Διαβητική νευροπάθεια του αυτονόμου νευρικού συστήματος και καρδιαγγειακό σύστημα

Transcript

1 Διαβητική νευροπάθεια του αυτονόμου νευρικού συστήματος και καρδιαγγειακό σύστημα Τριαντάφυλλος Π. Διδάγγελος Αναπληρωτής Καθηγητής Παθολογίας - Διαβητολογίας Ιατρική Σχολή ΑΠΘ, Υπεύθυνος Διαβητολογικού Κέντρου, Α Προπ. Παθολογική Κλινική, Π.Γ.Ν. Θεσσαλονίκης ΑΧΕΠΑ

2 Δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων στην παρούσα παρουσίαση

3 Ακόμη και σήμερα υποεκτιμάται παρά την αυξημένη συχνότητα, την μεγάλη κλινική σημασία και την προγνωστική αξία Διαταραχές στον έλεγχο του καρδιακού ρυθμού, στην δυναμική των αγγείων και στην καρδιακή δομή και λειτουργία

4 Σακχαρώδης Διαβήτης και καρδιαγγειακό σύστημα Διαβητική νευροπάθεια του αυτονόμου νευρικού συστήματος Διαβητική μυοκαρδιοπάθεια Έμφραγμα μυοκαρδίου - Ισχαιμία

5 Το Συμπαθητικό Νευρικό Σύστημα

6 Η επίδραση του ΑΝΣ στη συνολική καρδιαγγειακή λειτουργία Όγκος παλμού: η ποσότητα του αίματος που εξωθείται από την καρδιά σε κάθε σφύξη (α) συσταλτικότητα του μυοκαρδίου (β) Frank-Starling: (+) προφορτίο (επιστροφή αίματος) (-) μεταφορτίο (περιφερικές αντιστάσεις) Καρδιακή παροχή (ΚΛΟΑ): όγκος παλμού x καρδιακή συχνότητα Αρτηριακή πίεση: ΚΛΟΑ x περιφερικές αντιστάσεις Παρασυμπαθητικό ΑΝΣ Συμπαθητικό ΑΝΣ

7

8 Οι καρδιαγγειακές αντανακλαστικές δοκιμασίες (ΚΑΑΔ) του ΑΝΣ (Cardiovascular Autonomic Reflex Tests, CARTs) Οι ΚΑΑΔ ελέγχουν αντανακλαστικές αντιδράσεις του καρδιαγγειακού συστήματος σε φυσιολογικές προκλήσεις (μέσω της δράσης του ΑΝΣ) ερέθισμα υποδοχέας Προσαγωγός αυτόνομη νευρική ίνα Απόκριση τελικού οργάνου Απαγωγός αυτόνομη νευρική ινά Κεντρική επεξεργασία στα προμηκικά κέντρα Το ερέθισμα και η διαδικασία να είναι τυποποιημένες Μεταβολή καρδιακής συχνότητας (μετρούμενο αποτέλεσμα) Μεταβολή αρτηριακής πίεσης Βασική κατάσταση του ΑΝΣ (π.χ. ήσυχο περιβάλλον, ηρεμία άσθενούς, αποφυγή καπνίσματος, αλκοόλ, έντονη άσκηση, ινσουλίνη, υπερ/υπογλυκαιμία) Το τελικό όργανο υγιές (πχ. υπέρταση, στεφανιαία νόσος, ΚΑ, αρρυθμία) Φαρμακευτική αγωγή (συμπαθητικολυτικά αντιυπερτασικά, νευροληπτικά, διουρητικά)

9 Αύξηση τόνου ΣΝΣ Παραγωγή ΕΛΟ Αύξηση ΚΣ Αγγειοσύσπαση Αύξηση ΑΠ

10 Activation of the SNS enhances Αdrenergic receptor signaling that promotes cardiac hypertrophy, interstitial fibrosis, cardiomyocyte apoptosis,and impaired function

11 Συχνότητα ΔΝΑΝΣΚ DiaCAN Multicenter Study 25 Control (n=120) 22,1 20 Type 1 (n=647) Type 2 (n=524) 16, ,2 10 8,5 5 1,7 0 0 Borderline CAN Definite CAN (2 of 6 tests abnormal) ( 3 of 6 tests abnormal) Ziegler et al., Diabetes Metabolism, 1993

