i smanjuju njegovu apsorpciju iz probavnog sustava do 85, odnosno 43%. Kortikosteroidi, ACTH izražen manjak elektrolita, osobito hipokalemija. Kateholamini (npr. adrenalin) mogući smanjeni odgovor na kateholamine, ali ne toliki da bi se trebali prestati uzimati. Mišićni relaksansi, nedepolarizirajući (npr. tubokurarin) moguć je pojačan odgovor na mišićne relaksanse. Litij diuretici snižavaju bubrežni klirens litija povećavajući na taj način rizik njegove toksičnosti, stoga se istodobna primjena ne preporučuje. Prije započinjanja liječenja preparatima litija potrebno je detaljno proučiti uputu o lijeku. Nesteroidni protuupalni lijekovi u nekih bolesnika istodobna primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova može umanjiti diuretske, natriuretske i antihipertenzivne učinke diuretika. Interakcije lijek/laboratorijski nalazi Zbog učinaka na metabolizam kalcija, tiazidi mogu utjecati na ispitivanje funkcije paratiroidnih žlijezda (vidi 4.4. Posebna upozorenja i posebne mjere opreza pri uporabi) Trudnoća i dojenje Trudnoća Iako nema iskustava o primjeni losartana u trudnica, ispitivanja na životinjama s losartan kalijem su pokazala fetalna i neonatalna oštećenja i smrt, za čiji mehanizam se vjeruje da je posredovan farmakološkim učincima na renin-angiotenzin-aldosteron sustav.

4 Kod ljudi, fetalna perfuzija bubrega, koja ovisi o razvoju renin-angiotenzin-aldosteron sustava, počinje u drugom tromjesečju trudnoće, stoga se ugroženost fetusa povećava ako se losartan primjenjuje tijekom drugog ili trećeg tromjesečja trudoće. Tiazidi prolaze kroz posteljicu i pojavljuju se u krvi pupčane vrpce. Rutinska primjena diuretika u inače zdravih trudnica se ne preporučuje, jer su time majka i fetus izloženi nepotrebnom riziku, uključujući fetalnu i novorođenačku žuticu, trombocitopeniju i ostale moguće neželjene reakcije koje se javljaju kod odraslih. Kad se koriste u trudnoći tijekom drugog i trećeg tromjesečja, lijekovi koji djeluju izravno na sustav renin-angiotenzin-aldosteron mogu izazvati oštećenja pa čak i smrt fetusa. HCTZ se ne smije koristiti u trudnoći. Ako se utvrdi trudnoća liječenje losartan hidroklorotiazidom treba prekinuti što je prije moguće. Dojenje Nije poznato da li se losartan izlučuje u majčinom mlijeku. Tiazidi se izlučuju u majčinom mlijeku. S obzirom na mogućnost pojave neželjenih učinaka u dojenčeta, treba donijeti odluku o prestanku dojenja ili prekinuti primjenu lijeka, uzimajući u obzir važnost lijeka za majku Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima Ne postoje podaci o utjecaju losartan hidroklorotiazida na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima Nuspojave U kliničkim ispitivanjima s losartan hidroklorotiazid tabletama nisu zapažene nuspojave povezane s primjenom ove kombinacije lijekova. Nuspojave su ograničene na one već prije navedene za losartan kalij i/ili hidroklorotiazid. Opća učestalost nuspojava uz primjenu ove kombinacije lijekova je slična placebu. Postotak prekid terapije je također sličan placebu. Nuspojave su uglavnom blage i prolazne naravi i ne zahtijevaju prekid liječenja. Tijekom kontroliranih kliničkih ispitivanja u esencijalnoj hipertenziji, jedina nuspojava losartana s hidroklorotiazidom koja je prijavljivana s incidencijom 1% u usporedbi s placebom bila je vrtoglavica. Ortostatski učinci ovisni o dozi, primijećeni su u manje od 1% bolesnika. Nakon izlaska lijeka na tržište prijavljene su slijedeće nuspojave: Reakcije preosjetljivosti: anafilaktičke reakcije, rijetko je prijavljen angioedem, uključujući oticanje grkljana i glasnica koji je doveo do opstrukcije zračnih putova, i/ili oticanje lica, usana, ždrijela, i/ili jezika kod bolesnika liječenih losartanom; neki od ovih bolesnika su prethodno imali angioedem uz druge lijekove uključujući ACE inhibitore. Gastrointestinalni sustav: hepatitis (rijetko prijavljen), proljev. Respiratorni sustav: kašalj. Koža: urtikarija. Nuspojave koje se javljaju uz primjenu individualnih komponenti također se mogu javiti i uz primjenu kombinacije losartana i hidroklorotiazida: O dozi ovisan ortostatski efekt, promjene jetrenih funkcija, mialgija, migrena, osip, anemia, pruritus.

