ΠΝΕΥΜΩΝ. PNEUMON VOL. 28 No 1 JANUARY-MARCH 2015 ΠΝΕΥΜΩΝ ΤΟΜΟΣ 28 ΤΕΥΧΟΣ 1 ΙΑΝΟΥΑΡΙΟΣ-ΜΑΡΤΙΟΣ 2015 PNEUMON ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΒΡΟΓΧΟΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ

Transcript

1 PNEUMON VOL. 28 No 1 JANUARY-MARCH 2015 ΠΝΕΥΜΩΝ ΤΟΜΟΣ 28 ΤΕΥΧΟΣ 1 ΙΑΝΟΥΑΡΙΟΣ-ΜΑΡΤΙΟΣ 2015 ΠΝΕΥΜΩΝ ΤΡΙΜΗΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΕΚΔΟΣΗ PNEUMON ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΒΡΟΓΧΟΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΠΝΕΥΜΟΝΟΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ GREEK BRONCHOLOGIC HELLENIC THORACIC SOCIETY SOCIETY QUARTERLY MEDICAL JOURNAL ISSN X e-issn ΠΛΗΡΩΜΕΝΟ ΤΕΛΟΣ Ταχ. Γραφείο ΚΕΜΠ Αθηνών Αριθμός Άδειας 4/2007 ôåχíïãñáììámed Λ. Μεσογείων Áãßá ÐáñáóêåõÞ AÖÌ: Cited in: SCOPUS Εmbase Copernicus Index Google Scholar doaj ΑΘΗΝΑ ATHENS

2 ΠΝΕΥΜΩΝ ΤΡΙΜΗΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΕΚΔΟΣΗ PNEUMON ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΒΡΟΓΧΟΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΠΝΕΥΜΟNOΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ GREEK BRONCHOLOGIC HELLENIC THORACIC SOCIETY SOCIETY QUARTERLY MEDICAL JOURNAL ÅËËÇÍÉÊÇÓ ÐÍÅÕÌÏÍÏËÏÃÉÊÇÓ ÅÔÁÉÑÅÉÁÓ ΕΠΙΣΗΜΟ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΟ ΟΡΓΑΝΟ ÅËËÇÍÉÊÇÓ ÂÑÏÃ ÏËÏÃÉÊÇÓ ÅÔÁÉÑÅÉÁÓ Ιδιοκτήτης: ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΒΡΟΓΧΟΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ISSN X e-issn ΔΙΕΥΘΥΝΣΗ Περιοδικό ΠΝΕΥΜΩΝ Μεσογείων 152 Αθήνα Νοσοκομείο Νοσημάτων Θώρακος Αθηνών "Η Σωτηρία" Τηλ.: , FREE ONLINE ACCESS ΕΤΗΣΙΕΣ ΣΥΝΔΡΟΜΕΣ Eσωτερικού Μέλη ΕΠΕ - ΕΒΕ Ειδικευόμενοι - Φοιτητές Εταιρείες - Οργανισμοί Βιβλιοθήκες Εξωτερικού Εκτύπωση: ΤΕΧΝΟΓΡΑΜΜΑ Λ. Μεσογείων 380, Αγία Παρασκευή Τηλ: , fax: techn@hol.gr Εκδότης: Μ. Στεφανάκης Διευθυντής Σύνταξης: Βοηθοί σύνταξης: Διεθνής Συντακτική Επιτροπή Philippe Astoul (France) Bruno Balbi (Italy) Peter J. Barnes (UK) Robert Baughman (USA) Semra Bilaceroglou (Turkey) Philippe Camus (France) John Catravas (USA) Carlos Robalo Cordeiro (Portugal) Ulrich Costabel (Germany) Vincent Cotin (France) Claudio Donner (Italy) Elisabeth Fireman (Israel) Patricia Haslam (UK) Kazuhiro Ito (UK) Talmadge King (USA) Meinhard Kneussl (Austria) Richard Light (USA) Fernando Martinez (USA) Dario Olivieri (Italy) Paco Panadero (Spain) Panos Pantelidis (UK) Martin Petrek (CZ) Vesna Petrovic (Serbia) Udaya Prakash (USA) Ganesh Raghu (USA) Steven Rennard (USA) Paola Rotoli (Italy) Cuneyt Tetikkurt (Τurkey) Theocharis Theocharides (USA) Argyris Theophilopoulos (USA) George Tselepis (USA) Athol Wells (UK) ΣυντακτικH ΕπιτροπH Δημοσθένης Μπούρος Κώστας Κωστίκας Στέλιος Λουκίδης Πέτρος Μπακάκος Ιωάννης Πνευματικός Γεώργιος Σταθόπουλος Joanna Floros PhD (USA) Μέλη Εθνικής Συντακτικής Επιτροπής Αντώνης Αντωνιάδης (Σέρρες) Νικόλαος Γαλάνης (Θεσ/νίκη) Δημήτριος Γεωργόπουλος (Ηράκλειο) Μίνα Γκάγκα (Αθήνα) Κώστας Γουργουλιάνης (Λάρισα) Γεώργιος Δημόπουλος (Αθήνα) Κώστας Ζαρογουλίδης (Θεσ/νίκη) Κωνσταντίνος Κατής (Αθήνα) Γεώργιος Κολιός (Αλεξανδρούπολη) Επαμεινώνδας Κοσμάς (Αθήνα) Νικόλαος Κουλούρης (Αθήνα) Αντωνία Κουτσούκου (Αθήνα) Σταύρος Κωνσταντινίδης (Αλεξανδρούπολη) Κώστας Κωνσταντίνου (Αθήνα) Σταύρος Κωνσταντόπουλος (Ιωάννινα) Κατερίνα Μαλαγάρη (Αθήνα) Αργύρης Μιχαλόπουλος (Αθήνα) Γεώργιος Μπαλτόπουλος (Αθήνα) Παναγιώτης Μπεχράκης (Αθήνα) Γεώργιος Νάκος (Ιωάννινα) Σπύρος Παπίρης (Αθήνα) Βλάσης Πολυχρονόπουλος (Αθήνα) Κώστας Πρίφτης (Αθήνα) Αντώνης Ρασιδάκης (Αθήνα) Νικόλαος Σιαφάκας (Ηράκλειο) Μιχάλης Τουμπής (Αθήνα) Μάριος Φρουδαράκης (Αλεξανδρούπολη)

3 ΠΝΕΥΜΩΝ ΤΡΙΜΗΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΕΚΔΟΣΗ PNEUMON ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΒΡΟΓΧΟΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΠΝΕΥΜΟNOΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ GREEK BRONCHOLOGIC HELLENIC THORACIC SOCIETY SOCIETY QUARTERLY MEDICAL JOURNAL THE HELLENIC THORACIC SOCIETY (HTS) OFFICIAL JOURNAL THE GREEK BRONCHOLOGIC SOCIETY (GBS) Owner: GREEK BRONCHOLOGIC SOCIETY ISSN X e-issn Address: PNEUMON Medical Journal Athens Chest Hospital (Sotiria) 152 Messogion Ave. Athens Greece Tel.: pneumon@hts.org.gr FREE ONLINE ACCESS Annual Subscriptions Inland Members of HTS and GBS Interns-Medical Students Medical Societies Medical Libraries Abroad Publisher: Technogramma 380 Messogion Ave., Athens - Greece Tel.: , Fax: techn@hol.gr Editor-in-Chief: Associate Editors: Demosthenes Bouros, MD, PhD, FCCP Kostas Kostikas, MD, FCCP Stelios Loukidis, MD, FCCP Petros Bakakos, MD International Board Philippe Astoul (France) Bruno Balbi (Italy) Peter J. Barnes (UK) Robert Baughman (USA) Semra Bilaceroglou (Turkey) Philippe Camus (France) John Catravas (USA) Carlos Robalo Cordeiro (Portugal) Ulrich Costabel (Germany) Vincent Cotin (France) Claudio Donner (Italy) Elisabeth Fireman (Israel) Patricia Haslam (UK) Kazuhiro Ito (UK) Talmadge King (USA) Meinhard Kneussl (Austria) Richard Light (USA) Fernando J. Martinez (USA) Dario Olivieri (Italy) Paco Panadero (Spain) Panos Pantelidis (UK) Martin Petrek (CZ) Vesna Petrovic (Serbia) Udaya Prakash (USA) Ganesh Raghu (USA) Steven Rennard (USA) Paola Rotoli (Italy) Cuneyt Tetikkurt (Τurkey) Theocharis Theocharides (USA) Argyris Theophilopoulos (USA) George Tselepis (USA) Athol Wells (UK) EDITORIAL BOARD Ioannis Pneumatikos, MD, FCCP Georgios Stathopoulos, MD Joanna Floros PhD (USA) National Board Antonis Antoniadis (Serres) George Baltopoulos (Athens) Panagiotis Behrakis (Athens) George Dimopoulos (Athens) Marios Froudarakis (Alexandroupolis) Mina Gaga (Athens) Nikolaos Galanis (Thessaloniki) Demetrios Georgopoulos (Heraklion) Kostas Gourgoulianis (Larisa) Konstantinos Katis (Athens) George Kolios (Alexandroupolis) Stauros Konstantinidis (Alexandroupolis) Kostas Konstantinou (Athens) Stavros Konstantopoulos (Ioannina) Epameinondas Kosmas (Athens) Nikolaos Koulouris (Athens) Antonia Koutsoukou (Athens) Katerina Malagari (Athens) Argyris Michalopoulos (Athens) George Nakos (Ioannina) Spyros Papiris (Athens) Vlasis Polychronopoulos (Athens) Kostas Priftis (Athens) Antonis Rassidakis (Athens) Nikolaos Siafakas (Heraklion) Michael Toumbis (Athens) Kostas Zarogoulidis (Thessaloniki)