12 Θνητότητα σε ΔΝΑΝΣ Diabetes Care. 2003;6:

13 Αιτίες αυξημένου καρδιαγγειακού θανάτου στη ΔΝΑΝΣ 1.Ασυμπτωματική ισχαιμία, έμφραγμα θανατηφόρες αρρυθμίες 2. Παράταση QT διαστήματος 3. Αυξημένος τόνος συμπαθητικού κακοήθεις κοιλιακές αρρυθμίες 4. Επεισόδια άπνοιας κατά τον ύπνο 5. Καρδιοαναπνευστική ανακοπή 6. Άλλες επιπλοκές Νεφροπάθεια

14 Συχνότητα σιωπηλής ισχαιμίας μυοκαρδίου σε διαβητικούς ασθενείς με ή χωρίς ΚΑΝ ασθενείς CAN+ CAN- % n=110/399 n=108/1069 Vinik et al., Diabetes Care 26: , 2003

15 Aύξηση ορίου αντίληψης στηθαγχικού πόνου σε διαβητικούς ασθενείς Ambepityia et al., JACC, 1990

16 Ανίχνευση ισχαιμίας σε ασυμπτωματικούς διαβητικούς ασθενείς DIAD Study Silent ischemia (Adenosine Sestamibi SPECT): Valsalva Maneuver 22% (113/522) Predictors: OR (95% CI) HRV (Valsalva) 5,6 (2,6-12,4) Male sex 2,5 (1,1-5,7) Wackers et al., Diabetes Care 2004; 27:

17 ΔΝΑΝΣ: προγνωστικός δείκτης καρδιαγγειακών επεισοδίων σε ασυμπτωματικούς διαβητικούς αθενείς 1.0 KAN- Event-free survival KAN+ p= Years Valensi et al., Diabetes Care, 2001

18 Ελάττωση στην HRV και αιφνίδιος θάνατος Pozzati et al., J Am Coll Cardiol, 1996

19 Diabetologia (2000) 43:

20 MIBG Imaging and Left Ventricular Dysfunction Patients with Diabetes Mellitus Type 1 Mελετήθηκαν 27 ασθενείς με ΣΔΤ1, μέσης ηλικίας 37 ετών και διάρκεια ΣΔ 20.3 έτη. In DMT1 patients: (a) sympathetic dysfunction, as assessed with cardiac MIBG imaging, is associated with LV diastolic dysfunction, (b) AFTs (predominantly addressing the parasympathetic system) are insensitive markers of early cardiovascular autonomic neuropathy. Hence, cardiac MIBG imaging can predict LV diastolic dysfunction early in the course of DMT1. ADA 2014, T.Didangelos

21 Κλινική σημασία ΔΝΑΝΣ 1) Αντοχή στην άσκηση 2) Αυξημένη περιεγχειρητική νοσηρότητα και θνητότητα 3) Αυξημένος καρδιαγγειακός κίνδυνος θανάτου

22 Καρδιαγγειακό σύστημα και ΔΝΑΝΣ κλινικές εκδηλώσεις Ταχυκαρδία ηρεμίας Μειωμένη μεταβλητότητα καρδιακής συχνότητας Διαβητική μυοκαρδιοπάθεια (διαστολική ή και συστολική δυσλειτουργία αριστεράς κοιλίας) Μειωμένη αντοχή στην άσκηση Σιωπηλή ισχαιμία μυοκαρδίου / έμφραγμα Αυξημένος κίνδυνος αιφνίδιου θανάτου λόγω εμφάνισης κακοήθων κοιλιακών αρρυθμιών Ορθοστατική υπόταση Διαταραχή στην ημερονύκτια διακύμανση της καρδιακής συχνότητας και της αρτηριακής πίεσης