5 Hidroklorotiazid Anoreksija, iritacija želuca, mučnina, povraćanje, grčevi u trbuhu, proljev, zatvor, žutica (intrahepatalna kolestatska žutica), pankreatitis, sijaloadenitis, vrtoglavica, parestezije, glavobolja, ksantopsija, leukopenija, agranulocitoza, trombocitopenija, aplastična anemija, hemolitička anemija, purpura, fotoosjetljivost, groznica, nekrotizirajući angiitis, respiratorni distres (uključujući pneumonitis i plućni edem), anafilaktička reakcija, toksična epidermalna nekroliza, hiperglikemija, glikozurija, hiperuricemija, poremećaj elektrolita (uključujući hiponatrijemiju i hiperkalemiju), poremećaj rada bubrega, intersticijski nefritis, zatajenje bubrega, mišićni spazmi, slabost, nemir, prolazno zamućenje vida. Nalazi laboratorijskih testova Klinički značajne promjene standardnih labaratorijskih testova tijekom kontroliranih kliničkih ispitivanja rijetko su bile povezane s primjenom losartana i hidroklorotiazida. Do hiperkalemije (serumski kalij > 5.5 meq/l) je došlo u 0,7% bolesnika, ali u tim ispitivanjima porast serumskog kalija nije bio takav da bi zahtjevao prekid terapije losartan hidroklorotiazidom. Potrebno je nadzirati vrijednosti serumskog kalija, osobito u starijih i bolesnika s oštećenjem bubrega. Porast ALT-a uočen je rijetko i uglavnom se normalizira nakon prestanka uzimanja lijeka Predoziranje Nema posebnih podataka o predoziranju losartan hidroklorotiazidom. Liječenje je simptomatsko i suportivno. Liječenje losartan hidroklorotiazidom treba prekinuti, a bolesnika pažljivo motriti. Predložene mjere uključuju izazivanje povraćanja neposredno nakon uzimanja lijeka, korekciju dehidracije, neravnoteže elektrolita, hepatalne kome i hipotenzije ustaljenim postupcima. Malo je podataka o predoziranju u ljudi. Najvjerojatnije bi se predoziranje očitovalo hipotenzijom i tahikardijom, do bradikardije može doći zbog stimulacije parasimpatikusa (vagusa). Ako dođe do simptomatske hipotenzije, liječenje je suportivno. Ni losartan ni njegov aktivni metabolit ne mogu se ukloniti iz cirkulacije hemodijalizom. Hidroklorotiazid Najčešće primijećeni znakovi i simptomi su oni uzrokovani manjkom elektrolita (hipokalemija, hipokloremija, hiponatremija) i dehidracija kao rezultat prekomjerne diureze. Ako se istovremeno primjenjuje i digitalis, hipokalemija može pogoršati srčane aritmije. Nije utvrđeno da li se hidroklorotiazid može odstraniti hemodijalizom. 5. FARMAKOLOŠKE OSOBINE 5.1. Farmakodinamske osobine ATC šifra: C09DA01 Kombinacija losartana i hidroklorotiazida Pokazalo se da kombinirani pripravak ima aditivni antihipertenzivni učinak, smanjujući krvni tlak u većem stupnju nego svaka komponenta zasebno. Smatra se da je taj učinak posljedica komplementarnog djelovanja obiju komponenti. Nadalje, kao posljedica diuretskog djelovanja

