Ομοιοστασία ασβεστίου- Οστικός μεταβολισμός ΣΥΜΕΩΝ ΤΟΥΡΝΗΣ ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΟΣ ΕΕΜΠΣ ΕΚΠΑ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΚΑΤ ΤΟΥΡΝΗΣ Σ.

Μέγεθος: px

Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "Ομοιοστασία ασβεστίου- Οστικός μεταβολισμός ΣΥΜΕΩΝ ΤΟΥΡΝΗΣ ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΟΣ ΕΕΜΠΣ ΕΚΠΑ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΚΑΤ ΤΟΥΡΝΗΣ Σ."

Φιλομενος Τρικούπης
7 χρόνια πριν
Προβολές:

1 Ομοιοστασία ασβεστίου- Οστικός μεταβολισμός ΣΥΜΕΩΝ ΤΟΥΡΝΗΣ ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΟΣ ΕΕΜΠΣ ΕΚΠΑ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΚΑΤ

2 40 yr old Muslim woman 10 yrs in Greece

3 Λειτουργίες του σκελετού Ομοιόσταση ασβεστίουφωσφόρου Προστασία οργάνων Κίνηση Ανίχνευση-επιδιόρθωση κακώσεων Προσαρμογή σε μηχανικά ερεθίσματα Παραγωγή ορμονών Μετάδοση ήχου

4 Bone remodeling Calcif Tissue Int (2014) 94:25 34 CTI 2014;94:25-34 Targeted remodeling Stochastic remodeling Calcif Tissue Int (2014) 94:88 97 CTI 2014;94:88-97

5 Bone mineralization Δευτερογενής επιμετάλλωση PPi /Pi Πρωτογενής επιμετάλλωση Osteoporos Int (2013) 24: J Nippon Med Sch 2010;77:4-12

6 New hormone Bone 66 (2014) 46 55

7 Calcium homeostasis Evolution From water to land Fish: excess calcium, low phosphate Amphibians- : low calcium, excess phosphate Parathyroids Conserve Calcium Protect from excess phosphate Skin: Vitamin D Renal Tubule Increased flow Tubule: became complex Endocrine control: PTHR1, CaSR, 1a and 24-hydroxylase, FGF-Klotho

8 Ομοιόσταση Ασβεστίου Κύτταρα, ιστούς, όργανα Νεφρός, Έντερο, Οστά (πλακούντας/μαστός) Ορμόνες PTH, Calcitriol, FGF23, PTHrp Αισθητήρες CaSR Phosphate sensor

9 Ομοιόσταση ασβεστίου Προσαρμογή του οργανισμού σε περιβάλλον αφθονίας ασβεστίου Ανάπτυξη μηχανισμών προστασίας από «δηλητηρίαση από ασβέστιο» και όχι από έλλειψη ασβεστίου Η περίσσεια προσλαμβανόμενου ασβεστίου δεν αποθηκεύεται αλλά αποβάλλεται Η καθαρή απορρόφηση Ca ποικίλει μόλις 10% υπό συνήθεις συνθήκες Φτωχή αυτορρύθμιση του ασβεστίου ούρων 24h από ορμονικούς παράγοντες. Κύρια επηρεάζεται από διατροφικούς παράγοντες. Καμία αυτορρύθμιση της ημερήσιας απώλειας από το δέρμα

10 Ομοιόσταση ασβεστίου PTH Ca Ca, P 25 (OH)D FGF23 1,25 (OH)2D P, Ca

James Bertram Collip (1892 1965) J. Biol. Chem.

11 James Bertram Collip ( ) J. Biol. Chem. 1925, 63: pages, no statistics the normal function of the parathyroid gland would appear to be related to direct control of the calcium level of the blood. and these glands have no function to them other than the regulation of calcium metabolism.

