Diabetes Mellitus and Heart Failure: Beyond Ischemic Heart Disease

Transcript

1 Diabetes Mellitus and Heart Failure: Beyond Ischemic Heart Disease Τριαντάφυλλος Π. Διδάγγελος Επίκουρος Καθηγητής ΑΠΘ Παθολογίας-Διαβητολογίας, Υπεύθυνος Διαβητολογικού Κέντρου Α Προπ. Παθολογικής Κλινικής, Π.Γ.Ν.Θ. ΑΧΕΠΑ

2 the very essence of cardiovascular practice is the early detection of heart failure. Sir Thomas Lewis 1933 Heart Failure The frequent, forgotten, and often fatal complication of diabetes Bell D.S.H. 2003

3 Case report Patient 65 years old, duration of DMT2 17 years, poor controlled (mean HbA1c 10.5%), without hypertension Treatment: metformin, sulfonylurea Diagnosis in emergency room: pulmonary edema, without ischemia Blood glucose 456 mg%, creatinine 2,5 mg% Retinopathy and neuropathy Final diagnosis: Left Ventricular Diastolic Dysfunction

4 Παθοφυσιολογία Διαστολικής ΚΑ Μείωση ελαστικών ιδιοτήτων μυοκαρδίου Διαταραχή ενεργού χάλασης μυοκαρδίου κατά την διαστολή Αυξημένες πιέσεις πλήρωσης Μειωμένη αντοχή στην άσκηση Μικρή περαιτέρω αύξηση στον EDV, πιθανόν να οδηγήσει σε πνευμονικό οίδημα

5 Ιδιαιτερότητες στην ρύθμιση του διαβήτη Σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια Σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο για τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας Διαβητική νευροπάθεια του αυτονόμου νευρικού συστήματος ανεπίγνωστη Υ, Σιωπηλή ισχαιμία

6 DM and HF Heart failure and its management is the main and seriously growing up medical problem and heath problem for the entire population Disorders of hyperglycemia, hypertension, obesity and dyslipidemia occur more often in either alone or in various combinations in patients with Diabetes Mellitus and they increase substantially the risk of developing diastolic or/and systolic Left Ventricular Dysfunction. The final result is the occurrence of the Heart Failure (HF) Many of the antidiabetic drugs used to control hyperglycemia are relatively contraindicated in HF as has been reported from large international multicenter studies. Some of them could cause or/and precipitate cardiac dysfunction, although others have a beneficial effect.

7 DM and HF Ischemic heart disease is the main cause of HF-REF Morbidity and mortality of HF-PEF are similar to those of heart failure with systolic dysfunction Diabetes control and duration have been considered as risk factors for HF Increased HbA1c 1% associated with increased risk for HF 30% in DMT1, indepenedent of smoking, hypertension, obesity In UKPDS decreased HbA1c 1%, associated with decreased risk for HF 16% in DMT2 Lancet (2011) 378: , BMJ (2000) 321:

8 Diabetic cardiomyopathy Diabetic cardiomyopathy is initially characterized by myocardial fibrosis, dysfunctional remodeling, and associated diastolic dysfunction, later by systolic dysfunction, and eventually by clinical heart failure Impaired cardiac insulin metabolic signaling, mitochondrial dysfunction, increases in oxidative stress, reduced nitric oxide bioavailability, elevations in advanced glycation end products and collagen-based cardiomyocyte and extracellular matrix stiffness, impaired mitochondrial and cardiomyocyte calcium handling, inflammation, renin angiotensin aldosterone system activation, cardiac autonomic neuropathy, endoplasmic reticulum stress, microvascular dysfunction, and a myriad of cardiac metabolic abnormalities have all been implicated in the development and progression of diabetic cardiomyopathy