6 hidroklorotiazida, dolazi do povećanja reninske aktivnosti plazme, povećanja lučenja aldosterona, smanjenja serumskog kalija, i povišenja razine angiotenzina II. Primjena losartana blokira sve fiziološki relevantne učinke angiotenzina II, a isto tako, smanjivanjem lučenja aldosterona, ublažava gubitak kalija povezan s djelovanjem diuretika. Pokazalo se da losartan ima blagi i prolazni urikozurički učinak. Hidroklorotiazid pak dovodi do blagog povećanja vrijednosti urične kiseline. Stoga se primjenom kombinacije losartana i hidroklorotiazida može ublažiti hiperuricemija inducirana diuretikom. Antihipertenzivni učinak kombinacije losartana s hidroklorotiazidom se održava tijekom 24 sata. U kliničkim ispitivanjima koja su trajala najmanje godinu dana, antihipertenzivni učinak se održavao kontinuiranom terapijom. Unatoč značajnom smanjenju krvnog tlaka, primjena losartana i hidroklorotiazida nije imala klinički značajan učinak na srčanu frekvenciju. U kliničkim ispitivanjima, nakon 12 tjedana liječenja losartanom 50 mg i hidroklorotiazidom 12,5 mg, dijastolički krvni tlak je u prosjeku bio reduciran za 13,2 mmhg. hidroklorotiazid učinkovito snizuje krvni tlak bez obzira na spol, rasu i životnu dob bolesnika, te stupanj hipertenzije. je oralni, specifični antagonist receptora angiotenzina-ii (tip AT 1 ). Angiotenzin II se veže na AT 1 receptor koji se nalazi u mnogim tkivima (npr. glatkim mišićima krvnih žila, nadbubrežnim žlijezdama, bubrezima, i u srcu) i izaziva nekoliko važnih bioloških djelovanja, uključujući vazokonstrikciju i otpuštanje aldosterona. Angiotenzin II također potiče proliferaciju glatkih mišića. Na osnovi vezanja i farmakoloških bioispitivanja, veže se selektivno na AT 1 receptor. In vitro i in vivo, i losartan i njegov farmakološki aktivan metabolit karboksilne kiseline (E-3174) blokiraju sva fiziološki relevantna djelovanja angiotenzina II, nezavisno o izvoru ili putu sinteze. Tijekom primjene losartana, uklanjanje negativnog odgovora angiotenzina-ii na sekreciju renina dovodi do povećane aktivnosti renina u plazmi. Povećanje aktivnosti renina u plazmi dovodi do povišenja angiotenzina II u plazmi. Čak i uz to povišenje, antihipertenzivno djelovanje i supresija koncentracije aldosterona u plazmi se održavaju, što upućuje na djelotvornu blokadu receptora angiotenzina-ii. se selektivno veže na AT 1 receptor i ne veže se niti blokira druge receptore hormona ili ionske kanale važne za kardiovaskularnu regulaciju. Nadalje, losartan ne inhibira ACE (kininazu II), enzim koji razgrađuje bradikinin. Posljedično, djelovanja koja nisu izravno povezana s blokiranjem AT 1 receptora, kao što je potenciranje djelovanja posredovanih bradikininom, pojava edema (losartan 1.7%, placebo 1.9%) i umora (losartan 3.8%, placebo 3.9%), nisu povezana s losartanom. Dokazano je da losartan blokira odgovore na angiotenzin I i angiotenzin II bez utjecaja na odgovore na bradikinin, što je u skladu sa specifičnim mehanizmom djelovanja losartana. Nasuprot tome, dokazano je da ACE inhibitori blokiraju odgovore na angiotenzin I i povećavaju odgovore na bradikinin bez mijenjanja odgovora na angiotenzin II, čime se osigurava farmakodinamsko razlikovanje između losartana i ACE inhibitora. Provedena je posebno dizajnirana klinička studija pojave kašlja u bolesnika liječenih losartanom u usporedbi s bolesnicima liječenim sa ACE inhibitorima. U navedenoj studiji kao i u kliničkim ispitivanjima losartana u hipertenziji, incidencija kašlja u bolesnika koji su uzimali losartan ili neki drugi lijek (hidroklorotiazid ili placebo) je slična i značajno niža nego u bolesnika liječenih nekim od ACE inhibitora. Dodatno, u ukupnoj analizi 16 dvostruko slijepih kliničkih pokusa u 4131 bolesnika, incidencija spontano prijavljenog kašlja u bolesnika liječenih losartanom (3.1%) slična je incidenciji u bolesnika liječenih placebom (2.6%) ili hidroklorotiazidom (4.1%), dok je incidencija kašlja uz primjenu ACE inhibitora bila 8.8%.