4 ΠΝΕΥΜΩΝ ΤΡΙΜΗΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΕΚΔΟΣΗ ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΒΡΟΓΧΟΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΠΝΕΥΜΟNOΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ GREEK BRONCHOLOGIC HELLENIC THORACIC SOCIETYPNEUMON SOCIETY QUARTERLY MEDICAL JOURNAL Άρθρα Σύνταξης Περιεχόμενα Μελέτη SERAPHIN: βάζοντας πιο ψηλά τον πήχη στη θεραπεία των ασθενών με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση Γ. Πίτσιου, Δ. Μπούρος...15 Καρκίνος του Πνεύμονα και Ιδιοπαθής Πνευμονική Ίνωση Aπό την Επιγενετική στη Θεραπεία Ε. Τσιτούρα, Ι. Λασιθιωτάκη, Ε. Βασαρμίδη, Γ. Σουρβίνος, Κ.Μ. Αντωνίου Χημειοπροφύλαξη για Πνευμονία από Pneumocystis jirovecii σε HIV-αρνητικούς ασθενείς με πνευμονική νόσο υπό χρόνια θεραπεία με κορτικοστεροειδή: Eίναι αναγκαία; Λ. Kολιλέκας, Σ.Α. Παπίρης, Δ. Μπούρος Ερευνητική Εργασία Διευκολυντικοί και ανασταλτικοί παράγοντες στη διαδικασία διαλογής και διάγνωσης για αποφρακτική υπνική άπνοια σε οδηγούς ταξί I.-Θ. Βλαχαντώνη, Π. Γερακοπούλου, Α. Αμφιλοχίου, Ν. Δεσύπρης, Ε. Πετρίδου...31 Ανασκόπησεις Διάγνωση, θεραπεία και πρόγνωση του πνευμονικού αποστήματος Α.Α. Λουκέρη, Χ.Φ. Καμπόλης, Π. Τόμος, Δ. Παπαπέτρου, Ι. Πανταζόπουλος, Α. Τζαγκαράκη, Δ. Βελδέκης, Ν. Λώλης Τα μεσεγχυματικά βλαστικά κύτταρα στη θεραπεία του συνδρόμου οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας Κ. Αρχοντογεώργης, Γ. Κουλιάτσης, Ι. Πνευματικός...61 Καρκίνος πνεύμονα σταδίου ΙΙΙΑ με περιορισμένη Ν2 νόσο: Εισαγωγική χημειοθεραπεία και εκτομή ή χειρουργική θεραπεία και συμπληρωματική χημειοθεραπεία; Ε. Σεψάς, Ν. Θεάκος, Ν. Πολυδώρου, Κ. Βάχλας, Α. Αθανασοπούλου, Ο. Τοπαρλάκη, Ι. Γκιόζος Εικόνες στην Πνευμονολογία Τοξικότητα από αμιοδαρόνη Δ. Μπούρος Νεκρολογία Ιωάννης Β. Ιορδάνογλου Ν.Γ. Κουλούρης ΠΝΕΥΜΩN Τόμος 28, Τεύχος 1 Ιανουάριος - Μάρτιος 2015

5 ΠΝΕΥΜΩΝ ΤΡΙΜΗΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΕΚΔΟΣΗ ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΒΡΟΓΧΟΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΠΝΕΥΜΟNOΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ GREEK BRONCHOLOGIC HELLENIC THORACIC SOCIETYPNEUMON SOCIETY QUARTERLY MEDICAL JOURNAL Editorials Contents SERAPHIN trial: raising the standards in the treatment of pulmonary arterial hypertension patients G. Pitsiou, D. Bouros...18 Lung Cancer and Idiopathic Pulmonary Fibrosis From Epigenetics to drug therapy E. Tsitoura, I. Lasithiotaki, E. Vasarmidi, G. Sourvinos, K.M. Antoniou Pneumocystis jirovecii Pneumonia Prophylaxis in non-hiv pulmonary patients on chronic corticosteroid therapy: make a virtue of necessity? L. Kolilekas, S.A. Papiris, D. Bouros Original Paper Facilitating factors and barriers in the screening and diagnosis process of obstructive sleep apnea in taxi drivers I.-T. Vlachantoni, P. Gerakopoulou, A. Amfilochiou, N. Dessypris, E.T. Petridou Reviews Diagnosis, treatment and prognosis of lung abscess A.A. Loukeri, C.F. Kampolis, P. Tomos, D. Papapetrou, I. Pantazopoulos, A. Tzagkaraki, D. Veldekis, N. Lolis Mesenchymal stem cells in the treatment of acute respiratory distress syndrome K. Archontogeorgis, G. Kouliatsis, I. Pneumatikos Stage IIIA NSCLC with limited N2 disease: Ιnduction chemotherapy and reseption or surgical treatment and adjuvant chemotherapy? E. Sepsas, N. Theakos, N. Polidorou, K. Vaxlas, A. Athanasopoulou, O. Toparlaki, I. Giozos Images in Pneumonology Amiodarone Toxicity D. Bouros Obituary John V. Jordanoglou N.G. Koulouris PNEUMON Vol. 28, No 1 January - March 2015

6 Άρθρο Σύνταξης Μελέτη SERAPHIN: βάζοντας πιο ψηλά τον πήχη στη θεραπεία των ασθενών με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση Γεωργία Πίτσιου 1, MD, PhD, Δημοσθένης Μπούρος 2, MD, PhD, FERS, FCCP 1 Μονάδα Αναπνευστικής Ανεπάρκειας ΑΠΘ, ΓΝΘ Γ. Παπανικολάου, Εξοχή, Θεσσαλονίκη 2 A Πνευμονολογική Κλινική, Νοσοκομείο Νοσημάτων Θώρακος «Η Σωτηρία», Ιατρική Σχολή Αθηνών, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών Λέξεις κλειδιά: - Πνευμονική υπέρταση - Kαταληκτικοί στόχοι - Νοσηρότητα Aλληλογραφία Δημοσθένης Μπούρος, MD, PhD, FERS, FCCP A Πνευμονολογική Κλινική, Νοσοκομείο Νοσημάτων Θώρακος «Η Σωτηρία», Ιατρική Σχολή Αθηνών, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών, Μεσογείων 152, Αθήνα ΤΚ 11527, debouros@med.uoa.gr, debouros@gmail.com Η πνευμονική αρτηριακή υπέρταση (ΠΑΥ) είναι μία σπάνια και σοβαρή κλινική οντότητα που χαρακτηρίζεται από προοδευτική αύξηση των πνευμονικών αγγειακών αντιστάσεων που σταδιακά οδηγεί σε δεξιά καρδιακή ανεπάρκεια και θάνατο. Τα τελευταία 15 χρόνια σημειώθηκε αλματώδης πρόοδος στη φαρμακευτική θεραπεία της ΠΑΥ. Εννέα φάρμακα που ανήκουν σε τρεις φαρμακολογικές κατηγορίες (μονοπάτι της ενδοθηλίνης, του μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ) και της προστακυκλίνης) έχουν εγκριθεί από τις ρυθμιστικές αρχές. Εντούτοις, η θνητότητα εξακολουθεί να είναι υψηλή ενώ μεγάλη μερίδα των ασθενών παρουσιάζει σοβαρό λειτουργικό περιορισμό και επηρεασμένες αιμοδυναμικές παραμέτρους παρά τη θεραπεία. Οι μέχρι τώρα μελέτες των ειδικών για την ΠΑΥ φαρμάκων ήταν παρόμοιου σχεδιασμού, με πρωτεύοντα καταληκτικό στόχο την ικανότητα για άσκηση η οποία μετριόταν με την εξάλεπτη δοκιμασία βάδισης. Η διάρκεια των τυχαιοποιημένων αυτών μελετών ήταν βραχεία και κυμαίνονταν από 12 έως 16 εβδομάδες. Η εξάλεπτη δοκιμασία βάδισης είναι μία εύκολη, καλά ανεκτή, μη επεμβατική δοκιμασία που παρέχει σημαντικές πληροφορίες για τη λειτουργική κατάσταση και αντανακλά στην καθημερινή δραστηριότητα του ασθενή. Αν και αποτελεί μία χρήσιμη μέτρηση στις προηγούμενες μελέτες της ΠΑΥ και είναι αποδεκτή από τις ρυθμιστικές αρχές, εντούτοις υπάρχουν διάφοροι περιορισμοί που σχετίζονται με αυτό το καταληκτικό σημείο. Η ευαισθησία της δοκιμασίας είναι περιορισμένη στους ασθενείς με νόσο ήπιας βαρύτητας ενώ η βελτίωση της ικανότητας για άσκηση δεν είναι πάντα δυνατή σε ασθενείς που λαμβάνουν ήδη αγωγή για την ΠΑΥ 1. Αν και η εξάλεπτη δοκιμασία παρουσιάζει βελτίωση κατόπιν θεραπείας στις βραχυπρόθεσμες κλινικές μελέτες, είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι η συσχέτισή της με την μακροπρόθεσμη έκβαση είναι αμφισβητήσιμη. Τα αποτελέσματα μίας μετα-ανάλυσης που περιέλαβε 22 βραχείας διάρκειας τυχαιοποιημένες μελέτες στην ΠΑΥ και συνολικά 3112 ασθενείς, δείχνουν ότι η βελτίωση της εξάλεπτης δοκιμασίας βάδισης δεν αντανακλά αντίστοιχα οφέλη στην κλινική έκβαση των ασθενών όπως το θάνατο, την εισαγωγή στο νοσοκομείο για κλινική επιδείνωση της ΠΑΥ ή την έναρξη θεραπείας διάσωσης για τη νόσο 2. Πράγματι φαίνεται ότι η εξάλεπτη δοκιμασία βάδισης δεν αποτελεί ένα επικυρωμένο υποκατάστατο που προβλέπει τους

