Διαβητική Νευροπάθεια του αυτονόµου νευρικού συστήµατος και καρδιακή λειτουργία Τριαντάφυλλος Π. Διδάγγελος

Transcript

1 Διαβητική Νευροπάθεια του αυτονόµου νευρικού συστήµατος και καρδιακή λειτουργία Τριαντάφυλλος Π. Διδάγγελος Επίκουρος Καθηγητής ΑΠΘ Παθολογίας-Διαβητολογίας, Α Προπ. Παθολογική Κλινική, Π.Γ.Ν.Θ. ΑΧΕΠΑ

2 the very essence of cardiovascular practice is the early detection of heart failure. Sir Thomas Lewis 1933 Heart Failure The frequent, forgotten, and often fatal complication of diabetes Bell D.S.H. 2003

3 Σακχαρώδης Διαβήτης και καρδιαγγειακό σύστηµα Ισχαιµία - Έµφραγµα µυοκαρδίου Διαβητική µυοκαρδιοπάθεια Διαβητική νευροπάθεια του αυτονόµου νευρικού συστήµατος Υπέρταση σε ΣΔΤ2

4 Σακχαρώδης Διαβήτης και καρδιαγγειακό σύστηµα Διαβητική νευροπάθεια του αυτονόµου νευρικού συστήµατος Διαβητική µυοκαρδιοπάθεια Έµφραγµα µυοκαρδίου - Ισχαιµία

5 Yποεκτιµάται παρά την αυξηµένη συχνότητα, την µεγάλη κλινική σηµασία και την προγνωστική αξία Διαταραχές στον έλεγχο του καρδιακού ρυθµού και στη δυναµική των αγγείων

6 Diabetes Vasc Dis Res 2008;5:336 44

7 Ο άριστος µεταβολικός έλεγχος προλαµβάνει την Διαβητική νευροπάθεια ΑΝΣ Η νευροπάθεια του ΑΝΣ είναι πρώιµη διαταραχή στην διάρκεια του ΣΔ Προσβάλλει όλα τα όργανα και συστήµατα του ανθρωπίνου σώµατος Η εξέταση της λειτουργίας του ΑΝΣ µπορεί να µας προσφέρει χρήσιµες πληροφορίες στην καθ ηµέρα κλινική πράξη Η συχνότητα της ΔΝΑΝΣ είναι συνάρτηση της διάρκειας και της ρύθµισης του ΣΔ Αυξηµένη νοσηρότητα και θνητότητα από το καρδιαγγειακό σύστηµα

8 Συχνότητα ΔΝΑΝΣΚ DiaCAN Multicenter Study 25 Control (n=120) 22,1 20 Type 1 (n=647) Type 2 (n=524) 16, ,2 10 8,5 5 1,7 0 0 Borderline CAN Definite CAN (2 of 6 tests abnormal) ( 3 of 6 tests abnormal) Ziegler et al., Diabetes Metabolism, 1993

9 Συσχέτιση µεταξύ ΔΝΑΝΣ και θνητότητας: Μετα-ανάλυση ΚΑΝ 2 παθ. ΚΑΔ 3.45 ( ) Pooled data ΚΑΝ= 1 παθ ΚΑΔ 1.20 ( ) Pooled data Log Relative Risk Maser et al., Diabetes Care 26: ,

10 Karamitsos DT, Didangelos TP, Athyros VG, Kontopoulos AG. The natural history of recently diagnosed autonomic neuropathy over a period of 2 years. Diabetes Res Clin Pract 1998; 42: Οι δείκτες των καρδιαγγειακών ανακλαστικών δοκιµασιών ελέγχου της λειτουργίας του ΑΝΣ (E/I index, 30:15 index, ορθοστατική υπόταση) και οι δείκτες της 24ωρης Μεταβλητότητας της καρδιακής συχνότητας (HF,LF, ratio LF/HF) επιδεινώθηκαν σε ασθενείς µε εγκατεστηµένη Διαβητική νευροπάθεια του ΑΝΣ σε χρονικό διάστηµα 2 ετών

11 Συχνότητα σιωπηλής ισχαιµίας µυοκαρδίου σε διαβητικούς ασθενείς µε ή χωρίς ΚΑΝ ασθενείς CAN+ CAN- % n=110/399 n=108/1069 Vinik et al., Diabetes Care 26: , 2003