7 U hipertenzivnih bolesnika bez dijabetesa a koji imaju proteinuriju, primjena losartan kalija značajno smanjuje proteinuriju, frakcijsko izlučivanje albumina i IgG. održava brzinu glomerularne filtracije i smanjuje frakciju filtracije. Općenito, losartan smanjenje koncentraciju urične kiseline u serumu (obično< 24μmol) što se održava i tijekom kronične primjene. nema djelovanje na autonomne reflekse i nema nikakvo produženo djelovanje na noradrenalin u plazmi. kalij primijenjen u dozama do 150 mg jedanput dnevno ne uzrokuje značajne promjene triglicerida natašte, ukupnog kolesterola i HDL kolesterola kod bolesnika s hipertenzijom. Iste doze losartana nisu imale djelovanje na razine glukoze natašte. Kliničke studije hipertenzije U kliničkim ispitivanjima, primjena losartana u dozi od 50 mg jedanput dnevno kod bolesnika s blagom do umjerenom esencijalnom hipertenzijom dovela je do statistički značajnog smanjenja sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka; antihipertenzivno djelovanje losartana praćeno je u kliničkim ispitivanjima tijekom razdoblja do jedne godine. Mjerenje krvnog tlaka 24 sati nakon doziranja u odnosu na vrijeme maksimalnog djelovanja (5-6 sati nakon doziranja) pokazalo je relativno ravnomjerno smanjenje krvnog tlaka tijekom 24 sata. Antihipertenzivno djelovanje losartana pratilo je prirodne dnevne ritmove. Smanjenje krvnog tlaka na kraju intervala doziranja iznosilo je otprilike 70-80% djelovanja uočenog 5-6 sati nakon uzimanja doze. Prekid primjene losartana kod hipertenzivnih bolesnika nije imao za posljedicu nagli skok krvnog tlaka. Usprkos značajnom smanjenju krvnog tlaka, primjena losartana nije imala klinički značajno djelovanje na brzinu otkucaja srca. Antihipertenzivni učinak losartana u dozi od 50 mg odgovara učinku enalaprila u dozi od 20 mg primjenjenog jednom dnevno. Antihipertenzivni učinak losartana u dozi mg jednom dnevno usporediv je s primjenom atenolola u dozi mg jednom dnevno. Učinak primjene losartana mg jednom dnevno odgovora učinku felodipina s produženim otpuštanjem u dozi 5-10 mg u starijih bolesnika s hipertenzijom ( 65 godina) nakon 12 tjedana terapije. Iako losartan pokazuje antihipertenzivni učinak u pripadnika svih rasa, kao i s drugim lijekovima koji djeluju na sustav renin-angiotenzin-aldosteron, crnci pokazuju slabiji prosječni odgovor na monoterapiju losartanom u odnosu na pripadnike drugih rasa. Ako se losartan daje zajedno s diureticima tiazidnog tipa, učinak na smanjenje krvnog tlaka se sumira. Hidroklorotiazid Nepoznat je mehanizam antihipertenzivnog djelovanja tiazida. Oni nemaju utjecaja na normalni krvni tlak. Hidroklorotiazid je diuretik i antihipertenziv. Djeluje na distalni renalni tubularni mehanizam reapsorpcije elektrolita. Hidroklorotiazid povećava ekskreciju natrija i klorida u otprilike ekvivalentnim iznosima. Natriureza može biti popraćena gubitkom kalija i bikarbonata. Diureza počinje unutar 2 sata nakon oralne primjene, maksimalni učinak se postiže za oko 4 sata, a traje oko 6 do 12 sati.