7 16 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 28ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2015 κλινικούς στόχους που περισσότερο αξιολογούμε στους ασθενείς με ΠΑΥ: τη νοσηρότητα και θνητότητα. Λαμβάνοντας υπόψιν την ολοένα αυξανόμενα ανάγκη για χρήση κλινικά σημαντικών καταληκτικών σημείων που αντανακλούν άμεσα την εξέλιξη της νόσου, οι ειδικοί στο 4 ο Παγκόσμιο Συμπόσιο Πνευμονικής Υπέρτασης στο Dana Point συνέστησαν τη χρήση ενός σύνθετου κλινικού καταληκτικού σημείου το οποίο περιλαμβάνει τη νοσηρότητα και θνητότητα, ως κύριο κριτήριο αξιολόγησης στις μελέτες φάσης ΙΙΙ για την ΠΑΥ. Επιπλέον, προτάθηκε ότι η μεταβολή της δοκιμασίας βάδισης θα πρέπει να χρησιμοποιείται ως δευτερεύων καταληκτικός στόχος των μελετών ώστε να παρέχει πληροφορίες για την επίδραση του υπό δοκιμή φαρμάκου στην ικανότητα για άσκηση. Η μακιτεντάνη είναι ένα νέος μη ειδικός (διπλός) ανταγωνιστής των υποδοχέων της ενδοθηλίνης που χαρακτηρίζεται από παρατεταμένη δέσμευση στους υποδοχείς, διαθέτει φυσικοχημικές ιδιότητες που επιτρέπουν την αυξημένη διεισδυτικότητα στους ιστούς και παρουσιάζει χαμηλό ποσοστό φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων. Η μελέτη SERAPHIN (Study with an Endothelin Receptor Antagonist in Pulmonary Arterial Hypertension to Improve CliNical Outcome) δημοσιεύτηκε στο περιοδικό NEJM το Η SERAPHIN είναι η μεγαλύτερη και μακρότερη σε διάρκεια μελέτη στην ΠΑΥ. Σε αυτήν τη μελέτη φάσης ΙΙΙ 742 ασθενείς έλαβαν με τυχαιοποιημένο τρόπο εικονικό φάρμακο ή 3mg ή 10mg μακιτεντάνης. Η μελέτη υιοθέτησε ένα καινοτόμο και αξιόπιστο πρωτεύον καταληκτικό σημείο που περιέλαβε το συνδυασμό συμβαμάτων νοσηρότητας και θνητότητας, με στόχο να αξιολογηθεί το αποτέλεσμα της θεραπείας με μακιτεντάνη στη μακροπρόθεσμη έκβαση. Στη μελέτη η θεραπεία συνεχίζονταν είτε μέχρις ότου ο ασθενής εμφάνιζε ένα πρωτεύον καταληκτικό σύμβαμα είτε μέχρι ένας προκαθορισμένος αριθμός συμβαμάτων είχε συμπληρωθεί. Η συνολική διάμεση διάρκεια παρακολούθησης των ασθενών ήταν 28 μήνες (έως και 3.5 χρόνια θεραπείας με μακιτεντάνη για κάποιους ασθενείς). Με αυτόν τον τρόπο, η καθοδηγούμενη από τα συμβάματα αυτή μελέτη παρέχει επίσης επαρκείς πληροφορίες για τη δράση του φαρμάκου και τη δυνητική τοξικότητα αυτού. Η μακιτεντάνη στη δοσολογία των 10mg ελάττωσε τον κίνδυνο για εμφάνιση συμβάματος νοσηρότητας-θνητότητας, όπως εκτιμήθηκε με το σύνθετο καταληκτικό σημείο, κατά 45% συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Το θετικό αποτέλεσμα του φαρμάκου στο πρωτεύον καταληκτικό σημείο παρατηρήθηκε τόσο στους ασθενείς που δεν λάμβαναν άλλη θεραπεία όσο και σε αυτούς που ήταν ήδη σε αγωγή με άλλες κατηγορίες φαρμάκων για την ΠΑΥ. Να σημειωθεί ότι περίπου τα δύο τρίτα των ασθενών ήταν ήδη σε αγωγή με αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης-5 όταν μπήκαν στη μελέτη SERAPHIN. Tα παραπάνω ευρήματα δίνουν σημαντικά δεδομένα για την αποτελεσματικότητα της συνδυαστικής θεραπείας που είναι μία ευρέως χρησιμοποιούμενη στρατηγική στην κλινική πράξη. Η μακιτεντάνη ήταν καλώς ανεκτή σε μακροχρόνια χορήγηση. Ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με τη χρήση του φαρμάκου ήταν η ρινοφαρυγγίτιδα, η κεφαλαλγία και η αναιμία. Η συχνότητα εμφάνισης περιφερικού οιδήματος και αύξησης των ηπατικών ενζύμων ήταν παρόμοια στις ομάδες μακιτεντάνης και εικονικού φαρμάκου. Σημαντική θετική επίδραση παρατηρήθηκε επίσης στο δευτερεύοντα σύνθετο καταληκτικό στόχο της μελέτης με την ελάττωση των σχετιζόμενων με την ΠΑΥ νοσηλειώνθανάτων, που ως επί το πλείστον οφείλονταν στο χαμηλό ποσοστό νοσηλειών στην ομάδα που λάμβανε 10mg μακιτεντάνη. Οι νοσηλείες έχουν σημαντικά αρνητική επίδραση στην ποιότητα ζωής των ασθενών με ΠΑΥ και επιβαρύνουν το κόστος των υπηρεσιών υγείας. Στο αμερικάνικο μητρώο καταγραφής ασθενών με ΠΑΥ (REVEAL registry) μία πρώτη νοσηλεία λόγω επιδείνωσης της ΠΑΥ σχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο για επόμενες νοσηλείες το προσεχές διάστημα και χειρότερη επιβίωση στα 3 έτη 4. Παρά τη δυσμενή αυτή επίδραση, οι πληροφορίες για την επίδραση των διαφόρων ειδικών για την ΠΑΥ θεραπειών στις νοσηλείες των ασθενών είναι περιορισμένες. Οι περισσότερες τυχαιοποιημένες μελέτες στην ΠΑΥ περιέλαβαν τη νοσηλεία λόγω επιδείνωσης της νόσου ως συνιστώσα ενός δευτερεύοντος καταληκτικού στόχου ( χρόνος έως την κλινική επιδείνωση ) και δεν κατέγραψαν παρά μόνο ένα πολύ μικρό αριθμό νοσηλειών εξαιτίας του χαμηλού αριθμού ασθενών και της βραχείας διάρκειας παρακολούθησης. Μία πρόσφατα δημοσιευμένη post-hoc ανάλυση όλων των ασθενών της SERAPHIN, έδειξε ότι η θεραπεία με μακιτεντάνη σε δόση 10mg ελάττωσε σημαντικά τον κίνδυνο και τα ετήσια ποσοστά νοσηλειών από κάθε αιτία, καθώς και τη διάρκεια παραμονής στο νοσοκομείο 5. Το ευνοϊκό αυτό αποτέλεσμα στις συνολικές νοσηλείες οφείλονταν στη μείωση του κινδύνου και της συχνότητας των νοσηλειών εκείνων που σχετίζονταν με την κλινική επιδείνωση της ΠΑΥ. Αξίζει να σημειωθεί ότι, όσον αφορά τις νοσηλείες λόγω επιδείνωσης της ΠΑΥ, οι ημέρες νοσηλείας σχεδόν μειώθηκαν στο μισό σε ασθενείς που λάμβαναν μακιτεντάνη συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Η ελάττωση των σχετιζόμενων με την ΠΑΥ νοσηλειών δεν αντισταθμίστηκε από αντίστοιχη αύξηση των λοιπών νοσηλειών για άλλες αιτίες, γεγονός που υποδηλώνει την καλή ανοχή στη θεραπεία με μακιτεντάνη.

8 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 28ος, Ιανουάριος - Μάρτιος Η μελέτη SERAPHIN αποτελεί ορόσημο στο φάσμα των μελετών για την ΠΑΥ και θέτει υψηλότερους στόχους για την αξιολόγηση των δεδομένων που αφορούν στην αποτελεσματικότητα των νέων φαρμακευτικών θεραπειών. Αν και η δοκιμασία άσκησης παραδοσιακά χρησιμοποιήθηκε ως κύριο κριτήριο αξιολόγησης στις κλινικές μελέτες, υπάρχει πλέον στροφή προς καταληκτικούς στόχους που επικεντρώνονται στον ασθενή. Τα σύνθετα καταληκτικά σημεία νοσηρότητας-θνητό- τητας αποτελούν τους πλέον κατάλληλους και κλινικά σημαντικούς πρωτεύοντες στόχους, ειδικότερα διότι οι νεότερες μελέτες στην ΠΑΥ θα περιλαμβάνουν ασθενείς που βρίσκονται ήδη σε κάποια αγωγή και θα έχουν μία μακρότερη περίοδο παρακολούθησης. Βιβλιογραφία Βλέπε αγγλικό κείμενο.

9 Editorial SERAPHIN trial: raising the standards in the treatment of pulmonary arterial hypertension patients Georgia Pitsiou 1, MD, PhD, Demosthenes Bouros 2, MD, PhD, FERS, FCCP 1 Respiratory Intensive Care Unit, Aristotle University of Thessaloniki, G.H. G. Papanikolaou, Exohi, Thessaloniki, Greece, 2 1st Department of Pneumonology, Hospital for Diseases of the Chest SOTIRIA, Medical School, National and Kapodistrian University of Athens, Athens, Greece Key words: - Pulmonary hypertension - Endpoints - Morbidity Correspondence: Demosthenes Bouros, MD, PhD, FERS, FCCP 1st Department of Pneumonology, Hospital for Diseases of the Chest SOTIRIA, Medical School, National and Kapodistrian University of Athens, Messogion 152, Athens 11527, Greece debouros@med.uoa.gr; debouros@gmail.com Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a rare and severe clinical condition characterized by a progressive increase of pulmonary vascular resistance leading to right ventricular failure and premature death. In the past 15 years there was a unique progress in the medical treatment of PAH. Nine drugs belonging to three pharmacological classes (endothelin pathway, nitric oxide and prostacyclin pathway) have been approved by the regulatory authorities. However, the mortality rate continues to be high and the functional and hemodynamic impairments are still extensive in many patients. Until now, trials of therapies for PAH have been similar in design, with exercise capacity assessed by 6 min walk distance (6MWD) used as a primary end point, and with a randomized study duration ranging from 12 to 16 weeks. 6 min walk test is a simple, well tolerated, noninvasive test that provides valuable information about a patient s functional status and reflects activities of daily living. Although it has been a useful measurement in previous trials of PAH and is accepted by regulatory authorities, there are various limitations associated with this endpoint; it is insensitive in mildly symptomatic patients and results are confounded by inclusion of patients on background therapies 1. Importantly, although 6MWD in shortterm clinical trials shows improvements, link to longer term outcomes is questionable. The results of a meta-analysis of 22 short-term randomized trials in PAH, involving 3112 patients, showed that improvement in 6MWD does not reflect benefit in clinical outcomes such as death, hospitalization for PAH and initiation of PAH rescue therapy 2. In fact, 6MWD may not be a true surrogate endpoint for the outcomes we value most in PAH patients: morbidity and mortality. Given the growing recognition of the need to employ clinically meaningful primary endpoints that directly reflect disease progression experts at the 4 th World Symposium on Pulmonary Hypertension in Dana Point recommended the use of a composite clinical outcome endpoint (morbidity and mortality) as the primary endpoint for pivotal phase III PAH trials. Additionally, they proposed that change in 6MWD should be used as a secondary endpoint to provide information on the effect of the tested drug on exercise capacity. Macitentan is a novel dual endothelin receptor antagonist with sus-