12 Ανίχνευση ισχαιµίας σε ασυµπτωµατικούς διαβητικούς ασθενείς DIAD Study Silent ischemia (Adenosine Sestamibi SPECT): Valsalva Maneuver 22% (113/522) Predictors: OR (95% CI) HRV (Valsalva) 5,6 (2,6-12,4) Male sex 2,5 (1,1-5,7) Wackers et al., Diabetes Care 2004; 27:

13 Risk factors for cardiac autonomic neuropathy in type 1 diabetes mellitus ü Ηλικία (OR =1.3) ü HbA1c (OR=1.2) ü Συστολική ΑΠ (OR=1.1) ü Περιφερική νευροπάθεια (OR=1.9) ü Αµφιβληστροειδοπάθεια (OR=1.7) Diabetologia 2005; 48:

14 Αιτίες αυξηµένου καρδιαγγειακού θανάτου στη ΔΝΑΝΣ 1.Ασυµπτωµατική ισχαιµία, έµφραγµα θανατηφόρες αρρυθµίες 2. Παράταση QT διαστήµατος 3. Αυξηµένος τόνος συµπαθητικού κακοήθεις κοιλιακές αρρυθµίες 4. Επεισόδια άπνοιας κατά τον ύπνο 5. Καρδιοαναπνευστική ανακοπή 6. Άλλες επιπλοκές Νεφροπάθεια

15 Aύξηση ορίου αντίληψης στηθαγχικού πόνου σε διαβητικούς ασθενείς Ambepityia et al., JACC, 1990

16 ΔΝΑΝΣ: προγνωστικός δείκτης καρδιαγγειακών επεισοδίων σε ασυµπτωµατικούς διαβητικούς αθενείς E v e n t- fr e e s u r vi v al p= Years KAN - KAN + Valensi et al., Diabetes Care, 2001

17 Ελάττωση στην HRV και αιφνίδιος θάνατος Pozzati et al., J Am Coll Cardiol, 1996

18 Autonomic Nerve Testing Predicts the Development of Complications (DMT1) A 12-year follow-up study Diabetes Care 30:77 82, 2007

19 Κλινική σηµασία ΔΝΑΝΣ 1) Αντοχή στην άσκηση 2) Αυξηµένη περιεγχειρητική νοσηρότητα και θνητότητα 3) Αυξηµένος καρδιαγγειακός κίνδυνος θανάτου

20 Καρδιαγγειακό σύστηµα και ΔΝΑΝΣ κλινικές εκδηλώσεις Ταχυκαρδία ηρεµίας Μειωµένη µεταβλητότητα καρδιακής συχνότητας Διαβητική µυοκαρδιοπάθεια (διαστολική ή και συστολική δυσλειτουργία αριστεράς κοιλίας) Μειωµένη αντοχή στην άσκηση Σιωπηλή ισχαιµία µυοκαρδίου / έµφραγµα Αυξηµένος κίνδυνος αιφνίδιου θανάτου λόγω εµφάνισης κακοήθων κοιλιακών αρρυθµιών Ορθοστατική υπόταση Διαταραχή στην ηµερονύκτια διακύµανση της καρδιακής συχνότητας και της αρτηριακής πίεσης

21 Διαγνωστικές δοκιµασίες ΔΝΑΝΣΚ Καρδιαγγειακές Ανακλαστικές Δοκιµασίες (ΚΑΔ) ελέγχου της λειτουργίας του ΑΝΣ. Μεταβλητότητα ΚΣ κατά την α) βαθιά αναπνοή β) Valsalva γ) ορθόσταση. Ορθοστατική υπόταση 24ωρη Δοκιµασία Μεταβλητότητας ΚΣ. Στατιστική ανάλυση. Φασµατική ανάλυση (spectral analysis Χαµηλή Σ=συµπαθητικό, Υψηλή Σ= παρασυµπαθητικό) Απεικόνιση συµπαθητικής νεύρωσης µυοκαρδίου µε ραδιονουκλίδια (MIBG, PET) Ευαισθησία ανακλαστικών τασεοϋποδοχέων

22 Diabetologia (2000) 43:

23 Πρώιµη διαταραχή ΔΝΑΝΣΚ Μειωµένη δυνατότητα µεταβολής της καρδιακής συχνότητας Μεταβλητότητα ΚΣ: Σηµείο υγιούς καρδιακής λειτουργίας Weckenbach KF. Die Unregelmassige Hertztatigkeit und Ihre Klinische Bedeutung. Berlin:Verlag von Wilhelm Engelmann,1914