8 5.2. Farmakokinetske osobine Apsorpcija Nakon oralne primjene, losartan se dobro apsorbira i podložan je metabolizmu prvog prolaza, stvarajući aktivni metabolit karboksilne kiseline i druge neaktivne metabolite. Sistemska bioraspoloživost losartan tableta je otprilike 33%. Srednje vršne koncentracije losartana i njegovog aktivnog metabolita se postižu tijekom 1 sata odnosno 3-4 sata. Nije bilo klinički značajnog djelovanja na profil koncentracije losartana u plazmi kad je lijek primjenjivan uz standardan obrok. Distribucija I losartan i njegov aktivni metabolit se vežu >99% na proteine u plazmi, prvenstveno albumin. Volumen distribucije losartana je 34 litara. Ispitivanja na štakorima upućuju na to da losartan slabo prelazi krvno-moždanu barijeru, ako uopće prelazi. Hidroklorotiazid Hidroklorotiazid prolazi kroz placentu, a ne prelazi krvno-moždanu barijeru. Izlučuje se u humanom mlijeku. Biotransformacija Oko 14% intravenski ili oralno primijenjene doze losartana se pretvara u njegov aktivni metabolit. Nakon oralne i intravenske primjene losartan kalija označenog s 14 C, radioaktivnost koja cirkulira u plazmi se prvenstveno pripisuje losartanu i njegovom aktivnom metabolitu. Pored aktivnog metabolita, stvaraju se neaktivni metaboliti, uključujući dva važnija metabolita koja se stvaraju hidroksilacijom na butilnoj strani lanca i manji metabolit, glukuronid N-2 tetrazola. Eliminacija Klirens losartana i njegovog aktivnog metabolita iz plazme je oko 600 ml/min odnosno 50 ml/min. Bubrežni klirens losartana i njegovog aktivnog metabolita je oko 74 ml/min odnosno 26 ml/min. Kad se losartan primjenjuje oralno, oko 4% doze se izlučuje nepromijenjeno u urinu, a oko 6% doze se izlučuje u urinu kao aktivni metabolit. Farmakokinetika losartana i njegovog aktivnog metabolita je linearna kod oralnih doza losartan kalija do 200 mg. Nakon oralne primjene, koncentracije losartana i njegovog aktivnog metabolita u plazmi se smanjuju polieksponencijalno s konačnim poluvremenom od oko 2 sata odnosno 6-9 sati. Tijekom doziranja od 100 mg jedanput dnevno, niti losartan niti njegov aktivni metabolit se značajno ne nakupljaju u plazmi. I bilijarno i renalno izlučivanje doprinose eliminaciji losartana i njegovih metabolita. Nakon oralne doze losartana označenog s 14 C kod čovjeka, oko 35% radioaktivnosti se pronalazi u urinu, a 58% u stolici.