10 PNEUMON Number 1, Vol. 28, January - March tained receptor binding, enhanced tissue penetration and low propensity for drug to drug interactions. In 2013 SERAPHIN (Study with an Endothelin Receptor Antagonist in Pulmonary Arterial Hypertension to Improve CliNical Outcome) was published in NEJM 3. SERAPHIN is the largest and longest-ever trial in PAH. In this Phase III trial 742 patients were randomized to receive placebo or 3 mg or 10 mg of macitentan. The study employed a clearly defined composite morbidity/mortality primary endpoint in order to assess the effect of treatment with macitentan on long-term clinical outcomes. Treatment was continued until patients experienced a primary endpoint event or until a predefined number of confirmed events had occurred. The overall median follow-up duration was 28 months (up to a maximum of 3.5 years on macitentan for some patients). In this way, this event-driven study provides adequate drug-related information about the potential toxicity and the durability of the effect of the drug as well. Macitentan significantly reduced the risk of morbiditymortality events, as measured by the composite endpoint, by 45% versus placebo in the 10 mg group up to end of treatment. The positive effect of macitentan on the primary endpoint was observed irrespective of whether or not patients were already treated with other therapies for PAH. Notably, about two thirds of the patients were taking phosphodiesterase-5 inhibitors when they entered the study. Overall, these findings provide further evidence for sequential combination therapy which is a widely used strategy in clinical practice. Macitentan was well tolerated in the SERAPHIN study. Adverse events more frequently associated with the drug were nasopharyngitis, headache, and anemia. The incidence of peripheral edema and liver enzyme elevation was similar in the placebo and macitentan group. A significant treatment effect was also observed on the combined secondary outcome measure of the impact of macitentan on PAH-related hospitalization and death which was driven by lower rates of hospitalization in the 10mg macitentan treatment group. Hospitalization has a negative impact on patients quality of life and represents a substantial health care burden. In the REVEAL Registry PAH-related hospitalization was associated with relatively more rehospitalizations and worse survival at 3 years 4. Despite this considerable impact, information describing the effect of PAH-specific therapies on hospitalization is limited. Most randomized controlled trials in PAH have included PAH-related hospitalization as a component of secondary time to clinical worsening endpoints and have captured only a relatively low number of hospitalizations due to low numbers of patients and short durations. A recently published post-hoc analysis of all patients in the SERAPHIN study showed that 10 mg of macitentan significantly reduced the risk and annual rate of hospitalization for any cause, in addition to the duration of hospital stay 5. These treatment effects were driven by reductions in the risk and rate of PAH-related hospitalization. Notably, with regard to PAH-related hospitalizations, the number of hospital days was approximately halved with macitentan compared with placebo. The reduction in PAH-related hospitalization was not offset by an increase in hospitalization for other causes implying that there were no tolerability issues with macitentan treatment. SERAPHIN is a landmark study that sets a new standard in how the evidence for PAH therapies is measured. Although the 6MWD has been the traditional primary endpoint in clinical trials, there is now a move towards more patient-centered endpoints. Composite endpoints of morbidity-mortality represent a suitable and clinically meaningful primary endpoint, particularly as new PAH trials will be studying patients on background therapies and for longer periods of observation. REFERENCES 1. Peacock A, Keogh A, Humbert M. Endpoints in pulmonary arterial hypertension: the role of clinical worsening. Curr Opin Pulm Med 2010; 16(Suppl. 1):S1-9. doi: /01.mcp Savarese G, Paolillo S, Costanzo P, et al. Do changes of 6-minute walk distance predict clinical events in patients with pulmonary arterial hypertension? A meta-analysis of 22 randomized trials. J Am Coll Cardiol 2012; 60: doi: /j. jacc Pulido T, Adzerikho I, Channick RN, et al; SERAPHIN Investigators. Macitentan and morbidity and mortality in pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2013; 369: doi: /NEJMoa Burger CD, Long PK, Shah MR, et al. Characterization of firsttime hospitalizations in patients with newly diagnosed pulmonary arterial hypertension in the REVEAL registry. Chest 2014; 146: doi: /chest Channick RN, Delcroix M, Ghofrani HA, et al. Effect of Macitentan on Hospitalizations: Results From the SERAPHIN Trial. JACC Heart Fail 2015; 3:1-8. doi: /j.jchf

11 Άρθρο Σύνταξης Καρκίνος του Πνεύμονα και Ιδιοπαθής Πνευμονική Ίνωση Aπό την Επιγενετική στη Θεραπεία Ελίζα Τσιτούρα 1,2, Ισμήνη Λασιθιωτάκη 1,2, Ειρήνη Βασαρμίδη 1,2, Γεώργιος Σουρβίνος 2, Κατερίνα Μ. Αντωνίου 1,3 1 Εργαστήριο Μοριακής και Κυτταρικής Πνευμονολογίας, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Κρήτης, Ηράκλειο, Κρήτη 2 Πνευμονολογική Κλινική, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Ηρακλείου, Ηράκλειο, Κρήτη 3 Τομέας Εργαστηριακής Ιατρικής, Ειδικές μονάδες Εργαστηρίου Κλινικής Ιολογίας, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Κρήτης, Ηράκλειο, Κρήτη Επιγενετική ορίζεται ως η μελέτη των αναστρέψιμων κληρονομήσιμων αλλαγών στη λειτουργία των γονιδίων, που εμφανίζονται χωρίς κάποια αλλαγή στη νουκλεοτιδική αλληλουχία του DNA. Οι επιγενετικές επιδράσεις επηρεάζουν τη γονιδιακή έκφραση και προέρχονται από χημικές τροποποιήσεις (μεθυλιώσεις, ακετυλιώσεις) του DNA, των ιστονών ή της έκφρασης των μη-κωδικών RNAs [non-coding RNAs, (ncrnas)]. Οι επιγενετικές τροποποιήσεις έχουν πλέον συσχετισθεί αιτιολογικά με ασθένειες, όπως τις αυτοάνοσες θυρεοειδοπάθειες ή το άσθμα, επιδεικνύοντας ότι οι επιγενετικές τροποποιήσεις μεταβιβάζουν δυναμικές πληροφορίες, σημαντικά επηρεασμένες από περιβαλλοντικά ερεθίσματα. Υπάρχουν στοιχεία ότι το κάπνισμα τσιγάρου, που αποτελεί κύριο παράγοντα κινδύνου των πνευμονοπαθειών, της ΧΑΠ, του καρκίνου του πνεύμονα και, πιθανώς, της ιδιοπαθούς πνευμονικής ίνωσης (ΙΠΙ) σχετίζεται με επιγενετικές αλλαγές του βρογχικού επιθηλίου και ότι τα επιγενετικά μονοπάτια ρυθμίζουν τη φλεγμονή στους αεραγωγούς 1,2. Επιγενετική στον Καρκίνο Πνεύμονα και την ΙΠΙ Aλληλογραφία Κατερίνα Αντωνίου Πνευμονολογική Κλινική, Εργαστήριο Μοριακής και Κυτταρικής Πνευμονολογίας, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Κρήτης, Ηράκλειο, Κρήτη kantoniou@med.uoc.gr Οι κύριοι παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη του καρκίνου του πνεύμονα περιλαμβάνουν τον καπνό του τσιγάρου, την περιβαλλοντική ρύπανση, την ακτινοβολία και την έκθεση στον αμίαντο, όμως πολλαπλές περιπτώσεις καρκίνου πνεύμονα απέτυχαν να αποδοθούν σε κάποιον από τους παραπάνω παράγοντες. Παρόλο που τα μοριακά μονοπάτια δεν έχουν διευκρινιστεί ακόμη, οι επιγενετικές αλλαγές που σχετίζονται με τη δράση των micrornas (mirnas) θα μπορούσαν να παίζουν σημαντικό ρόλο στην παθογένεια των καρκίνων που περιέχουν μεταλλάξεις. Τα micrornas, που αποτελούν μικρά, μη κωδικοποιά μόρια RNA, περιορίζουν την παραγωγή πρωτεϊνών είτε μέσω αναστολής της μετάφρασης των αγγελιοφόρων RNA [messenger RNAs (mrnas)], είτε μέσω της αποδόμησής τους. Το mir-21 έχει βρεθεί ότι υπερεκφράζεται σε έξι ανθρώπινους καρκίνους, ενώ η υπερέκφραση του mir-21 αποτελεί ανεξάρτητο αρνητικό προγνωστικό παράγοντα για τη συνολική επιβίωση των ασθενών με Μη Μικροκυτταρικό Καρκίνο του Πνεύμονα (ΜΜΚΠ) 3.