12 Parathyroid Hormone Secretion and Action: Evidence for Discrete Receptors for the Carboxyl-Terminal Region and Related Biological Actions of Carboxyl-Terminal Ligands Endocr Rev 2005;26: Ακέραιο μόριο (1-84) (5-30%) Κλάσματα της PTH (70-95%) Αμινοτελικό Καρβοξυτελικό Απευθείας από παραθυρεοειδείς Κύτταρα Kupffer ήπατος (μηχανισμός πρόσληψης ακέραιου μορίου απαραίτητα τα αμινοξέα (28-48) και έκκριση στην κυκλοφορία Ενδιάμεσα τμήματα

13 ΡΥΘΜΙΣΗ ΕΚΚΡΙΣΗΣ ΠΑΡΑΘΟΡΜΟΝΗΣ ΙΟΝΙΣΜΕΝΟ Ca CaSR PTH 1,25(ΟΗ) Vit d3 VDR - αποδόμηση ΡΤΗ εντός της έκκρισης ΡΤΗ Ιονισμένου Ca - αποθηκευμένης ΡΤΗ (εντός sec) των παραθυρεοειδών (εντός min) - σύνθεσης ΡΤΗ (εντός ωρών) της σύνθεσης ΡΤΗ. Δράση άμεση στο DNA και μείωσης του ρυθμού μεταγραφής του γονιδίου της PTH του πολλαπλασιασμού των κυττάρων των παραθυρεοειδών ΦΩΣΦΟΡΟΣ ΜΑΓΝΗΣΙΟ - πολλαπλασιασμού Φωσφόρου προκαλεί των ΡΤΗ κυττάρων των παραθυρεοειδών Ανάλογο ρόλο με το Ca- σημαντικό ρόλο σε ακραίες (εντός ημερών) καταστάσεις

14 Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 27 (2013)

16 Δράσεις της PTH στα οστά και στο νεφρό Δρα στους οστεοβλάστες και στα στρωματικά κύτταρα αυξάνοντας την παραγωγή RANKL, M-CSF, μειώνει την OPG Επιπρόσθετα ειδικός υποδοχέας για το C-τελικό άκρο της PTH πιθανόν συνδέεται σε πρόδρομες μορφές οστεοκλαστών περιορίζοντας τη διαφοροποίηση τους. Αυξάνει την επαναρρόφηση του Ca στο παχύ ανιόν και στο άπω/αθροιστικό σωληνάριο Αυξάνει τη δραστηριότητα της 1-α υδροξυλάσης στο εγγύς και μειώνει την 24-υδροξυλάση Μειώνει την επαναρρόφηση του φωσφόρου στο εγγύς σωληνάριο Αναστέλλει την επαναρρόφηση νατρίου, ύδατος και διττανθρακικών στο εγγύς

17 PTH receptor

18 PTH receptor

19 PTHR- new data Διαμόρφωση υποδοχέα και σύνδεση με ενεργοποιητή R0: Παρατεταμένη ενεργοποίηση (PTH1-34) RG: Βραχεία ενεργοποίηση (PTH1-36) Τροποποίηση της σηματοδότησης από ενδοκυττάριες πρωτείνες NHERF1 (Na/H exchanger regulatory protein factor 1) β-arrestin 1 και 2 Τερματισμός σηματοδότησης- Ενδοκυττάρωση υποδοχέα

20 PTH/PTHrp in osteocytes Bellido T, Bone 2013

21 Πηγές βιταμίνης D Vitamin D2 (Εργοκαλσιφερόλη - Φυτικής προέλευσης) (C24 methyl group and a double bond between C22 and C23) Vitamin D3 (Χοληκαλσιφερόλη - Ζωικής προέλευσης)

22 Sources and effects of Vitamin D

23 Βιταμίνη D και ομοιοστασία ασβεστίου Λεπτό έντερο Απορρόφηση ασβεστίου Απορρόφηση φωσφόρου Νεφρό Επαναρρόφηση ασβεστίου Οστά Συζευτικό χόνδρο Οστεοβλάστες-οστεοκύτταρα Παραθυρεοειδείς αδένες Αναστέλλει τη σύνθεση PTH