9 Hidroklorotiazid Hidroklorotiazid se ne metabolizira, ali se brzo eliminira putem bubrega. Nakon 24-satnog praćenja razine u plazmi, primjećeno je da poluvrijeme života u plazmi varira između 5,6 i 14,8 sati. Barem 61% oralne doze se eliminira u nepromijenjenom obliku unutar 24 sata. Karakteristike u bolesnika Kombinacija losartana i hidroklorotiazida Koncentracije losartana i njegovog aktivnog metabolita u plazmi, kao i apsorpcija hidroklorotiazida, ne razlikuju se značajno kod starijih i mlađih hipertoničara. Nakon oralne primjene kod bolesnika s blagom do umjerenom alkoholnom cirozom jetre, koncentracije losartana i njegovog aktivnog metabolita u plazmi su bile 5 puta odnosno 1,7 puta veće od koncentracija pronađenih kod mladih muških dobrovoljaca. Niti losartan niti aktivni metabolit ne mogu se ukloniti hemodijalizom Pretklinički podaci o neškodljivosti U ispitivanjima toksičnosti losartan-kalija i hidroklorotiazida nakon ponavljane primjene oralnih doza kroz 6 mjeseci u štakora i pasa, nije bilo nalaza koji bi isključivali primjenu tih lijekova u ljudi unutar preporučenih terapeutskih razina doze. Nema dokaza o izravnoj genotoksičnosti u ispitivanjima provedenim s kombinacijom losartana i hidroklorotiazida. Primjena losartan kalija i hidroklorotiazida nije imala učinka na reprodukciju u štakora mužjaka pri razini doza do 135 mg/kg/dan losartana u kombinaciji s 33,75 mg/kg/dan hidroklorotiazida. Pri tim dozama postigle su se koncentracije losartana, njegovog aktivnog metabolita i hidroklorotiazida u plazmi koje su bile 260, 120 i 50 puta veće od onih koje se postižu primjenom 50 mg losartana u kombinaciji s 12,5 mg hidroklorotiazida u ljudi. U ženki štakora, prilikom istodobne primjene losartana i hidroklorotiazida (10/2,5 mg/kg/dan), primijećeno je malo, ali statistički značajno smanjenje fertilnosti. Prilikom primjene kombinacije losartana i hidroklorotiazida u štakora i zečeva nije bilo dokaza o teratogenom učinku. Kao što je primijećeno u ispitivanjima s losartanom, nuspojave na fetusima i novorođenim štakorima koje uključuju smanjenu tjelesnu težinu, smrtnost i/ili bubrežnu toksičnost, javljaju se također kad su ženke izložene kombinaciji losartana i hidroklorotiazida u kasnom graviditetu i/ili tijekom dojenja. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1. Popis pomoćnih tvari Jezgra: mikrokristalna celuloza, kalcij hidrogen fosfat dihidrat silicij dioksid, koloidni kroskarmeloza natrij talk magnezij stearat

10 Film: hipromeloza laktoza monohidrat titan dioksid (E171) glicerol triacetat željezo oksid crveni (E172) 6.2. Inkompatibilnosti Nije primjenjivo Rok valjanosti 30 mjeseci Posebne mjere pri čuvanju lijeka Ne postoje posebne mjere pri čuvanju lijeka Vrsta i sastav unutarnjeg pakovanja (spremnika) OPA/Al/PVC//Al blister; 2 blistera po 14 tableta Upute o uporabi/rukovanju Ne postoje posebne upute o uporabi/rukovanju Ime i adresa proizvođača, odnosno podnositelja zahtjeva PLIVA HRVATSKA d.o.o. Ulica grada Vukovara 49, Zagreb, Hrvatska 6.8. Način i mjesto izdavanja Na recept (samo u ljekarnama i zdravstvenim ustanovama) Broj i datum rješenja o odobrenju za stavljanje lijeka u promet u Republici Hrvatskoj UP/I /04-01/123 od 27. rujna Kolovoz, 2004.