12 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 28ος, Ιανουάριος - Μάρτιος Τα micrornas έχουν πρόσφατα προστεθεί, μαζί με το με γονιδιακό και πρωτεομικό προφίλ έκφρασης, στο μοριακό παζλ των πνευμόνων με ΙΠΙ, οδηγώντας σε ένα σημαντικό ποσό πληροφοριών σχετικά με το ρόλο τους στην παθογένεση της ΙΠΙ. Η πρώτη αναφορά που ανέδειξε τον πιθανό ρόλο των mirnas στην ΙΠΙ επέδειξε ότι το 10% των εκφραζόμενων mirnas στην ΙΠΙ ήταν διαφορετικό σε σχέση με τα δείγματα μάρτυρες. Τα micrornas που εμπλέκονται στην ίνωση, τον πολλαπλασιασμό των μυοϊνοβλαστών και την υπερβολική εναπόθεση εξωκυττάριας ουσίας, περιλαμβάνουν το mir-21 και μέλη των οικογενειών mir-29, mir-154 και let-7 4. To mir-21 έχει βρεθεί υπερεκφρασμένο στην ΙΠΙ, ομοίως με τον καρκίνο 5. Τα μέλη της οικογένειας του mir-29 θεωρούνται σημαντικοί ρυθμιστές της πνευμονικής ίνωσης, αφού η έκφρασή τους αναστέλλεται από τον TGFβ, ενώ στοχεύουν και στο κολλαγόνο και σε άλλα mrnas που σχετίζονται με την εξωκυττάρια ουσία 6,7. Επίσης, η έκφραση του let-7d είναι μειωμένη στους πνέυμονες με ΙΠΙ. Σαν αποτέλεσμα, αυξάνεται η έκφραση του μεταγραφικού παράγοντα HMGA2, ο οποίος με τη σειρά του ρυθμίζει τον πολλαπλασιασμό και την επιθηλιακή προς μεσεγχυματική μετάβαση μέσω των σηματοδοτικών μονοπατιών TGFβ-SMAD 8,9. Ο ιός Merkel cell polyomavirus (MCPyV), που αρχικά ανακαλύφθηκε στο Merkel cell Καρκίνωμα (MCC) του δέρματος, έχει συσχετισθεί με υπερμεθυλίωση του RASSF1A στο Μικροκυτταρικό Καρκίνο του Πνεύμονα [Small Cell Lung Cancer (SCLC)], ενώ στον ΜΜΚΠ ο MCPyV έχει σχετισθεί με τον ιό των ανθρωπίνων θηλωμάτων [Human Papilloma Virus (HPV)] στο 33% ασθενών 10,11. Η ομάδα μας έχει ήδη δείξει ότι η απορρύθμιση των γονιδίων BRAF και Bcl-2 σχετίζεται με ασθενείς με ΜΜΚΠ που είναι θετικοί για MCPyV, εμπλέκοντας για πρώτη φορά αποπτωτικά μονοπάτια με λοίμωξη από πολυόμα ιό σε ανθρώπινο καρκίνο 12. Τα mir-21, mir-376c και mir-145 βρίσκονται υπό μελέτη σε ασθενείς με ΜΜΚΠ MCPyV θετικούς καθώς και η αντίστοιχη έκφραση των γονιδίων-στόχων τους, δείχνοντας ότι ενδεχομένως υπάρχουν σημαντικές διαφορές υπάρχουν μεταξύ MCPyV θετικών και αρνητικών δειγμάτων ΜΜΚΠ 13. Πρόσφατες πειραματικές μελέτες δίνουν έμφαση στη μεθυλίωση του DNA, ως σημαντικού μηχανισμού εμπλεκόμενου στην ΙΠΙ 14. Μια συγκριτική μελέτη ολικής μεθυλίωσης του DNA, συνδυασμένη με ολική γονιδιακή έκφραση από δείγματα ΙΠΙ και υγιών μαρτύρων αποκάλυψε ότι η μεθυλίωση του DNA αλλά και τα προφίλ της γονιδιακής έκφρασης ήταν αντίστοιχα διαταραγμένα στην ΙΠΙ 15. Επίσης, τα επίπεδα έκφρασης των DNA μεθυλτρανσφερασών Dnmt-3a και Dnmt-3b, ήταν αυξημένα στα δείγματα με ΙΠΙ, υποστηρίζοντας επιπλέον το ρόλο της μεθυλίωσης του DNA στην ΙΠΙ. Μία άλλη μελέτη επεσήμανε μία επιπρόσθετη επιγενετική υπογραφή στα δείγματα με ΙΠΙ, ταυτοποιώντας ένα ενδιάμεσο προφίλ DNA μεθυλίωσης συγκριτικά με δείγματα μαρτύρων και καρκίνου πνεύμονα 16. Εμπλοκή στη θεραπεία και την κλινική πράξη Η Ιδιοπαθής Πνευμονική Ίνωση (ΙΠΙ) είναι μια σοβαρή, υποδιεγνωσμένη πνευμονοπάθεια που επηρεάζει την καθημερινή δραστηριότητα και το προσδόκιμο ζωής 17. Χαρακτηρίζεται από μη αναστρέψιμη και προοδευτικά επιδεινούμενη απώλεια της πνευμονικής χωρητικότητας, που οδηγεί σύντομα σε αναπνευστική ανεπάρκεια και σε δραματικά αποτελέσματα όσον αφορά τη θνητότητα 18. Το προσδόκιμο επιβίωσης από τη στιγμή της διάγνωσης είναι συγκρίσιμο με αυτό της ανεγχείρητης πνευμονικής νεοπλασίας 17. Μέχρι πρόσφατα, ήταν περιορισμένες οι αποδείξεις για την ύπαρξη μιας θεραπευτικής επιλογής, που θα μπορούσε να βελτιώσει την πορεία της νόσου 19. Παρ όλα αυτά, πρόσφατες μελέτες, όπως οι κλινικές μελέτες INPULSIS-1, INPULSIS-2 18 και ASCEND 20, άλλαξαν την κατάσταση, δίνοντας νέες προσδοκίες για τη διαχείρηση των ασθενών με ΙΠΙ 19. Η πιρφεριδόνη και το nintedanib έχουν εγκριθεί από τον εθνικό οργανισμό φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) για τη θεραπεία της ΙΠΙ. Αξίζει να σημειωθεί, επισημαίνοντας τα προαναφερθέντα κοινά παθογενετικά σημεία μεταξύ ΙΠΙ και καρκίνου του πνεύμονα, ότι το nintedanib έχει εγκριθεί ως θεραπεία δεύτερης γραμμής για τον καρκίνο του πνεύμονα 21. Οι τυροσινικές κινάσες εμπλέκονται σε πληθώρα σηματοδοτικών μονοπατιών, απαραίτητα για την κυτταρική ομοιόσταση. Όμως, υπάρχουν σημαντικές αποδείξεις από in vitro μελέτες και μελέτες σε μοντέλα ζώων ότι οι υποδοχείς τυροσινοκινασών, όπως ο PDGF-R (platelet-derived growth factor receptor), o VEGF-R (vascular endothelial growth factor receptor) και ο FGF-R (fibroblast growth factor receptor), καθώς και τυροσινικές κινάσες χωρίς υποδοχέα, όπως η οικογένεια Src, παίζουν σημαντικό ρόλο στην παθογένεση της πνευμονικής ίνωσης και του καρκίνου του πνεύμονα 22. Πρόοδοι στη διαχείρηση των επιγενετικών αλλαγών δεν προέρχονται μόνο από νέα φάρμακα, αλλά και από τροποποιήσεις ή αλλαγές περιβλήματος προϋπάρχοντων φαρμάκων, οδηγώντας σε μεγαλύτερη σταθερότητα και καλύτερη αποδέσμευση στο όργανο στόχο. Το επιγονιδίωμα είναι αυστηρώς ρυθμιζόμενο και περίπλοκο, οπότε είναι σημαντικό να ελαχιστοποιηθούν οι

13 22 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 28ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2015 πέραν του στόχου δράσεις των επιγενετικών φαρμάκων. Οι συνυπάρχουσες επιγενετικές τροποποιήσεις του DNA και των πρωτεϊνών χρωματίνης επηρεάζουν σημαντικά τη γονιδιακή έκφραση και την κυτταρική λειτουργία και η επιγενετική απορρύθμιση συμβαίνει σε πολλές νόσους, ειδικά στον καρκίνο. Τα πρώτης γενιάς φάρμακα που στοχεύουν τη σχετικά σύμμικτη μεθυλίωση του DNA και την ακετυλίωση των ιστονών έχουν επιτύχει στη θεραπεία των αιματολογικών καρκίνων. Τα προγράμματα δεύτερης γενιάς φαρμάκων βρίσκονται υπό διερεύνηση, στοχεύοντας επιγενετικά ένζυμα με πιο στενά όρια λειτουργίας 23. Η περαιτέρω έρευνα για το ρόλο των επιγενετικών αλλαγών θα μπορούσε να δημιουργήσει ενθουσιώδεις δυνατότητες για την κατανόηση σε βάθος της παθογένεσης της ΙΠΙ και της βελτίωσης της κλινικής διάγνωσης αλλά και θεραπείας της. Η ανίχνευση ειδικών αλλαγών των mirnas σε δείγματα ορού από ασθενείς με ΙΠΙ υποδηλώνει ότι τα mirnas θα μπορούσαν να αποτελέσουν ένα μη επεμβατικό εργαλείο διαλογής για τους ασθενείς με ΙΠΙ στην καθημερινή κλινική πράξη. Καινοτόμες στρατηγικές θεραπείας βασισμένες σε επιγενετικά φάρμακα ή σε εξωγενή χορήγηση mirnas θα μπορούσε επίσης να αποβεί ευεργετική για τη διαχείριση ασθενών με ΙΠΙ. Βιβλιογραφία Βλέπε αγγλικό κείμενο.