24 Άσκηση και ΔΝΑΝΣ Η νευροπάθεια του ΑΝΣ αυξάνει τους κινδύνους από την άσκηση µε πολλούς τρόπους: όπως µε τη µειωµένη καρδιακή µεταβλητότητα, την ορθοστατική υπόταση, Την διαστολική δυσλειτουργία την διαταραχή θερµορύθµισης, την διαταραχή νυχτερινής όρασης και την απρόβλεπτη απορρόφηση υδατανθράκων λόγω γαστροπάρεσης που µπορεί να οδηγήσει σε υπογλυκαιµία. Επιπροσθέτως σχετίζεται µε αυξηµένο καρδιαγγειακό κίνδυνο. Τέτοιοι ασθενείς θα πρέπει να υποβληθούν σε καρδιολογικό έλεγχο πριν ξεκινήσουν εντατικά προγράµµατα ασκήσεις.

25 Αγγειακές διαταραχές σε ΔΝΑΝΣΚ Αυξηµένη φλεβική κυκλοφορία άκρο θερµό Διάνοιξη αρτηριοφλεβικών αναστοµώσεων και οιδηµατώδεις φλέβες Αυξηµένη φλεβική πίεση και οίδηµα Απώλεια των δερµατικών αγγειοκινητικών ανακλαστικών ως απάντηση σε θερµικά ερεθίσµατα και τραυµατισµούς Απώλεια του αρτηριοφλεβικού ανακλαστικού µε οίδηµα και βλάβη των µικρών αγγείων Αυξηµένη διαβατότητα τριχοειδών Mοnckeberg sclerosis

26 Σακχαρώδης Διαβήτης και διαστολική δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας

27 Συσχέτιση δυσλειτουργίας ΑΚ και διάρκειας ΣΔ Raev DC. Diabetes Care1994;17:633 9

28 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines Circulation. 2013;128

29 Μέθοδοι εκτίµησης καρδιακής λειτουργίας Υπερηχογράφηµα καρδιάς Ιστικό Υπερηχογράφηµα καρδιάς Speckle Υπερηχογράφηµα καρδιάς Ραδιοϊσοτοπική κοιλιογραφία Μαγνητική τοµογραφία

30 Left Ventricular Systolic and Diastolic Function in Normotensive Type 1 Diabetic Patients With or Without Autonomic Neuropathy T. Didangelos et al, Diabetes Care 26: , 2003

31 r, µη παραµετρικός συντελεστής συσχέτισης, Spearman Συσχέτιση αριθµού παθολογικών ΚΑΔ µε τις διαστολικές παραµέτρους r p Peak emptying rate (EDV/sec) Peak filling rate (EDV/sec) First third filling fraction (%SV) Time to peak filling (msec) < < = <0.05

32 Καρδιακή λειτουργία σε ΣΔ τύπου 2 No of tests <2 >=2 P (Mann-Whitney) No of patients Systolic EF% , ns Diastolic AV (%) * PFR (EDV/sec) , ns 1/3 FF (%SV) , ns TPF/FT (%) T. Didangelos et al, Angiology, 2013 in press

33 Τ.D.Karamitsos et al. Diabetes Care 2008,31: Ιστικό Doppler και ΔΝΑΝΣΚ 2,5 2 1,5 1 * * *,# ΚΑΝ+ ΚΑΝ- Control 0, =E/A, 2=E, 3=A, Em/Am=4. *,p<0,05 vs control, #, p,0.05 vs KAN+ και ΚΑΝ-

34 J.E. Liu et al. The Impact of Diabetes on Left Ventricular Filling Pattern in Normotensive and Hypertensive Adults: The Strong Heart Study. JAAC 2001; 37:

35 Association Between Cardiovascular Autonomic Neuropathy and Left Ventricular Dysfunction DCCT/EDIC Study (Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications) Analyses were performed in 966 DCCT/EDIC participants with valid CMRI and CAN data (mean age 51 years, 52% men, mean diabetes duration 29 years, and mean glycosylated hemoglobin 7.9%) CAN is associated with increased LV mass concentric remodeling independent of age, sex, and other factors Systolic function (EF, end-systolic and end-diastolic volumes, stroke volumes) was not different in 371 subjectswith CAN compared with 595 subjects without CAN Journal of the American College of Cardiology Vol. 61, No. 4, 2013