23 Diabetes Vasc Dis Res 2008;5:336 44

24 Διαγνωστικές δοκιμασίες ΔΝΑΝΣΚ Καρδιαγγειακές Ανακλαστικές Δοκιμασίες (ΚΑΔ) ελέγχου της λειτουργίας του ΑΝΣ 1. Μεταβλητότητα ΚΣ κατά την α) βαθιά αναπνοή β) Valsalva γ) ορθόσταση 2. Ορθοστατική υπόταση 24ωρη Δοκιμασία Μεταβλητότητας ΚΣ 1. Στατιστική ανάλυση 2. Φασματική ανάλυση (spectral analysis Χαμηλή Σ=συμπαθητικό, Υψηλή Σ= παρασυμπαθητικό) Απεικόνιση συμπαθητικής νεύρωσης μυοκαρδίου με ραδιονουκλίδια (MIBG, PET) Ευαισθησία ανακλαστικών τασεοϋποδοχέων Toronto Consensus Panel on Diabetic Neuropathy.Diabetes Metab Res Rev 2011; 27:

25 Πρώιμη διαταραχή ΔΝΑΝΣΚ Μειωμένη δυνατότητα μεταβολής της καρδιακής συχνότητας Μεταβλητότητα ΚΣ: Σημείο υγιούς καρδιακής λειτουργίας Weckenbach KF. Die Unregelmassige Hertztatigkeit und Ihre Klinische Bedeutung. Berlin:Verlag von Wilhelm Engelmann,1914

26 FIGURE 1 Normal deep breathing test (ECG): Indices Exhale / Inhale Index = 1.85, Mean Circular Resultant = 130, Standard Deviation = 215, Age = 28 years Abnormal deep breathing test (ECG): Indices Exhale / Inhale Index = 1.02, Mean Circular Resultant = 0, Standard Deviation = 8, Age = 43 years

27 Καρδιαγγειακές ανακλαστικές δοκιμασίες

28 FIGURE 6 Normal Valsalva test Mean ratio of 3 Valsalva maneuvers (ECG) Age, 31 years, 1000 MS = 60 bpm, 500 MS = 120 bpm

29 FIGURE 7 Abnormal Valsalva test ECG Age, 60 years, Valsalva index, 1.16

30 Διαταραχές στην ημερονύκτια διακύμανση της καρδιακής συχνότητας ανάλογα με τον βαθμό της νευροπάθειας του ΑΝΣ Spectral Analysis of 24h HRV Normal High-Frequency (HF) Peak: parasympathetic CAN- Low-Frequency (LF) Peak: sympathetic CAN+ CAN++ Spallone et al., Diabetes, 1993

31 If the heartbeat is as regular as the tapping of a woodpecker or the trickling of rain on a roof, the patient will die within four days. China in the third century AD

32 Μεταβλητότητα της καρδιακής συχνότητας 1) Φασματική ανάλυση TP = ολική ενέργεια HFP= Υψηλής συχνότητας ενέργεια (τόνος παρασυμπαθητικού) LFP= Χαμηλής συχνότητας ενέργεια (τόνος συμπαθητικού) LFP / HFP = Λόγος χαμηλής / υψηλής συχνότητας ενέργειας 2) Στατιστική ανάλυση

33 Άσκηση και ΔΝΑΝΣ Η νευροπάθεια του ΑΝΣ αυξάνει τους κινδύνους από την άσκηση με πολλούς τρόπους: όπως με τη μειωμένη καρδιακή μεταβλητότητα, την ορθοστατική υπόταση, Την διαστολική δυσλειτουργία την διαταραχή θερμορύθμισης, την διαταραχή νυχτερινής όρασης και την απρόβλεπτη απορρόφηση υδατανθράκων λόγω γαστροπάρεσης που μπορεί να οδηγήσει σε υπογλυκαιμία. Επιπροσθέτως σχετίζεται με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο. Τέτοιοι ασθενείς θα πρέπει να υποβληθούν σε καρδιολογικό έλεγχο πριν ξεκινήσουν εντατικά προγράμματα ασκήσεις.

34 Αγγειακές διαταραχές σε ΔΝΑΝΣΚ Αυξημένη φλεβική κυκλοφορία άκρο θερμό Διάνοιξη αρτηριοφλεβικών αναστομώσεων και οιδηματώδεις φλέβες Αυξημένη φλεβική πίεση και οίδημα Απώλεια των δερματικών αγγειοκινητικών ανακλαστικών ως απάντηση σε θερμικά ερεθίσματα και τραυματισμούς Απώλεια του αρτηριοφλεβικού ανακλαστικού με οίδημα και βλάβη των μικρών αγγείων αυξημένη διαβατότητα τριχοειδών Mοnckeberg sclerosis

