NETs ďalšiačasťmozaiky imunopatogenézysle. S. Blažíčková, I. Stiborová

Transcript

1 NETs ďalšiačasťmozaiky imunopatogenézysle S. Blažíčková, I. Stiborová

2 Systémový lupus erythematosus (SLE) tak ako u iných autoimunitných ochorení, aj pri SLE je zatiaľ etiológia predmetom rôznych hypotéz. Pretože to je ochorenie, ktoré patrí medzi systémové autoimunitné ochorenia, odhalenie príčin vzniku by zároveň pomohlo vysvetliť vznik poškodzujúcej autoimunity ako všeobecného patogenetického javu. Kľúčovým procesom je reakcia imunitného systému na určitý antigén a u vnímavého jedinca spúšťa celú kaskádu autoagresívnych reakcí.

3 Prehľad patogenézy SLE UV žiarenie Infekcia vlastné Ag Kožné bunky Externé Ag Genetická preddispozícia APC T bunky B bunky T bunky Ab APC Cieľ IC Porucha odstraňovania IK

4 Abnormality funkcií, regulácie a interakcií buniek imunitného systému (lymfocytov T, lymfocytov B, makrofágov, dendritických buniek,neutrofilov) Apoptóza Polyklónová aktivácia B lymfocytov

5 Infekcie Prvou obrannou líniou neutrofily fagocytóza, granulová sekrécia, produkcia reaktívnych radikálov (ROS), enzymatických komplexov (NADPH, NOX2), chemokínov, cytokínov od TNF cez angiogénne a fibgrogenické faktory, PRM po pentraxíny, kolektíny a fikolíny Krátka životnosť apoptóza, po stimulácii autofágia alebo NETóza

6 NETóza Jedna zo 14 bunkových smrtí, rozdielna od apoptózy, čiastočne podobná enzymatickou činnosťou autofágii a nekróze NET = neutrophil extracellular traps prvý krát popísal v r Brinkmann Siete, skladajúce sa z lineárnych častíc (15 17 nm) a sú posiate guličkami (priemer 25 nm) a s rôznymi látkami a časticami, najmä proteíny z neutrofilových granúl.

7 Induktory NETózy: rôzne patogény pre-zápalové cytokíny (IL-8,TNF), aktivované trombocyty a endotelové bunky, PMA, oxid dusnatý, imunokomplexy Zúčastňujú sa rôzne receptory: TLR, Ig Fc receptory receptory pre cytokíny Podrobné signálne dráhy pre NET formácie nie sú zatiaľ známe

8 Zložky NET Zložky jadra DNA Históny Zložky granúl Primárne Myeloperoxidase, cathepsin G, neutrophil elastase Sekundárne Lactoferrin, pentraxin 3 Terciálne Gelatinase, peptidoglycanbinding protein Cytoplazmatické Calprotectin, catalase

9 Schéma NETózy Obranná Poškodzujúca Brinkmann V, and Zychlinsky A J Cell Biol 2012;198:

10 NET a SLE - za normálnych podmienok je interferón súčasťou prirodzenej antivírusovej imunity. - štúdie expresných profilov génov tzv. interferonového podpisu -> pre SLE je charakteristická zvýšená regulácia IFN I génov -> vyššia produkcia IFN I Lu et al. Front. Immunol., 05 December 2012 doi: /fimmu

11 Interferón a NET Neutrofily SLE pacientov sú náchylnejšie k vytváraniu NET a môžu aktivovať pdc k produkcii IFN-α. Lande et al. - DNA IK obsahujúce antimikrobiálne peptidy odvodené z neutrofilov (napr. LL37 - cathelicin) a ľudský neutrofilný peptid (HNP) v SLE séra pacienta môžu aktivovať pdc s následnou INF-α produkciou - DNA-antimicrobialné peptidové komplexy pochádzajú z NETózy a sú následne terčom anti-ll37 a anti-hnp autoprotilátok v SLE sérach pacientov. Garcia-Romo et al.- dokázali zvýšenú expresiu TLR7 a že aj anti- RNP IK môžu aktivovať neutrofily a tým zvyšovať tvorbu NETs účasť neutrofilov a pdc na patogenéze SLE Lande R, Ganguly D, Facchinetti V, Frasca L, Conrad C, et al. (2011) Neutrophils activate plasmacytoid dendritic cells by releasing self-dna-peptide complexes in systemic lupus erythematosus. Sci Transl Med 3: 73ra19. Garcia-Romo GS, Caielli S, Vega B, Connolly J, Allantaz F, et al. (2011) Netting neutrophils are major inducers of type I IFN production in pediatric systemic lupus erythematosus. Sci Transl Med 3: 73ra20.

12 Jasná úloha pdc v SLE Chan et al., Autoimmunity Reviews, Volume 11, Issue 12, October 2012, Pages

13 Navrhovaný model patogenézy SLE Thomas Dörner. Nature Reviews Rheumatology 8, (February 2012) doi: /nrrheum

14 Budúcnosť??? protilátky proti zložkám NETs, terapeutický zásah NEJM 365;8, 2011 J Immunol 187, 2011

15 Ďakujem za pozornosť

16