14 Editorial Lung Cancer and Idiopathic Pulmonary Fibrosis From Epigenetics to drug therapy Eliza Tsitoura 1,2, Ismini Lasithiotaki 1,2, Eirini Vasarmidi 1,2, George Sourvinos 2, Katerina M. Antoniou 1,3 1 Laboratory of Molecular and Cellular Pneumonology, Medical School, University of Crete, Heraklion, Crete, Greece 2 Department of Clinical Laboratory Medicine, Laboratory of Clinical Virology, Medical School, University of Crete, Heraklion, Crete, Greece 3 Department of Thoracic Medicine, Interstitial Lung Disease Unit, University Hospital of Heraklion, Heraklion, Crete, Greece Correspondence: Katerina M. Antoniou Department of Thoracic Medicine and Laboratory of Cellular and Molecular Pneumonology, Medical School, University of Crete, Heraklion Crete, Greece kantoniou@med.uoc.gr Epigenetics is defined as the study of mitotically and/or meiotically heritable changes in gene function other than changes in the DNA sequence. Epigenetic modifications influence gene expression and derive from chemical modifications (methylation, acetylation) of DNA, histone tails or expression of non-coding RNAs (ncrnas). Epigenetic alterations have now been causally linked to diseases such as autoimmune thyroid disease or asthma, demonstrating that epigenetic modifications convey dynamic information markedly influenced by environmental stimuli. There is evidence that the main risk factor for respiratory diseases, COPD, lung cancer and possibly, idiopathic pulmonary fibrosis cigarette smoking is associated with epigenetic changes in the bronchial epithelium, and that epigenetic pathways regulate airway inflammation 1,2. Epigenetics in Lung Cancer and IPF The main risk factors for the development of lung cancer that have been implicated so far are cigarette smoking, environmental pollution, radiation and exposure to asbestos, however, numerous lung cancer cases have failed to be associated with one of these factors. Although the molecular pathways are yet to be elucidated, microrna epigenetic aberrations could play an important part in the genesis of the harboring tumor mutations. MicroRNAs, short, non-coding RNA molecules restrict the production of proteins by inhibiting translation from messenger RNAs (mrnas), or by mediating their degradation. MiR-21 was found overexpressed in six types of cancer, while overexpression of mir-21 was an independent negative prognostic factor for overall survival in NSCLC patients 3. MicroRNAs have recently been added to gene and proteome expression signatures in the molecular jigsaw of IPF lungs leading to a substantial amount of information regarding the role of micrornas (mirnas) in the pathogenesis of IPF. The first report revealing the potential role of mirnas in IPF demonstrated that 10% of the mirnas expressed in IPF were were significantly different to control samples. MicroRNAs involved in fibrosis, myofibroblast proliferation and excessive extracellular matrix deposition include mir-21 and members of the mir-29, mir-154 and let-7 families 4. Mir-21

15 24 PNEUMON Number 1, Vol. 28, January - March 2015 was found to be upregulated in IPF similarly to tumours enhanced in IPF fibroblasts and epithelial cells 5. Members of the mir-29 family are considered major regulators in pulmonary fibrosis, their expression is inhibited by TGFβ while they target collagen and other extracellular matrix related mrnas 6,7. Let-7d expression is also reduced in IPF lung tissue and this results in the enhanced expression of the transcription factor HMGA2 which in turn regulates proliferation and epithelial to mesenchymal transition through TGFβ-SMAD signaling pathways 8,9. Merkel cell polyoma virus, initially discovered in Merkel cell carcinoma (MCC) of the skin, has been correlated with hypermethylation of RASSF1A in small cell lung cancer (SCLC), while in non small cell lung cancer (NSCLC) MCPyV has been associated with Human Papilloma Virus (HPV) in 33% of patients 10,11. We have already shown that deregulation of BRAF and Bcl-2 is associated with MCPyV positive NSCLC patients, implicating for the first time apoptotic pathways with polyomavirus infection in human lung cancer 12. We are currently investigating the expression of mir-21, mir-376c and mir-145 in MCPyV positive NSCLC identifying significant changes in their expression coupled to deregulation of respective target genes expression profiles 13. Recent experimental evidence highlights DNA methylation as an important mechanism involved in IPF 14. A comparative analysis of global DNA methylation combined with gene expression from IPF and normal samples revealed that both DNA methylation and expression profiles were altered in IPF 15. Moreover, the expression levels of Dnmt-3a and Dnmt-3b DNA methyltransferases, were increased in IPF samples, further supporting the role of DNA methylation in the disease. Another study highlighted an additional epigenetic signature in IPF samples, identifying an intermediate DNA methylation profile, compared to normal and lung cancer samples 16. Implications for therapy and clinical practice Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a severe, under diagnosed lung disease affecting both daily activity and life expectancy 17, characterized by an irreversible and evolving loss of lung capacity rapidly leading to respiratory failure and dramatic outcomes in terms of mortality 18. Survival rates from the time of diagnosis are comparable to that of an inoperable pulmonary malignancy 17. Till recently evidence about the existence of a treatment option that could modify the disease course was lacking 19. However, current findings of INPULSIS-1, INPULSIS-2 18 and ASCEND trials 20, changed the situation by cultivating new expectations in the management of these IPF patients 19. Both pirfenidone and nintedanib have been approved for IPF by FDA. Interestigly, highlighting the aforementioned common pathogenetic links between IPF and lung cancer, nintedanib has been approved as second line therapy for lung cancer 21. Tyrosine kinases are involved in a range of signalling pathways that are essential for cellular homeostasis. However, there is substantial evidence from in vitro studies and animal models that receptor tyrosine kinases, such as the PDGF-R (platelet-derived growth factor receptor), VEGF-R (vascular endothelial growth factor receptor) and FGF-R (fibroblast growth factor receptor), and non-receptor tyrosine kinases, such as the Src family, play critical roles in the pathogenesis of pulmonary fibrosis and lung cancer 22. Advancements in epigenetic treatments are not only coming from new drugs, but also from modifications or encapsulation of the existing drugs into different formulations leading to greater stability and enhanced delivery to the target site. The epigenome is highly regulated and complex; therefore, it is important that off-target effects of epigenetic drugs be minimized. Epigenetic covalent modifications of DNA and chromatin proteins strongly affect gene expression and cellular activity, and epigenetic misregulation occurs in several diseases, especially cancer. First-generation drugs targeting the relatively promiscuous DNA methylation and histone acetylation modifiers have had successes in the treatment of haematological cancers. Secondgeneration drug programmes are in the discovery phase, targeting epigenetic enzymes with more tightly defined modes of action 23. Further research of the role of epigenetic marks will hopefully create exciting possibilities for the understanding of IPF pathogenesis in depth and the improvement in clinical diagnosis and treatment of patients with IPF. The detection of specific mirnas alterations in serum samples of IPF patients suggests that mirna could be a non-invasive screening tool for IPF in routine clinical practice. Novel treatment strategies based on epigenetic drugs or exogenous administration of mirnas could also be proved beneficial for management of IPF patients. Conflict of interests Nο.

16 PNEUMON Number 1, Vol. 28, January - March References 1. Adcock IM, Tsaprouni L, Bhavsar P, Ito K. Epigenetic regulation of airway inflammation. Current Opinion in Immunology. 2007;19: Schamberger AC, Mise N, Meiners S, Eickelberg O. Epigenetic mechanisms in COPD: implications for pathogenesis and drug discovery. Expert Opinion on Drug Discovery. 2014;9: Yang M, Shen H, Qiu C, et al. High expression of mir-21 and mir- 155 predicts recurrence and unfavourable survival in non-small cell lung cancer. European Journal of Cancer. 2013;49: Pandit KV, Milosevic J, Kaminski N. MicroRNAs in idiopathic pulmonary fibrosis. Translational research: The Journal of Laboratory and Clinical Medicine 2011;157: Liu G, Friggeri A, Yang Y, et al. mir-21 mediates fibrogenic activation of pulmonary fibroblasts and lung fibrosis. The Journal of Experimental Medicine 2010;207: Maurer B, Stanczyk J, Jungel A, et al. MicroRNA-29, a key regulator of collagen expression in systemic sclerosis. Arthritis and Rheumatism. 2010;62: Cushing L, Kuang PP, Qian J, et al. mir-29 is a major regulator of genes associated with pulmonary fibrosis. American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 2011;45: Pandit KV, Corcoran D, Yousef H, et al. Inhibition and role of let-7d in idiopathic pulmonary fibrosis. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2010;182: Huleihel L, Ben-Yehudah A, Milosevic J, et al. Let-7d microrna affects mesenchymal phenotypic properties of lung fibroblasts. American Journal of Physiology Lung Cellular and Molecular Physiology 2014;306:L Moore PS, Chang Y. Why do viruses cause cancer? Highlights of the first century of human tumour virology. Nature Reviews Cancer. 2010;10: Sarchianaki E, Derdas SP, Ntaoukakis M, et al. Detection and genotype analysis of human papillomavirus in non-small cell lung cancer patients. Tumour biology: The Journal of the International Society for Oncodevelopmental Biology and Medicine. 2014;35: Lasithiotaki I, Antoniou KM, Derdas SP, et al. The presence of Merkel cell polyomavirus is associated with deregulated expression of BRAF and Bcl-2 genes in non-small cell lung cancer. International Journal of Cancer / Journal International du Cancer. 2013;133: Lasithiotaki I, Antoniou KM, Tsitoura E, et al. MicroRNA-21 is significantly overexpressed in Merkel cell polyomavirus-positive non-small cell lung cancer. Int J Mol Med 2014;34:S92-S. 14. Tzouvelekis A, Kaminski N. Epigenetics in idiopathic pulmonary fibrosis. Biochemistry and Cell Biology = Biochimie et Biologie Cellulaire 2015: Sanders YY, Ambalavanan N, Halloran B, et al. Altered DNA methylation profile in idiopathic pulmonary fibrosis. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2012;186: Rabinovich EI, Kapetanaki MG, Steinfeld I, et al. Global methylation patterns in idiopathic pulmonary fibrosis. PloS one. 2012;7:e Antoniou KM, Symvoulakis EK, Margaritopoulos GA, Lionis C, Wells AU. Early diagnosis of IPF: time for a primary-care casefinding initiative? The Lancet Respiratory Medicine. 2014;2:e Richeldi L, du Bois RM, Raghu G, et al. Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2014;370: Hunninghake GM. A new hope for idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2014;370: King TE, Jr., Bradford WZ, Castro-Bernardini S, et al. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2014;370: Reck M, Kaiser R, Mellemgaard A, et al. Docetaxel plus nintedanib versus docetaxel plus placebo in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (LUME-Lung 1): a phase 3, double-blind, randomised controlled trial. The Lancet Oncology 2014;15: Grimminger F, Gunther A, Vancheri C. The role of tyrosine kinases in the pathogenesis of idiopathic pulmonary fibrosis. ERJ Cramer SA, Adjei IM, Labhasetwar V. Advancements in the delivery of epigenetic drugs. Expert Opinion on Drug Delivery 2015:1-12.