9 FA-INSULIN-GLUCOSE Heart muscle can be regarded as a transducer that receives energy in the form of substrates (chemical energy) and delivers energy in the form of pumped blood to the rest of the body (mechanical energy). The principal mediator of that energy transformation is adenosine triphosphate (ATP). ATP, receiving the energy from substrates breakdown, transports it to the sites of mechanical function Τhe resulting increase in intracellular FA concentration does not result in the increase in FA oxidation but in the storage of this excess into the intracellular pool of lipids Glucose oxidation demands 12% less oxygen than FA oxidation in order to produce equivalent amounts of ATP. Thus, the ratio of ATP production/o2 consumption favours glucose (3.17) than FA (palmitic acid: 2.8 oleic acid: 2.86) usage. Taken together, insulin, promoting glucose as the main cardiac energy substrate, reduces myocardial O2 consumption and increases cardiac efficiency (cardiac performance/oxygen consumption). Diabetes Res Clin Pract Aug;93 Suppl 1:S86-91

10 Σακχαρώδης Διαβήτης και καρδιαγγειακό σύστημα Ισχαιμία - Έμφραγμα μυοκαρδίου Διαβητική μυοκαρδιοπάθεια Διαβητική νευροπάθεια του αυτονόμου νευρικού συστήματος Υπέρταση σε ΣΔΤ2

11 Σακχαρώδης Διαβήτης και καρδιαγγειακό σύστημα Διαβητική νευροπάθεια του αυτονόμου νευρικού συστήματος Διαβητική μυοκαρδιοπάθεια Έμφραγμα μυοκαρδίου - Ισχαιμία

12 The Prognostic Significance of Diabetes and Microvascular Complications in Patients With Heart Failure With Preserved Ejection Fraction 1,109 subjects (32%) with diabetes, 352 (32%) had at least one microvascular complication (hospitalization for heart failure (no diabetes: referent; diabetes + no microvascular complication: HR 1.51, 95% CI 1.14, 1.99; diabetes + microvascular complications: HR 1.97, 95% CI 1.38, 2.80; P-trend <0.001) Participants who reported prior hospitalization for heart failure (n = 2,449), a higher risk of rehospitalization for heart failure was observed across diabetes categories (no diabetes: referent; diabetes + no microvascular complication: HR 1.40, 95% CI 1.01, 1.96; diabetes + microvascular complications: HR 1.78, 95% CI 1.18, 2.70; P-trend = ). Diabetes Care 2018 Jan; 41(1):

13 Συσχέτιση δυσλειτουργίας ΑΚ και διάρκειας ΣΔΤ1 Raev DC. Diabetes Care1994;17:633 9

14 J.E. Liu et al. The Impact of Diabetes on Left Ventricular Filling Pattern in Normotensive and Hypertensive Adults: The Strong Heart Study. JAAC 2001; 37:

15 Μέθοδοι εκτίμησης καρδιακής λειτουργίας Υπερηχογράφημα καρδιάς Ιστικό Υπερηχογράφημα καρδιάς Speckle Υπερηχογράφημα καρδιάς Ραδιοϊσοτοπική κοιλιογραφία Μαγνητική τομογραφία

16 Διαβητική νευροπάθεια ΑΝΣ Η νευροπάθεια του ΑΝΣ είναι πρώιμη διαταραχή στην διάρκεια του ΣΔ Προσβάλλει όλα τα όργανα και συστήματα του ανθρωπίνου σώματος Η εξέταση της λειτουργίας του ΑΝΣ μπορεί να μας προσφέρει χρήσιμες πληροφορίες στην καθ ημέρα κλινική πράξη Η συχνότητα της ΔΝΑΝΣ είναι συνάρτηση της διάρκειας και της ρύθμισης του ΣΔ Αυξημένη νοσηρότητα και θνητότητα από το καρδιαγγειακό σύστημα

17 Κλινική σημασία ΔΝΑΝΣ 1) Αντοχή στην άσκηση 2) Αυξημένη περιεγχειρητική νοσηρότητα και θνητότητα 3) Αυξημένος καρδιαγγειακός κίνδυνος θανάτου

18 Καρδιαγγειακό σύστημα και ΔΝΑΝΣ κλινικές εκδηλώσεις Ταχυκαρδία ηρεμίας Μειωμένη μεταβλητότητα καρδιακής συχνότητας Διαβητική μυοκαρδιοπάθεια (διαστολική ή και συστολική δυσλειτουργία αριστεράς κοιλίας) Μειωμένη αντοχή στην άσκηση Σιωπηλή ισχαιμία μυοκαρδίου / έμφραγμα Αυξημένος κίνδυνος αιφνίδιου θανάτου λόγω εμφάνισης κακοήθων κοιλιακών αρρυθμιών Ορθοστατική υπόταση Διαταραχή στην ημερονύκτια διακύμανση της καρδιακής συχνότητας και της αρτηριακής πίεσης