35 the very essence of cardiovascular practice is the early detection of heart failure. Sir Thomas Lewis 1933 Heart Failure The frequent, forgotten, and often fatal complication of diabetes Bell D.S.H. 2003

36 Συσχέτιση δυσλειτουργίας ΑΚ και διάρκειας ΣΔ Raev DC. Diabetes Care1994;17:633 9

37 J.E. Liu et al. The Impact of Diabetes on Left Ventricular Filling Pattern in Normotensive and Hypertensive Adults: The Strong Heart Study. JAAC 2001; 37:

38 Παθοφυσιολογία Διαστολικής ΚΑ Μείωση ελαστικών ιδιοτήτων μυοκαρδίου Διαταραχή ενεργού χάλασης μυοκαρδίου κατά την διαστολή Αυξημένες πιέσεις πλήρωσης Μειωμένη αντοχή στην άσκηση Μικρή περαιτέρω αύξηση στον EDV, πιθανόν να οδηγήσει σε πνευμονικό οίδημα

39 Left Ventricular Systolic and Diastolic Function in Normotensive Type 1 Diabetic Patients With or Without Autonomic Neuropathy T. Didangelos et al, Diabetes Care 26: , 2003

40 Συσχέτιση αριθμού παθολογικών ΚΑΔ με τις διαστολικές παραμέτρους r p Peak emptying rate (EDV/sec) Peak filling rate (EDV/sec) First third filling fraction (%SV) Time to peak filling (msec) < < = <0.05 r, μη παραμετρικός συντελεστής συσχέτισης, Spearman

41 Καρδιακή λειτουργία σε ΣΔ τύπου 2 No of tests <2 >=2 P (Mann-Whitney) No of patients Systolic EF% 68.1± ± , ns Diastolic AV (%) 26.5 ± ± * PFR (EDV/sec) 3.12 ± ± , ns 1/3 FF (%SV) 39.1 ± ± , ns TPF/FT (%) 32.6± ± T. Didangelos et al, Angiology, Nov. 2013

42 Άλλες μελέτες Abnormal left ventricular torsion and cardiac autonomic dysfunction in subjects with type 1 diabetes mellitus M E T A B O L I S M C L I N I C A L A N D E X P E R I M E N T A L ( ) Autonomic neuropathy predisposes to rosiglitazoneinduced vascular leakage in insulin-treated patients with type 2diabetes: a randomised, controlled trialon thiazolidinedione-induced vascular leakage Diabetologia (2010) 53:

43 Παθογενετικοί μηχανισμοί ΔΝ Αύξηση του οξειδωτικού stress Αυξημένη παραγωγή προϊόντων γλυκοζυλίωσης Ενεργοποίηση της αναγωγάσης της αλδόζης και κατ επέκταση ενεργοποίηση της οδού των πολυολών Ενεργοποίηση ενός ή και περισσοτέρων ισοενζύμων της Πρωτεϊνικής Κινάσης C (PKC)

44 ΥΠΕΡΓΛΥΚΑΙΜΙΑ Κύκλος κιτρικού οξέος - Οξειδωτική φωσφορυλίωση Ελεύθερες ρίζες οξυγόνου Δραστηριοποίηση PARP GAPDH PTH β 2 -μικροσφαιρίνη Ουραιμία Na + /K + -ATP Εξωκυττάρια AGEs Ενεργοποίηση υποδοχέων των AGEs 3-φωσφορική γλυκεραλδεϋδης Ενδοκυττάρια Διαταραγμένη έκφραση γονιδίων Τροποποίηση πρωτεϊνών Αναστολή γλυκόλυσης στο επίπεδο του 1,3- διφωσφορογλυκερινικού Διακυλογλυκερόλης PKC Διέγερση οδών σηματοδότησης PAI-1, VEGF, NFkβ, TGF-β GSSG NADPH NADP - Ενδοκυττάριας γλυκόζης Σορβιτόλη Φρουκτόζη NADPH NADP - Αναγωγάση της αλδόζης SDH 2 GSH Ωσμωτική καταπόνηση Οδός AGEs ROS Εξωκυττάριου καλίου Εκπόλωση Ενδοκυττάριου ασβεστίου Φλεγμονή ΤΕΛΙΚΗ ΒΛΑΒΗ = ΑΠΩΛΕΙΑ ΝΕΥΡΑΞΟΝΑ