24 Εντερική απορρόφηση ασβεστίου Haussler MR, et al. CTI 2012

25 Νεφρική Επαναρρόφηση ασβεστίου Lieben L, et al. Best Pract & Researsh Clinical Endocrinol Metabol ism2011;25:

26 Haussler MR, et al. CTI 2012

27 JCI 2012

29 VDR & 1 α -hydroxylase expression in osteocytes Επάγει την έκφραση RANKL, FGF23, BMP7, osteocalcin, osteopontin, Enpp1 από τα οστεοκύτταρα Δεν είναι γνωστός ο ρόλος της στην περι-οστεοκυτταρική οστεόλυση

31 Tumor-Induced Osteomalacia -- Unveiling a New Hormone In any case, these varied studies indicate that a hormone primarily responsible for the regulation of renal phosphate reabsorption is normally produced in humans. Increased production of this factor obviously has pronounced metabolic effects. Although the site of production of this factor, the regulation of its secretion, and its precise role in normal physiologic processes remain unknown, further studies of genetic disorders and oncogenic osteomalacia should soon provide the means to address these issues. Indeed, Cai et al.1 may have made a small but very important step in the discovery of "phosphatonin." Michael J. Econs, M.D. Marc K. Drezner, M.D. Duke University Medical Center Durham, NC NEJM 1994; 330:

32 Αναστολή νεφρικής επαναρρόφησης P in vivo και in vitro Αναστολή σχηματισμού καλσιτριόλης in vivo and in vitro; Έκφραση σε όγκους που προκαλούν ογκογενή οστεομαλακία Η συγκέντρωση πρέπει να είναι αυξημένη σε ασθενείς με TIO και πιθανόν με XLH Η συγκέντρωση της φωσφατονίνης θα πρέπει να μειώνεται μετά την αφαίρεση του όγκου UcAMP πρέπει να είναι φυσιολογικό.

33 FGF23 Πρωτείνη 32 Kd- 251 αμινοξέα Το υπεύθυνο γονίδιο εδράζεται στο χρωμόσωμα 12p13 Δρά δια των υποδοχέων FGFR1c,3c,4c μόνο σε παρουσία της Klotho Το Ν-άκρο υπεύθυνο για τη σύνδεση με τον υποδοχέα και το C-άκρο υπεύθυνο για τη σύνδεση με την klotho Εκφράζεται στα οστεοκύτταρα, pericyte-like cells γύρω από τους φλεβώδεις κόλπους στο μυελό των οστών, στο μέσο-πλάγιο θαλαμικό πυρήνα, στο θύμο και στους λεμφαδένες Klotho: Διαμεμβρανική πρωτείνη, χρωμόσωμα 13q12, 130-kDa-1014 αμινοξέα Klotho εκφράζεται στους παραθυρεοειδείς, νεφρό, όρχι, ωοθήκη, εγκέφαλο, υπόφυση, επενδυματικά κύτταρα του χοριοειδούς πλέγματος. Secreted klotho (δραστηριότητα γλυκοσιδάσης) Membrane bound klotho (KL1, KL2: εξωκυττάριο και διαμεμβρανικό τμήμα)- cut-mkl KL1 (alternative splicing exon3- μόνο το εξωκυττάριο τμήμα)

36 Ρύθμιση FGF23 Annals of Clinical Biochemistry 2014, Vol. 51(2)

37 Advances in Chronic Kidney Disease 2011; 18:91-97

38 PTHrp JBMR 2012;27:

39 Ιστορική αναδρομή Fuller Albright 1941: Υπέθεσε την παρουσία ουσίας η οποία προκαλεί υπερασβεστιαιμία σε ασθενή με καρκίνο νεφρού 1. Albright F. Case records of the Massachusetts General Hospital - Case N Engl J Med. 1941;225:

41 Γονίδιο PTHrP Χρωμόσωμα 12

42 Δομή του PTHrP Signal peptide Propeptide NH2- PTH Ομολογία στα πρώτα 8 αμινοξέα 3 ισομορφές 139 αμινοξέα 141 αμινοξέα 173 αμινοξέα

43 Δράση του PTHrP Δρα δια του PTHR1 (με εξαίρεση τη πλακουντιακή μεταφορά ασβεστίου) Κατά κανόνα η δράση του είναι παρακρινική, γεγονός που οφείλεται στη χαμηλή συγκέντρωση των υποδοχέων PTHR1 στους ιστούς στόχους, αλλά στις υψηλές συγκεντρώσεις του πεπτιδίου τοπικά Εξαιρέσεις αποτελούν η χυμική υπερασβεστιαμία της κακοήθειας, ο θηλασμός, και η διαπλακουντιακή μεταφορά ασβεστίου όπου η δράση του είναι ενδοκρινική

44 Μηχανισμός δράσης PTHrP Συνδέεται στον PTHR1 Gs and Gq11 Συνδέεται λιγότερο ισχυρά με τον PTHR1 συγκριτικά με την PTH Ασκεί δράσεις στον πυρήνα καθώς συνδέεται με το RNA και στο πυρήνιο με ή χωρίς σύνδεση με τον υποδοχέα πιθανόν ασκώντας ανταγωνιστικές δράσεις με αυτές του PTHrP δια μέσου camp

45 Δράση PTHrP στην ομοιόσταση του ασβεστίου Αυξάνει την οστική απορρόφηση Αυξάνει την νεφρική επαναρρόφηση του ασβεστίου και μειώνει αυτή του φωσφόρου και διτανθρακικών Αυξάνει την παραγωγή της 1,25 (OH)2 D3

46 Γαλουχία mg Ca/ day [Ca] milk : mg/l οιστρογόνα μηχανική φόρτιση κινητικότητα Clinic Rev Bone Miner Metab (2014) 12:

Όργανο στόχος Μεσεγχυματικοί ιστοί δράση Χόνδρος Οστό Λεία μυικά κύτταρα Καρδιά Σκελετικοί μύες Επιθηλιακοί ιστοί Διέγερση του πολλαπλασιασμού των χονδροκυττάρων, αναστολή της διαφοροποίησης και της

47 Όργανο στόχος Μεσεγχυματικοί ιστοί δράση Χόνδρος Οστό Λεία μυικά κύτταρα Καρδιά Σκελετικοί μύες Επιθηλιακοί ιστοί Διέγερση του πολλαπλασιασμού των χονδροκυττάρων, αναστολή της διαφοροποίησης και της απόπτωσης αυτών. Διέγερση ή αναστολή της οστικής απορρόφησης Διαστολή λείων μυικών ινών Θετική χρονότροπος δράση, έμμεσα θετική ινότροπο δράση Άγνωστη επίδραση Μαζικός αδένας Επιδερμίδα Τριχοθυλάκιο ΓΕΣ Δόντια Ενδοκρινείς ιστοί Μορφογένεση, έκκριση στο γάλα, γαλακτοπαραγωγή Πολλαπλασιασμός κυττάρων βασικής στοιβάδας Αναστολή της αναγενούς φάσης ανάπτυξης Άγνωστη επίδραση Ανατολή οδόντων Πάγκρεας Πλακούντας Κ.Ν.Σ Διέγερση έκκρισης ινσουλίνης Μεταφορά ασβεστίου Προστασία νευρώνων από τοξικές επιδράσεις

Σχετικά έγγραφα

Τι μας λέει και τι δε μας λέει το ασβέστιο ορού;

Ετήσιο Μετεκπαιδευτικό Σεμινάριο Υγρών, Ηλεκτρολυτών & Οξεοβασικής Ισορροπίας 10 ο Σεμινάριο Διαταραχές ύδατος και νατρίου 23 & 24 Σεπτεμβρίου 2016, ΚΟΜΟΤΗΝΗ Τι μας λέει και τι δε μας λέει το ασβέστιο