19 Diabetes Vasc Dis Res 2008;5:336 44

20 Yποεκτιμάται παρά την αυξημένη συχνότητα, την μεγάλη κλινική σημασία και την προγνωστική αξία Διαταραχές στον έλεγχο του καρδιακού ρυθμού και στη δυναμική των αγγείων

21 Συχνότητα ΔΝΑΝΣΚ DiaCAN Multicenter Study 25 Control (n=120) 22,1 20 Type 1 (n=647) Type 2 (n=524) 16, ,2 10 8,5 5 1,7 0 0 Borderline CAN Definite CAN (2 of 6 tests abnormal) ( 3 of 6 tests abnormal) Ziegler et al., Diabetes Metabolism, 1993

22 Θνητότητα σε ΔΝΑΝΣ Diabetes Care. 2003;6:

23 Ανίχνευση ισχαιμίας σε ασυμπτωματικούς διαβητικούς ασθενείς DIAD Study Silent ischemia (Adenosine Sestamibi SPECT): Valsalva Maneuver 22% (113/522) Predictors: OR (95% CI) HRV (Valsalva) 5,6 (2,6-12,4) Male sex 2,5 (1,1-5,7) Wackers et al., Diabetes Care 2004; 27:

24 Συχνότητα σιωπηλής ισχαιμίας μυοκαρδίου σε διαβητικούς ασθενείς με ή χωρίς ΚΑΝ ασθενείς CAN+ CAN- % n=110/399 n=108/1069 Vinik et al., Diabetes Care 26: , 2003

25 Aύξηση ορίου αντίληψης στηθαγχικού πόνου σε διαβητικούς ασθενείς Ambepityia et al., JACC, 1990

26 Αιτίες αυξημένου καρδιαγγειακού θανάτου στη ΔΝΑΝΣ 1.Ασυμπτωματική ισχαιμία, έμφραγμα θανατηφόρες αρρυθμίες 2. Παράταση QT διαστήματος 3. Αυξημένος τόνος συμπαθητικού κακοήθεις κοιλιακές αρρυθμίες 4. Επεισόδια άπνοιας κατά τον ύπνο 5. Καρδιοαναπνευστική ανακοπή 6. Άλλες επιπλοκές Νεφροπάθεια

27 Autonomic Nerve Testing Predicts the Development of Complications (DMT1) A 12-year follow-up study Diabetes Care 30:77 82, 2007

28 Risk factors for cardiac autonomic neuropathy in type 1 diabetes mellitus Ηλικία (OR =1.3) HbA1c (OR=1.2) Συστολική ΑΠ (OR=1.1) Περιφερική νευροπάθεια (OR=1.9) Αμφιβληστροειδοπάθεια (OR=1.7) Diabetologia 2005; 48:

29 pg/ml Συσχέτιση της δυσλειτουργίας του συμπαθητικού με διαταραχές των εφεδρειών της στεφανιαίας κυκλοφορίας και διαστολικής δυσλειτουργίας 11 C-HED Retention Deficits (%) Myocardial Blood flow Reserve E/A ratio * E A Norepinephrine response to CPT * Control Diabetic Microangiopathy Control Diabetic DMA+ control Pop-Busui et al., JACC 2004; 44:

30 Left Ventricular Systolic and Diastolic Function in Normotensive Type 1 Diabetic Patients With or Without Autonomic Neuropathy T. Didangelos et al, Diabetes Care 26: , 2003

31 Συσχέτιση αριθμού παθολογικών ΚΑΔ με τις διαστολικές παραμέτρους r p Peak emptying rate (EDV/sec) Peak filling rate (EDV/sec) First third filling fraction (%SV) Time to peak filling (msec) < < = <0.05 r, μη παραμετρικός συντελεστής συσχέτισης, Spearman

