ΣΟ ΤΣΗΜΑ ΣΟΤ ΤΜΠΛΗΡΩΜΑΣΟ

Transcript

1 ΣΟ ΤΣΗΜΑ ΣΟΤ ΤΜΠΛΗΡΩΜΑΣΟ 10 ΓΕΝΙΚΑ ΕΙΑΓΩΓΙΚΑ ΣΟΙΥΕΙΑ Τν 1894 ν Pfeiffer παξαηήξεζε όηη κπνξνύζε λα πξνθιεζεί ιύζε ηνπ βαθίινπ ηεο ρνιέξαο in vitro, ύζηεξα από ηελ πξνζζήθε αληη-νξνύ ηεο ρνιέξαο. Επίζεο, παξαηήξεζε όηη ε ζέξκαλζε ηνπ αληη-νξνύ ζηνπο 56 0 C γηα 30 ιεπηά εμαθάληδε απηή ηελ δπλαηόηεηα, ρσξίο όκσο λα θαηαζηξέθνληαη ηα αληηζώκαηα έλαληη ηνπ βαθίινπ. Σηε ζπλέρεηα, ν Pfeiffer αλαθάιπςε όηη ε πξνζζήθε θξέζθνπ νξνύ ζηνλ αληη-νξό πνπ είρε ζεξκαλζεί, είρε ζαλ απνηέιεζκα, λα απνθαζίζηαηαη ε ιπηηθή ηθαλόηεηα ηνπ αληη-νξνύ. Με βάζε απηά ηα πεηξάκαηα, ζπκπέξαλε όηη γηα ηελ in vitro ιύζε ηνπ βαθίινπ ηεο ρνιέξαο ήηαλ απαξαίηεηε ε παξνπζία ησλ αληηζσκάησλ, θαζώο θαη ηνπ «ζηνηρείνπ» εθείλνπ πνπ ππήξρε ζηνλ νξό θαη ην νπνίν θαηαζηξεθόηαλ θαηά ηελ ζέξκαλζε ηνπ νξνύ. Μεξηθά ρξόληα αξγόηεξα ν Bordet (βξαβείν Nobel) επηβεβαίσζε ηελ βαθηεξηόιπζε από έλα «ζηοισείο» ηνπ νξνύ πνπ ην νλόκαζε «Αλεξίνη» (Alexine). Ο όξνο «ζσκπιήρφκα» (complement) πξνηάζεθε κεξηθά ρξόληα αξγόηεξα από ηνλ Ehrlich (βξαβείν Nobel) θαη ρξεζηκνπνηήζεθε γηα ηα ζηνηρεία εθείλα ηνπ νξνύ, ηα νπνία θαίλεηαη λα «ζςμπληπώνοςν» ηελ βηνινγηθή δξάζε ησλ αληηζσκάησλ (νςνληλνπνίεζε ησλ κηθξνννξγαληζκώλ, ιύζε ησλ θπηηάξσλ θαη δηαθόξσλ κηθξννξγαληζκώλ). Σήκεξα είλαη γλσζηό όηη ην ζύζηεκα ηοσ ζσκπιερώκαηος απνηειείηαη από έλαλ κεγάιν αξηζκό πξσηετλώλ ηνπ πιάζκαηνο, νη νπνίεο ζπλεξγάδνληαη πξνθεηκέλνπ λα εθδειώζνπλ ηελ δξάζε ηνπο. ΟΔΟΙ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΗ ΣΟΤ ΤΜΠΛΗΡΩΜΑΣΟ Υπάξρνπλ ηξεηο νδνί ελεξγνπνίεζεο ηνπ ζπκπιεξώκαηνο: ε θιαζηθή οδός (classical pathway), ε ελαιιαθηηθή οδός (alternative pathway) θαη ε οδός ηες ιεθηίλες (lectinmediated pathway). Οη νδνί απηνί δηαθέξνπλ ζηνλ ηξόπν ελεξγνπνίεζεο ηνπο, παξά ην γεγνλόο όηη έρνπλ θνηλά ζηνηρεία. Έηζη, ε θιαζηθή νδόο απαηηεί ηελ παξνπζία ηνπ ζπκπιέγκαηνο αληηγόλνπ-αληηζώκαηνο, ελώ δελ ζπκβαίλεη ην ίδην κε ηελ ελαιιαθηηθή νδό. Επίζεο, ε νδόο ηεο ιεθηίλεο ελεξγνπνηείηαη κε ηελ ζύλδεζε κηαο πξσηεΐλεο ηνπ πιάζκαηνο κε ηελ καλόδε ησλ πξσηενγιπθαλώλ πνπ βξίζθνληαη ζηελ επηθάλεηα ηεο κεκβξάλεο ησλ βαθηεξίσλ (εηθόλα Φ.Φ).