17 Άρθρο Σύνταξης Χημειοπροφύλαξη για Πνευμονία από Pneumocystis jirovecii σε HIV-αρνητικούς ασθενείς με πνευμονική νόσο υπό χρόνια θεραπεία με κορτικοστεροειδή: είναι αναγκαία; Λυκούργος Kολιλέκας 1, MD, PhD, Σπύρος Α. Παπίρης 2, MD, PhD, FCCP, Δημοσθένης Μπούρος 3, MD, PhD, FERS, FCCP 1 7η Πνευμονολογική Κλινική, Νοσοκομείου Νοσημάτων Θώρακος Αθηνών 2 Β Πνευμονολογική Κλινική, Γενικό Νοσοκομείο Αθηνών «Αττικόν», Ιατρική Σχολή Αθηνών, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών 3 Α Πνευμονολογική Κλινική, Νοσοκομείο Νοσημάτων Θώρακος Αθηνών, Ιατρική Σχολή Αθηνών, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών Λέξεις κλειδιά: - Πνευμονία από Pneumocystis jirovecii - Xρόνια πνευμονικά νοσήματα - Kορτικοστεροειδή - Προφύλαξη - Aνοσοκαταστολή Aλληλογραφία Δημοσθένης Μπούρος, MD, PhD, FERS, FCCP A Πνευμονολογική Κλινική, Νοσοκομείο Νοσημάτων Θώρακος «Η Σωτηρία», Ιατρική Σχολή Αθηνών, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών, Μεσογείων 152, Αθήνα ΤΚ 11527, debouros@med.uoa.gr, debouros@gmail.com Η πνευμονία από Pneumocystis jirovecii (PCP) ήταν μια ασυνήθιστη ασθένεια πριν από το 1970, όταν είχε αναγνωριστεί σπάνια σε υποσιτιζόμενους ασθενείς καθώς και σε ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες και συγγενείς ανοσοανεπάρκειες. Η έναρξη της επιδημίας του AIDS στις αρχές του 1980 συνδέθηκε με μία σημαντική αύξηση στη συχνότητα και την ανίχνευση της, έτσι ώστε η PCP να θεωρείται η πιο κοινή ασθένεια που καθορίζει το AIDS. Η έλευση της μεταμόσχευσης των οργάνων και η ανάπτυξη νέων ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων συνέβαλε περαιτέρω στην επέκταση της PCP, έτσι ώστε σήμερα η ασθένεια να αποτελεί ένα αναδυόμενο ζήτημα μεταξύ των μη-hiv ασθενών με νοσήματα του πνεύμονα οι οποίοι λαμβάνουν χρόνια ανοσοκαταστολή ή έχουν υποκείμενες επίκτητες ή κληρονομικές ανοσοανεπάρκειες. 1,2 Τα κορτικοστεροειδή (CS), φαίνεται να είναι οι πιο συχνά εμπλεκόμενοι παράγοντες από αυτή την άποψη, ιδιαίτερα όταν χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με άλλα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα, για τη θεραπεία χρόνιων πνευμονικών νοσημάτων όπως το βρογχικό άσθμα, η χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια, οι διάμεσες πνευμονοπάθειες, ο καρκίνος του πνεύμονα, ή συστηματικά νοσήματα (αγγειίτιδες, αυτοάνοσα ρευματικά νοσήματα, ανοσοανεπάρκειες) με πνευμονική προσβολή. 3,4 Αυτή η ομάδα ασθενών συχνά χαρακτηρίζεται, εκτός από την κατάσταση ανοσοκαταστολής, και από δομικές βλάβες των πνευμόνων. 5 Η νοσηρότητα και η θνησιμότητα της PCP είναι σημαντικά χειρότερη σε αυτόν τον πληθυσμό σε σύγκριση με αυτόν των HIV-θετικών ασθενών. 6.7 Η πνευμονία από Πνευμοκύστη προκαλείται από τον παθογόνο οργανισμό Pneumocystis jirovecii, έναν άτυπο μύκητα, ο οποίος δεν μπορεί να αναπτυχθεί έξω από τον ειδικό ξενιστή του, που είναι ο άνθρωπος. Ο αποικισμός από Πνευμοκύστη εμφανίζεται συχνότερα σε παιδιά και είναι πιο διαδεδομένος σε HIV-θετικούς ασθενείς. Επίσης, ορισμένες ομάδες ενηλίκων ασθενών ( HIV-αρνητικοί ) διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο αποικισμού από Πνευμοκύστη όπως οι ασθενείς με χρόνια νοσήματα των πνευμόνων. 1,8,9 Οι αποικισμένοι ασθενείς από Πνευμοκύστη είναι αυξημένου κινδύνου για την ανάπτυξη πνευμονίας από Πνευμοκύστη (PCP). 1,10,11

18 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 28ος, Ιανουάριος - Μάρτιος Σε ένα μολυσμένο ξενιστή, η Pneumocystis jirovecii υπάρχει σχεδόν αποκλειστικά εντός των κυψελίδων του πνεύμονα. Οι τροφοζωίτες προσκολλούνται στο επιθήλιο των κυψελίδων. Τα κυψελιδικά μακροφάγα είναι τα πρωτογενή εγγενή φαγοκύτταρα που μεσολαβούν για την εκκαθάριση των μικροοργανισμών από τον πνεύμονα. Μόλις εισέλθει στο εσωτερικό τους, η Pneumocystis jirovecii ενσωματώνεται στα φαγολυσοσώματα και ακολούθως αποδομείται, ενδεικτικό του ουσιώδους ρόλου των μακροφάγων στον έλεγχο της PCP. 12 Ο έλεγχος της Pneumocystis jirovecii από το ανοσολογικό σύστημα περιλαμβάνει επίσης την παραγωγή χημειοκινών και φλεγμονωδών κυταρροκινών από τα κυψελιδικά μακροφάγα και τα επιθηλιακά κύτταρα. 12 Τέλος, το προαναφερόμενο πρότυπο αναγνώρισης επάγει χημειοκίνες και την παραγωγή φλεγμονωδών κυτταροκινών, οι οποίες προάγουν τη στρατολόγηση και ενεργοποίηση των ουδετεροφίλων και των Τ-λεμφοκυττάρων. Τα CD4+ Τ κύτταρα είναι απαραίτητα για τον έλεγχο της μόλυνσης από Πνευμοκύστη, δεδομένου ότι συντονίζουν τη φλεγμονώδη απόκριση του ξενιστή μέσω της στρατολόγησης και ενεργοποίησης επιπρόσθετων ενισχυτικών κυττάρων του ανοσοποιητικού, συμπεριλαμβανομένων μονοκυττάρων και μακροφάγων, τα οποία είναι υπεύθυνα για την απομάκρυνση του οργανισμού. Τα χαμηλά επίπεδα των CD4+ Τ-λεμφοκυττάρων (<200/μl), ως εκ τούτου, λόγω των υποκειμένων νοσημάτων ή των χορηγούμενων φαρμάκων, μπορούν να αυξήσουν τον κίνδυνο ανάπτυξης PCP. 1,13-15 Τα κορτικοστεροειδή αναστέλλουν όχι μόνο την έκφραση και δράση πολλών κυτταροκινών που εμπλέκονται στη φλεγμονώδη απόκριση που σχετίζεται με την πνευμονία, αλλά αναστέλλουν επίσης και μία ποικιλία φλεγμονωδών μεσολαβητών. Ως συνέπεια, η τοπική φλεγμονώδης απόκριση είναι σημαντικά μειωμένη σε ασθενείς που έχουν λάβει κορτικοστεροειδή για μεγάλα χρονικά διαστήματα. 4 Ως εκ τούτου, είναι προφανές πώς η αλληλεπίδραση μεταξύ κορτικοστεροειδών και εξασθενημένης κυτταρικής ανοσίας αυξάνει τον κίνδυνο ανάπτυξης της PCP στην ομάδα αυτή των αναπνευστικών ασθενών. 16 Οι χρόνιες παθήσεις των πνευμόνων, η ηλικία και το κάπνισμα αναγνωρίζονται ως ανεξάρτητοι παράγοντες κακής πρόγνωσης της PCP σε HIV-αρνητικούς ασθενείς. 17 Η νοσηρότητα και η θνησιμότητα της PCP σε HIV-αρνητικούς ασθενείς εξακολουθεί να παραμένει σε υψηλά επίπεδα, έτσι ώστε η προφύλαξη για PCP σε αυτήν την ομάδα ασθενών θα πρέπει να είναι υψηλής προτεραιότητας στην καθημερινή κλινική πρακτική. 6,7 Παρά το γεγονός ότι, εξ όσων γνωρίζουμε, δεν υπάρχουν συγκεκριμένες κατευθυντήριες οδηγίες για την προφύλαξη για PCP σε ασθενείς με χρόνιες παθήσεις των πνευμόνων οι οποίοι λαμβάνουν μακροχρόνια κορτικοστεροειδή σε υψηλή δοσολογία, η ακόλουθη σύσταση η οποία δημοσιεύθηκε σχετικά πρόσφατα από της Αμερικανική Θωρακική Εταιρεία, θα μπορούσε να εφαρμοσθεί για τη συγκεκριμένη προαναφερόμενη ομάδα ασθενών: - Στους ανοσοκατασταλμένους HIV-αρνητικούς ασθενείς, η προφύλαξη θα πρέπει να λαμβάνεται σοβαρά υπόψιν κατά τις χρονικές περιόδους όπου η δόση πρεδνιζόνης υπερβαίνει τα 20 mg/ημέρα για περισσότερο από 1 μήνα, ειδικά εάν οι ασθενείς έχουν συνοδές διαταραχές των Τ κυττάρων, ή λαμβάνουν άλλα κυτταροτοξικά φάρμακα ή αντι-τνf παράγοντες. 18 Επιπλέον, μια πρόσφατη ανασκόπηση Cochrane έδειξε ότι η προφύλαξη για PCP, χρησιμοποιώντας τριμεθοπρίμη/ σουλφαμεθοξαζόλη (TMP/SMX) είναι ιδιαίτερα αποτελεσματική σε ασθενείς με αιματολογικές κακοήθειες, μεταμόσχευση μυελού των οστών και μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων. 19 Τα δεδομένα από αυτήν την ανασκόπηση καθώς και τα διαθέσιμα δεδομένα από μελέτες που διεξήχθησαν μεταξύ των οροθετικών ασθενών, αποκάλυψαν ότι η TMP/SMX μπορεί να χορηγείται τρεις φορές την εβδομάδα καθώς η αποτελεσματικότητά της είναι παρόμοια με τη χορήγηση μία φορά ημερησίως. Η συνήθης χορηγούμενη δόση TMP/SMX σε ενήλικες σε αυτήν την ανασκόπηση ήταν 160/800 mg και ο συνολικός επιπολασμός των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν χαμηλός και δεν οδήγησε σε διακοπή της θεραπείας προφύλαξης. 19 Σε περίπτωση δυσανεξίας στην TMP/SMX εναλλακτικές επιλογές περιλαμβάνουν την ατοβακόνη, τη δαψόνη, τον συνδυασμό δαψόνης, πυριμεθαμίνης και λευκοβορίνης, και την εισπνεόμενη πενταμιδίνη. 19 Δεδομένα για την ποσοτική επίπτωση ή τον σχετικό κίνδυνο ανάπτυξης PCP απουσιάζουν για τους ασθενείς με χρόνιες παθήσεις των πνευμόνων υπό αγωγή με κορτικοστεροειδή για περισσότερο από ένα μήνα, σε μια δόση ισοδύναμη με 20 mg πρεδνιζόνης ή περισσότερο, θεραπευτική παρέμβαση που θεωρείται παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη PCP. 3,19 Αναγκαία κρίνεται η πραγματοποίηση τυχαιοποιημένων μελετών με ομάδα ελέγχου για αυτόν τον μεγάλο πληθυσμό ασθενών, και εξίσου σημαντικός πρέπει να είναι ο έλεγχος της επίδρασης της προφυλακτικής αγωγής τόσο στην ανάπτυξη αντοχής της Πνευμοκύστης σε αυτήν όσο και στην ανάπτυξη ανθεκτικών βακτηρίων στην TMP/SMX καθώς αυτή χρησιμοποιείται συχνά στην κλινική πράξη για την αντιμετώπιση κοινών λοιμώξεων. Βιβλιογραφία Βλέπε αγγλικό κείμενο.