36 Journal of the American College of Cardiology Vol. 61, No. 4, 2013

37 Παθοφυσιολογία Διαστολικής ΚΑ Μείωση ελαστικών ιδιοτήτων µυοκαρδίου Διαταραχή ενεργού χάλασης µυοκαρδίου κατά την διαστολή Αυξηµένες πιέσεις πλήρωσης Μειωµένη αντοχή στην άσκηση Μικρή περαιτέρω αύξηση στον EDV, πιθανόν να οδηγήσει σε πνευµονικό οίδηµα

38 Συσχέτιση της δυσλειτουργίας του συµπαθητικού µε διαταραχές των εφεδρειών της στεφανιαίας κυκλοφορίας και διαστολικής δυσλειτουργίας 11C-HED Retention Deficits (%) Myocardial Blood flow Reserve Contro l E/A ratio * E A Diabetic Microangiopathy p g / m l Contro l Norepinephrine response to CPT * Diabeti c control DMA + Pop-Busui et al., JACC 2004; 44: 2368-

39 Άλλες µελέτες Abnormal left ventricular torsion and cardiac autonomic dysfunction in subjects with type 1 diabetes mellitus M E T A B O L I S M C L I N I C A L A N D E X P E R I M E N T A L ( ) Autonomic neuropathy predisposes to rosiglitazoneinduced vascular leakage in insulin-treated patients with type 2diabetes: a randomised, controlled trialon thiazolidinedione-induced vascular leakage Diabetologia (2010) 53:

40 Μελέτη Proactive Lancet 2005; 366:

41 Pioglitazone Use and Heart Failure in Patients With Type 2 Diabetes and Preexisting Cardiovascular Disease Data from the PROactive Study (PROactive 08) 149 [5.7%] vs. 108 [4.1%] patients, respectively; HR 1.41 [95% CI ]; P = Diabetes Care 30: , 2007

42 Risk of Cardiovascular Events and All-Cause Mortality in Patients Treated With Thiazolidinediones in a Managed- Care Population (Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2010;3; )

43 The effect of intensive diabetes treatment on resting heart rate in type 1 diabetes: the Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Study The lower Resting Heart Rate with intensive therapy may explain, in part, its effect in reducing cardiovascular disease, recently demonstrated in type 1 diabetes. Diabetes Care In Press, published online April 27, 2007

44 Μελέτη STENO-2. Θεραπευτικοί στόχοι οµάδας εντατικής παρακολούθησης Δίαιτα και άσκηση HbA1c < 6.5% Αντιµετώπιση υπέρτασης. ΑΠ < 130/80 mmhg. 1η επιλογή ΑΜΕΑ Μικρολευκωµατουρία: Προσθήκη ΑΜΕΑ ή ΑΤ1 αποκλειστές ανεξαρτήτως ΑΠ Δυσλιπιδαιµία: Ατορβαστατίνη για αυξ. Χολ. ή µικτή υπερλιπιδαιµία, φιµπράτες για αυξ. Τριγλ. Διακοπή καπνίσµατος Χορήγηση ασπιρίνης

45 Steno-2. Σχετικός κίνδυνος εµφάνισης επιπλοκών ΣΔ Επιπλοκή Σχετικός κίνδυνος (95% CI) Τιµή P Νεφροπάθεια 0,39 (0,17-0,87) 0,003 Αµφιβληστροειδοπάθεια Νευροπάθεια αυτονόµου ΝΣ Περιφερική νευροπάθεια 0,42 (0,21-0,86) 0,02 0,37 (0,18-0,79) 0,002 1,09 (0,54-2,22) 0,66 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 Εντατικοποιηµένη θεραπεία Συµβατική θεραπεία

46 Steno-2. Number needed to treat (ΝΝΤ) Αριθµός ασθενών µε ΣΔ τύπου 2 και µικρολευκωµατουρία που είναι απαραίτητο να θεραπευθεί για 13 χρόνια για να αποφευχθεί ένας Θάνατος 5 ασθενείς Καρδιαγγειακός θάνατος 8 ασθενείς Μείζον καρδιαγγειακό επεισόδιο 3 ασθενείς Εξέλιξη σε νεφροπάθεια 5 ασθενείς Αιµοκάθαρση 16 ασθενείς Θεραπεία αµφ/θειας µε laser 7 ασθενείς Gaede et al, N Engl J Med 2008;358:580-91