32 Καρδιακή λειτουργία σε ΣΔ τύπου 2 No of tests <2 >=2 P (Mann-Whitney) No of patients Systolic EF% , ns Diastolic AV (%) * PFR (EDV/sec) , ns 1/3 FF (%SV) , ns TPF/FT (%) T. Didangelos et al, Angiology2014, Vol. 65(10)

33 Ιστικό Doppler και ΔΝΑΝΣΚ 2,5 2 1,5 * *,# ΚΑΝ+ ΚΑΝ- 1 * Control 0, =E/A, 2=E, 3=A, Em/Am=4. *,p<0,05 vs control, #, p,0.05 vs KAN+ και ΚΑΝ- Τ.D.Karamitsos et al. Diabetes Care 2008,31:

34 Άλλες μελέτες Abnormal left ventricular torsion and cardiac autonomic dysfunction in subjects with type 1 diabetes mellitus M E T A B O L I S M C L I N I C A L A N D E X P E R I M E N T A L ( ) Autonomic neuropathy predisposes to rosiglitazoneinduced vascular leakage in insulin-treated patients with type 2diabetes: a randomised, controlled trialon thiazolidinedione-induced vascular leakage Diabetologia (2010) 53:

35 Διαγνωστικές δοκιμασίες ΔΝΑΝΣΚ Καρδιαγγειακές Ανακλαστικές Δοκιμασίες (ΚΑΔ) ελέγχου της λειτουργίας του ΑΝΣ 1. Μεταβλητότητα ΚΣ κατά την α) βαθιά αναπνοή β) Valsalva γ) ορθόσταση 2. Ορθοστατική υπόταση 24ωρη Δοκιμασία Μεταβλητότητας ΚΣ 1. Στατιστική ανάλυση 2. Φασματική ανάλυση (spectral analysis Χαμηλή Σ=συμπαθητικό, Υψηλή Σ= παρασυμπαθητικό) Απεικόνιση συμπαθητικής νεύρωσης μυοκαρδίου με ραδιονουκλίδια (MIBG, PET) Ευαισθησία ανακλαστικών τασεοϋποδοχέων

36 Πρώιμη διαταραχή ΔΝΑΝΣΚ Μειωμένη δυνατότητα μεταβολής της καρδιακής συχνότητας Μεταβλητότητα ΚΣ: Σημείο υγιούς καρδιακής λειτουργίας Weckenbach KF. Die Unregelmassige Hertztatigkeit und Ihre Klinische Bedeutung. Berlin:Verlag von Wilhelm Engelmann,1914

37 Diabetologia (2000) 43:

38 Άσκηση και ΔΝΑΝΣ Η νευροπάθεια του ΑΝΣ αυξάνει τους κινδύνους από την άσκηση με πολλούς τρόπους: όπως με τη μειωμένη καρδιακή μεταβλητότητα, την ορθοστατική υπόταση, Την διαστολική δυσλειτουργία την διαταραχή θερμορύθμισης, την διαταραχή νυχτερινής όρασης και την απρόβλεπτη απορρόφηση υδατανθράκων λόγω γαστροπάρεσης που μπορεί να οδηγήσει σε υπογλυκαιμία. Επιπροσθέτως σχετίζεται με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο. Τέτοιοι ασθενείς θα πρέπει να υποβληθούν σε καρδιολογικό έλεγχο πριν ξεκινήσουν εντατικά προγράμματα ασκήσεις.

39 Αγγειακές διαταραχές σε ΔΝΑΝΣΚ Αυξημένη φλεβική κυκλοφορία άκρο θερμό Διάνοιξη αρτηριοφλεβικών αναστομώσεων και οιδηματώδεις φλέβες Αυξημένη φλεβική πίεση και οίδημα Απώλεια των δερματικών αγγειοκινητικών ανακλαστικών ως απάντηση σε θερμικά ερεθίσματα και τραυματισμούς Απώλεια του αρτηριοφλεβικού ανακλαστικού με οίδημα και βλάβη των μικρών αγγείων Αυξημένη διαβατότητα τριχοειδών Mοnckeberg sclerosis