19 Editorial Pneumocystis jirovecii Pneumonia Prophylaxis in non-hiv pulmonary patients on chronic corticosteroid therapy: make a virtue of necessity? Likurgos Kolilekas 1, MD, PhD, Spyros A. Papiris 2, MD, PhD, FCCP, Demosthenes Bouros 3, MD, PhD, FERS, FCCP 1 7 th Pulmonary Department, Athens Chest Hospital, Greece 2 2 nd Department of Pneumonology, Medical School, National and Kapodistrian University of Athens, Greece 3 1 st Department of Pneumonology, Medical School, National and Kapodistrian University of Athens, Greece Key words: - Pneumocystis pneumonia - Chronic lung disorders - Corticosteroids - Prophylaxis - Immunosuppresion Correspondence: Demosthenes Bouros, MD, PhD, FERS, FCCP 1st Department of Pneumonology, Hospital for Diseases of the Chest SOTIRIA, Medical School, National and Kapodistrian University of Athens, Messogion 152, Athens 11527, Greece debouros@med.uoa.gr; debouros@gmail.com Pneumocystis jirovecii pneumonia (PCP) was an uncommon disease before 1970, as it was recognized only scarcely in malnourished patients as well as in patients with hematologic malignancies and congenital immunodeficiencies. The onset of AIDS epidemic in the early 1980s was associated with a significant rise in its frequency and detection, so that PCP was considered the most common AIDS defining illness. The advent of organ transplantation and the development of new immunosuppressants further contributed to the expansion of PCP, so that nowadays the disease is an emerging issue among non-hiv pulmonary patients receiving chronic immunosuppression or having an underlying acquired or inherited immunodeficiency. 1,2 Corticosteroids (CS) appear to be the most commonly implicated agents in this regard, particularly when used in combination with other immunosuppressants, for the treatment of chronic lung disorders such as bronchial asthma, COPD, interstitial lung diseases, lung cancer, or systemic diseases (vasculitis, connective tissue disorders, immunodeficiencies) with pulmonary involvement. 3,4 This cohort of patients is often characterized, apart from a status of immunosuppression, by structural abnormalities of the lungs as well. 5 The morbidity and mortality of PCP is significantly worse in this population compared to patients who are HIV-positive. 6,7 Pneumocystis pneumonia (PCP) is caused by Pneumocystis jirovecii, an atypical fungal microorganism that cannot grow outside its specific host, more precisely humans. Pneumocystis colonization occurs frequently in children and is more prevalent in the HIV-infected population. Also some groups of adult patients (other than HIV-infected) are at higher risk of Pneumocystis colonization such as patients with chronic lung diseases. 1,8,9 Individuals colonized with Pneumocystis may be at risk of development of PCP. 1,10,11 In an infected host, Pneumocystis exists almost exclusively within the alveoli of the lung. The trophic forms attach to the alveolar epithelium. Alveolar macrophages are the primary resident phagocytes that mediate the clearance of the microorganisms from the lung. Once internalized, Pneumocystis is incorporated into phagolysosomes and subsequently degraded,

20 PNEUMON Number 1, Vol. 28, January - March underlying the essential role of macrophages in the control of PCP. 12 Immune control of Pneumocystis also involves production of chemokines and inflammatory cytokines by alveolar macrophages and epithelial cells. 12 Ultimately, pattern recognition induces chemokines and inflammatory cytokine production, which promote neutrophils and T-lymphocyte recruitment and activation. CD4 + T cells are essential for the control of Pneumocystis infection, as they coordinate the host inflammatory response by recruiting and activating additional immune effector cells including monocytes and macrophages, which are responsible for elimination of the organism. Low levels of CD4 + T lymphocytes (<200/μl), therefore, disease or drug induced, may increase the risk of PCP. 1,13-15 Corticosteroids inhibit not only the expression and action of many cytokines involved in the inflammatory response associated with pneumonia, but also inhibit a variety of inflammatory mediators. The consequence is that the local inflammatory response is markedly diminished in patients having received CS for large periods of time. 4 It is evident therefore, how the interplay between corticosteroid effects and impaired cell-mediated immunity increases the risk of development of PCP in this cohort of pulmonary patients. 16 Chronic lung disorders, age and smoking are recognized as independent factors of poor prognosis of PCP in patients without HIV infection. 17 Morbidity and mortality of PCP in non-hiv patients still remains high so that PCP prophylaxis for this group of patients should be of high priority in everyday clinical practice. 6,7 Although, to our knowledge, no specific guidelines exist for PCP prophylaxis in patients with chronic lung disorders receiving long term high dose corticosteroids, the following recommendation recently published by The American Thoracic Society, may be considered for this specific cohort of patients: - In immune-suppressed patients without HIV, prophylaxis should be considered during time periods where prednisone dose exceeds 20 mg/day for greater than 1 month, especially if the patient has associated T cell defects, or is receiving other cytotoxic drugs or anti- TNF agents. 18 Moreover, a recent Cochrane review showed that prophylaxis for PCP using trimethoprim/sulfamethoxazole (TMP/SMX) is highly effective in patients with hematological malignancies, bone marrow transplantation and solid organ transplantation. 19 Data from this review and data available from studies conducted among HIV-positive patients revealed that TMP/SMX may be administered thrice weekly as the efficacy is similar to once daily ad- ministration. The adult dose of TMP/SMX most commonly administered in this review was 160/800 mg and the overall prevalence of adverse effects was low and did not result in treatment discontinuations. 19 In case of intolerance to TMX/SMX alternative options include atovaquone, dapsone, combination of dapsone with pyrimethamine and leucovorin, nebulized pentamidine. 19 Quantitative incidence or relative risk data are lacking for patients with chronic lung disorders treated with corticosteroids for more than a month, in a dose equivalent to 20 mg of prednisone or more, that is considered to be a risk factor for the development of PCP. 3,19 Randomized control trials are needed for this large population of patients. Last but not least, the effect of prophylaxis on Pneumocystis resistance or on the development of resistant bacteria should be assessed in longitudinal studies or when TMP/SMX prophylaxis is used in practice. Competing interests All the authors declare that they do not have a financial relationship with a commercial entity that has an interest in the subject of this manuscript. REFERENCES 1. Catherinot E, Lanternier F, Bougnoux ME, Lecuit M, Couderc LJ, Lortholary O. Pneumocystis jirovecii Pneumonia. Infect Dis Clin North Am 2010;24: Pneumocystis Pneumonia. 3rd ed, Walzer PD, Cushion MT (Ed), Marcel Decker, New York Yale SH, Limper AH. Pneumocystis carinii pneumonia in patients without acquired immunodeficiency syndrome: associated illness and prior corticosteroid therapy. Mayo Clin Proc 1996;71: Rano A, Agusti C. Pulmonary infections in patients on chronic glucocorticoid treatment. In: Pulmonary infection in the immunocompromised patient: Strategies for management. Agusti C, Torres A (Ed), John Wiley & Sons, Plakke MJ, Jalota L, Lloyd BJ. Pneumocystis pneumonia in a non-hiv patient on chronic corticosteroid therapy: a question of prophylaxis. BMJ Case Rep 2013;doi: /bcr Gripaldo R, Lippmann ML. Pneumocystis pneumonia in HIVnegative patients: a review of the literature. Clin Pulm Med 2012;19: Festic E, Gajic O, Limper AH, et al. Acute respiratory failure due to pneumocystis pneumonia in patients without human immunodeficiency virus infection: outcome and associated features. Chest 2005;128: Sing A, Roggenkamp A, Autenrieth IB, et al. Pneumocystis carinii carriage in immunocompetent patients with primary pulmonary disorders as detected by single or nested PCR. J