45 Μελέτη STENO-2. Θεραπευτικοί στόχοι ομάδας εντατικής παρακολούθησης Δίαιτα και άσκηση HbA1c < 6.5% Αντιμετώπιση υπέρτασης. ΑΠ < 130/80 mmhg. 1η επιλογή ΑΜΕΑ Μικρολευκωματουρία: Προσθήκη ΑΜΕΑ ή ΑΤ1 αποκλειστές ανεξαρτήτως ΑΠ Δυσλιπιδαιμία: Ατορβαστατίνη για αυξ. Χολ. ή μικτή υπερλιπιδαιμία, φιμπράτες για αυξ. Τριγλ. Διακοπή καπνίσματος Χορήγηση ασπιρίνης

46 Steno-2. Σχετικός κίνδυνος εμφάνισης επιπλοκών ΣΔ Επιπλοκή Σχετικός κίνδυνος (95% CI) Τιμή P Νεφροπάθεια 0,39 (0,17-0,87) 0,003 Αμφιβληστροειδοπάθεια Νευροπάθεια αυτονόμου ΝΣ Περιφερική νευροπάθεια 0,42 (0,21-0,86) 0,02 0,37 (0,18-0,79) 0,002 1,09 (0,54-2,22) 0,66 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 Εντατικοποιημένη θεραπεία Συμβατική θεραπεία

47 Steno-2. Number needed to treat (ΝΝΤ) Αριθμός ασθενών με ΣΔ τύπου 2 και μικρολευκωματουρία που είναι απαραίτητο να θεραπευθεί για 13 χρόνια για να αποφευχθεί ένας Θάνατος 5 ασθενείς Καρδιαγγειακός θάνατος 8 ασθενείς Μείζον καρδιαγγειακό επεισόδιο 3 ασθενείς Εξέλιξη σε νεφροπάθεια 5 ασθενείς Αιμοκάθαρση 16 ασθενείς Θεραπεία αμφ/θειας με laser 7 ασθενείς Gaede et al, N Engl J Med 2008;358:580-91

48 Effect of ACE-I, ARB or Both on HRV after 1 Year in Diabetic CAN Mean circular resultant (MCR) 50 Q = Quinapril; L = Losartan; *p< * MCR * * 10 Baseline 0 Q L Q+L 1 Year Didangelos et al., J Diab Comp 2006; 20: 1-7

49 Effect of ACE-I, ARB or Both on First Third Filling Fraction after 1 Year 60 Q = Quinapril; L = Losartan; *p< * 1/3 FF (% LVSV) * * Baseline 0 Q L Q+L 1 Year Didangelos et al., J Diab Comp 2006; 20: 1-7

50 Efficacy of Administration of an Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor for Two Years on Autonomic and Peripheral Neuropathy in Patients with DM T. Didangelos, Journal of Diabetes Research Volume 2017

51 Efficacy and safety of aldose reductase inhibitor for the treatment of diabetic cardiovascular autonomic neuropathy: systematic review and meta-analysis. Plos One (2):e Αnalysis of ten studies The authors concluded that ARIs improved cardiac autonomic function, with an acceptable safety profile for all agents except tolrestat

52 Ιδιαιτερότητες στην ρύθμιση του διαβήτη Σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια Σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο για τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας Διαβητική νευροπάθεια του αυτονόμου νευρικού συστήματος ανεπίγνωστη Υ, Σιωπηλή ισχαιμία

53 Συμπεράσματα Η νευροπάθεια του ΑΝΣ είναι πρώιμη διαταραχή στην διάρκεια του ΣΔ Η εξέταση της λειτουργίας του ΑΝΣ μπορεί να μας προσφέρει χρήσιμες πληροφορίες στην καθ ημέρα κλινική πράξη Αυξημένη νοσηρότητα και θνητότητα από το καρδιαγγειακό σύστημα Ο άριστος μεταβολικός έλεγχος προλαμβάνει την εμφάνιση και καθυστερεί την εξέλιξη της ΔΝΑΝΣΚ Η χορήγηση α-μεα πιθανόν να αποτελεί την σύγχρονη και διαθέσιμη θεραπευτική πρόταση. Επίσης, η χορήγηση νεότερων β-blockers μπορεί να είναι ωφέλιμη