40 Συσχέτιση MIBG με τη λειτουργία της αριστεράς κοιλίας της καρδιάς σε ασθενείς με Σακχαρώδη Διαβήτη τύπου 1 Τριαντάφυλλος Διδάγγελος 1, Ευστράτιος Μωραλίδης 2, Σοφία Μουράτογλου 3, Θεόδωρος Καραμήτσος 3, Φώτιος Ηλιάδης 1, Ανέστης Ζαντίδης 1, Άννα Γκοτζαμάνη-Ψαρράκου 2, Χαράλαμπος Καρβούνης 3 Απόστολος Χατζητόλιος 1 1) Διαβητολογικό Κέντρο, Α Προπαιδευτική Παθολογική κλινική, ΑΠΘ, Περιφερειακό Γενικό Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης ΑΧΕΠΑ. 2) Εργαστήριο Πυρηνικής Ιατρικής, Ιατρική Σχολή, Α.Π.Θ., Π.Γ.Ν.Θ. ΑΧΕΠΑ. 3) Α Καρδιολογική Κλινική, Α.Π.Θ., Π.Γ.Ν.Θ. ΑΧΕΠΑ.

41 MIBG AND LVDD Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι το MIBG είναι περισσότερο ευαίσθητο στην ανίχνευση διαστολικής καρδιακής δυσλειτουργίας της αριστεράς κοιλίας έναντι των ΚΑΔ σε ασθενείς με ΣΔΤ1. Συνεπώς το MIBG μπορεί να ανιχνεύσει την δυσλειτουργία της αριστεράς κοιλίας πρώιμα στην διάρκεια του ΣΔ. T.Didangelos et al., Diabetes, 2014, Suppl.1, A150

42 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines Circulation. 2013;128

43 Μελέτη STENO-2. Θεραπευτικοί στόχοι ομάδας εντατικής παρακολούθησης Δίαιτα και άσκηση HbA1c < 6.5% Αντιμετώπιση υπέρτασης. ΑΠ < 130/80 mmhg. 1η επιλογή ΑΜΕΑ Μικρολευκωματουρία: Προσθήκη ΑΜΕΑ ή ΑΤ1 αποκλειστές ανεξαρτήτως ΑΠ Δυσλιπιδαιμία: Ατορβαστατίνη για αυξ. Χολ. ή μικτή υπερλιπιδαιμία, φιμπράτες για αυξ. Τριγλ. Διακοπή καπνίσματος Χορήγηση ασπιρίνης

44 Άλλες μελέτες Abnormal left ventricular torsion and cardiac autonomic dysfunction in subjects with type 1 diabetes mellitus M E T A B O L I S M C L I N I C A L A N D E X P E R I M E N T A L ( ) Autonomic neuropathy predisposes to rosiglitazoneinduced vascular leakage in insulin-treated patients with type 2diabetes: a randomised, controlled trialon thiazolidinedione-induced vascular leakage Diabetologia (2010) 53:

45 Μελέτη Proactive Lancet 2005; 366:

46 Pioglitazone Use and Heart Failure in Patients With Type 2 Diabetes and Preexisting Cardiovascular Disease Data from the PROactive Study (PROactive 08) 149 [5.7%] vs. 108 [4.1%] patients, respectively; HR 1.41 [95% CI ]; P = Diabetes Care 30: , 2007

47 Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes NEJM. September 17, 2015

48 Μελέτη STENO-2. Θεραπευτικοί στόχοι ομάδας εντατικής παρακολούθησης Δίαιτα και άσκηση HbA1c < 6.5% Αντιμετώπιση υπέρτασης. ΑΠ < 130/80 mmhg. 1η επιλογή ΑΜΕΑ Μικρολευκωματουρία: Προσθήκη ΑΜΕΑ ή ΑΤ1 αποκλειστές ανεξαρτήτως ΑΠ Δυσλιπιδαιμία: Ατορβαστατίνη για αυξ. Χολ. ή μικτή υπερλιπιδαιμία, φιμπράτες για αυξ. Τριγλ. Διακοπή καπνίσματος Χορήγηση ασπιρίνης