47 Θεραπείας της διαστολικής δυσλειτουργίας της αριστεράς κοιλίας Eccentric LV remodeling and ischemic heart disease Concentric LV remodeling and arterial hypertension V-HeFT II (Vasodilator in Heart Failure Trial II), which compared enalapril with the combination of hydralazine and isosorbide dinitrate CHARM-Preserved trial failed to demonstrate a significant Effect on cardiovascular death, but fewer HF hospitalizations in the candesartan-treated patients were observed The I-PRESERVE trial is so far the largest reported trial for HFNEF. Mortality or rates of hospitalizations for cardiovascular causes were not improved by irbesartan.

48 Effect of ACE-I, ARB or Both on HRV after 1 Year in Diabetic CAN Mean circular resultant 50 (MCR) Q = Quinapril; L = Losartan; *p< * MC R * * 10 Baseline 0 Q L Q+L 1 Year Didangelos et al., J Diab Comp 2006; 20: 1-7

49 Effect of ACE-I, ARB or Both on First Third Filling Fraction after 1 Year 1/ 3 F F ( % L V S V) Q = Quinapril; L = Losartan; *p<0.05 * Q * L * Q+L Baseline 1 Year Didangelos et al., J Diab Comp 2006; 20: 1-7

50 Επίδραση ARI on Left VentricularEjection Fraction (LVEF) κατά την διάρκεια άσκησης 75 Zopolrestat n=45 Placebo (n=21) E x e r ci s e L V E F ( % ) Week P=0.003 Johnson et al., Diabetes Care, 2004; 27:

51 Long term effect of quinapril or losartan or their combination on diabetic autonomic neuropathy and left ventricular function over a period of 4 years. Triantafyllos Didangelos1, Georgios Arsos2, Efstratios Moralidis3, Fotios Iliadis1, Anestis Zantidis1, Apostolos Hatzitolios1. 1Diabetes Center, 1st Propedeutic Department of Internal Medicine, Medical School,, Aristotle University of Thessaloniki, AHEPA Hospital, Thessaloniki, Greece 2 Laboratory of Nuclear Medicine, Aristotle University of Thessaloniki, Papageorgiou Hospital, Thessaloniki, Greece 3Laboratory of Nuclear Medicine, AHEPA Hospital, Aristotle University of Thessaloniki, Greece

52 RESULTS OF CRT Α-pre Α- post p Β-pre Β- post p C-pre C- post p Ε/Ι * * * MCR * * * SD * * * VAL : P.H

53 Ιδιαιτερότητες στην ρύθµιση του διαβήτη Σε ασθενείς µε καρδιακή ανεπάρκεια Σε ασθενείς µε στεφανιαία νόσο για τον κίνδυνο υπογλυκαιµίας Διαβητική νευροπάθεια του αυτονόµου νευρικού συστήµατος ανεπίγνωστη Υ, Σιωπηλή ισχαιµία

54 Διαβητική Νευροπάθεια ΑΝΣ και Ανεπίγνωστη Υπογλυκαιµία EURODIAB IDDM Complications Study, Diabetologia 1996

55 Συµπεράσµατα Η νευροπάθεια του ΑΝΣ είναι πρώιµη διαταραχή στην διάρκεια του ΣΔ και µπορεί να προκαλέσει διαστολική και στη συνέχεια και συστολική δυσλειτουργία ΑΚ Η εξέταση της λειτουργίας του ΑΝΣ µπορεί να µας προσφέρει χρήσιµες πληροφορίες στην καθ ηµέρα κλινική πράξη Αυξηµένη νοσηρότητα και θνητότητα από το καρδιαγγειακό σύστηµα Ο άριστος µεταβολικός έλεγχος προλαµβάνει την εµφάνιση και καθυστερεί την εξέλιξη της ΔΝΑΝΣΚ Η χορήγηση α-μεα πιθανόν να αποτελεί την σύγχρονη και διαθέσιµη θεραπευτική πρόταση. Επίσης, η χορήγηση νεότερων β-blockers µπορεί να είναι ωφέλιµη