49 Steno-2. Σχετικός κίνδυνος εμφάνισης επιπλοκών ΣΔ Επιπλοκή Σχετικός κίνδυνος (95% CI) Τιμή P Νεφροπάθεια 0,39 (0,17-0,87) 0,003 Αμφιβληστροειδοπάθεια Νευροπάθεια αυτονόμου ΝΣ Περιφερική νευροπάθεια 0,42 (0,21-0,86) 0,02 0,37 (0,18-0,79) 0,002 1,09 (0,54-2,22) 0,66 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 Εντατικοποιημένη θεραπεία Συμβατική θεραπεία

50 Steno-2. Number needed to treat (ΝΝΤ) Αριθμός ασθενών με ΣΔ τύπου 2 και μικρολευκωματουρία που είναι απαραίτητο να θεραπευθεί για 13 χρόνια για να αποφευχθεί ένας Θάνατος 5 ασθενείς Καρδιαγγειακός θάνατος 8 ασθενείς Μείζον καρδιαγγειακό επεισόδιο 3 ασθενείς Εξέλιξη σε νεφροπάθεια 5 ασθενείς Αιμοκάθαρση 16 ασθενείς Θεραπεία αμφ/θειας με laser 7 ασθενείς Gaede et al, N Engl J Med 2008;358:580-91

51 Risk of heart failure in intensively treated patients with type 2 diabetes and microalbuminuria: 21 years follow-up in the multifactorial Steno-2 intervention EASD, 2017

52 Θεραπεία της διαστολικής δυσλειτουργίας της αριστεράς κοιλίας Eccentric LV remodeling and ischemic heart disease Concentric LV remodeling and arterial hypertension V-HeFT II (Vasodilator in Heart Failure Trial II), which compared enalapril with the combination of hydralazine and isosorbide dinitrate CHARM-Preserved trial failed to demonstrate a significant effect on cardiovascular death, but fewer HF hospitalizations in the candesartan-treated patients were observed The I-PRESERVE trial is so far the largest reported trial for HFNEF. Mortality or rates of hospitalizations for cardiovascular causes were not improved by irbesartan.

53 MCR Effect of ACE-I, ARB or Both on HRV after 1 Year in Diabetic CAN Mean circular resultant (MCR) 50 Q = Quinapril; L = Losartan; *p< * * * 10 Baseline 0 Q L Q+L 1 Year Didangelos et al., J Diab Comp 2006; 20: 1-7

54 1/3 FF (% LVSV) Effect of ACE-I, ARB or Both on First Third Filling Fraction after 1 Year Q = Quinapril; L = Losartan; *p<0.05 * * * 10 0 Q L Q+L Baseline 1 Year Didangelos et al., J Diab Comp 2006; 20: 1-7

55 Συμπεράσματα Η νευροπάθεια του ΑΝΣ είναι πρώιμη διαταραχή στην διάρκεια του ΣΔ και μπορεί να προκαλέσει διαστολική και στη συνέχεια και συστολική δυσλειτουργία ΑΚ Η εξέταση της λειτουργίας του ΑΝΣ μπορεί να μας προσφέρει χρήσιμες πληροφορίες στην καθ ημέρα κλινική πράξη Αυξημένη νοσηρότητα και θνητότητα από το καρδιαγγειακό σύστημα Ο άριστος μεταβολικός έλεγχος προλαμβάνει την εμφάνιση και καθυστερεί την εξέλιξη της ΔΝΑΝΣΚ Η χορήγηση α-μεα πιθανόν να αποτελεί την σύγχρονη και διαθέσιμη θεραπευτική πρόταση. Επίσης, η χορήγηση νεότερων β-blockers μπορεί να είναι ωφέλιμη

56 Short- and Long-term Prognosis of Patients With Acute Heart Failure With and Without Diabetes: Changes Over the Last Three Decades This prospective registry included all consecutive patients aged 18 years and older admitted to the Intensive Coronary Care Unit with acute HF in the period of A total of 1,810 patients were included; 384 patients (21%) had diabetes. The outcome measure was the composite of all-cause mortality, heart transplantation, and left ventricular assist device implantation after 10-year follow-up The long-term outcome of patients with diabetes is worse than that of patients without diabetes. However, the long-term prognosis improved over time in both groups. Importantly, this improvement in long-term prognosis was comparable in patients with and without diabetes. Diabetes Care 2018 Jan; 41(1):

57 ΤΕΛΟΣ Ευχαριστώ για την προσοχή σας