2 ΚΛΑΙΚΗ ΟΔΟ ΟΔΟ ΛΕΚΣΙΝΗ ΕΝΑΛΛΑΚΣΙΚΗ ΟΔΟ Αληίζφκα ζσλδέεηαη κε εηδηθό αληηγόλο ζηελ επηθάλεηα ηοσ παζογόλοσ Πρφηεΐλε ζσλδεόκελε κε ηελ καλόδε ζηελ επηθάλεηα ηοσ παζογόλοσ Επηθάλεηα παζογόλοσ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΗ ΤΜΠΛΗΡΩΜΑΣΟ σγθέληρφζε θσηηάρφλ ηες θιεγκολής Ουοληλοποίεζε παζογόλφλ Λύζε θαη ζάλαηος παζογόλφλ Εηθόλα Υ.Υ Σρεκαηηθή αλαπαξάζηαζε ησλ ηξηώλ νδώλ ελεξγνπνίεζεο ηνπ ζπκπιεξώκαηνο. Οη πξσηεΐλεο ηνπ ζπκπιεξώκαηνο δελ είλαη αλνζνζθαηξίλεο θαη εθθξίλνληαη, από ηα θύηηαξα πνπ ηηο παξάγνπλ, ζε αλελεξγείο κνξθέο πνπ νλνκάδνληαη δσκογόλα (zymogens) (εηθόλα Φ.Φ). Τα θύηηαξα πνπ παξάγνπλ ηα δπκνγόλα είλαη ην ήπαξ, ηα ηζηηθά καθξνθάγα, ηα επηζειηαθά θύηηαξα ηνπ γαζηξεληεξηθνύ ζσιήλα, θαζώο θαη ηα θπθινθνξνύληα κνλνθύηηαξα. Μεξηθέο από απηέο ηηο πξσηεΐλεο ελεξγνπνηνύληαη όηαλ ζπλδεζνύλ κε ην ζύκπιεγκα αληηζώκαηνοαληηγόλνπ, ελεξγνπνηώληαο, ζηε ζπλέρεηα, έλαλ θαηαξξάθηε αληηδξάζεσλ πνπ θαηαιήγνπλ ζηελ ελεξγνπνίεζε άιισλ πξσηετλώλ ηνπ ζπκπιεξώκαηνο. Τα ηειηθά δξαζηηθά ζηνηρεία ηνπ ζπκπιεξώκαηνο πξνθαινύλ θαηαζηξνθή ησλ βαθηεξίσλ δεκηνπξγώληαο νπέο ζηελ κεκβξάλε ηνπ θπηηάξνπ-ζηόρνπ ή ηνπ βαθηεξίνπ. Το ζύζηημα ηος ζςμπληπώμαηορ 2

3 Λεηηοσργία ύλδεζε ζηο ζύκπιεγκα αληηγόλο/αληίζφκα Έλδσκα ελεργοποίεζες Ουολίλες Μεζοιαβεηές ηες θιεγκολής Πρφηεΐλες «επίζεζες ζηελ θσηηαρηθή κεκβράλε» ηοσ θσηηάροσ ζηότοσ Πρφηεΐλε C1q C1r C1s C2b Bb D C4b C3b C5a C3a C4a C5b C6 C7 C8 C9 Εηθόλα Υ.Υ Πξσηεΐλεο ηνπ ζπκπιεξώκαηνο θαη νη δξάζεηο ηνπο Η κλαζική οδός ενεργοποίηζης ηοσ ζσμπληρώμαηος Η θιαζηθή νδόο ελεξγνπνίεζεο ηνπ ζπκπιεξώκαηνο πεξηιακβάλεη ηελ ελεξγνπνίεζε ελλέα πξσηετλώλ πνπ ζπκβνιίδνληαη κε ηα αξρηθό γξάκκα ηεο ιέμεο «complement» (C1 κέρξη C9). Σε θάζε βήκα ηεο δηαδηθαζίαο ελεξγνπνίεζεο ην παξαγόκελν πξντόλ είλαη έλα έλδπκν πνπ θαηαιύεη ηελ πξσηεΐλε πνπ ζπκκεηέρεη ζην επόκελν βήκα. Η αιιεινπρία ησλ αληηδξάζεσλ ηεο θιαζηθήο νδνύ ελεξγνπνίεζεο ηνπ ζπκπιεξώκαηνο αλαθέξεηαη παξαθάησ. Ελεργοποίεζε ηοσ παράγοληα C1 Τν πξώην ζηνηρείν πνπ ελεξγνπνηείηαη είλαη ν παπάγονηαρ C1, ν νπνίνο απνηειείηαη από ηξεηο πξσηεΐλεο: C1q, C1r θαη C1s. Ο παξάγνληαο C1q είλαη κηα πνιπκεξήο γιπθνπξσηεΐλε πνπ κνηάδεη ζαλ κηα «δέζμη από ηοςλίπερ». Εηδηθόηεξα, απνηειείηαη από έμη ππνκνλάδεο, θαζεκία από ηηο νπνίεο έρεη κηα ζθαιπική κεθαλή πνπ ζηεξίδεηαη πάλσ ζε έλα ζηέιερνο («κοηζάνι») από θνιιαγόλν. Απηέο νη έμη ππνκνλάδεο ζπλδένληαη κε κε-νκνηνπνιηθνύο δεζκνύο κε δύν C1r κόξηα θαη δύν C1s κόξηα (εηθόλα Φ.Φ). Το ζύζηημα ηος ζςμπληπώμαηορ 3

4 Εηθόλα Υ.Υ Γξαθηθή αλαπαξάζηαζε ηνπ C1 παξάγνληα ηνπ ζπκπιεξώκαηνο. Σςνηομογπαθίερ: C1INH, C1 αλαζηνιέαο, ν νπνίνο πεξηνξίδεη ηνλ ρξόλν ελεξγνπνίεζεο ηνπ παξάγνληα C1. Κάζε κηα C1q θεθαιή ζπλδέεηαη ζε κηα Fc πεξηνρή ελόο αληηζώκαηνο. Γηα ηελ ελεξγνπνίεζε ηεο θιαζηθήο νδνύ ζα πξέπεη δύν ηνπιάρηζην C1q θεθαιέο λα ζπλδεζνύλ ηαπηόρξνλα κε εηδηθνύο C1q-ππνδνρείο ζηηο Fc πεξηνρέο δύν γεηηνληθώλ IgG αληηζσκάησλ. Απηνί νη εηδηθνί C1q-ππνδνρείο πθίζηαληαη δηακνξθσηηθέο αιιαγέο θαηά ηελ ζύλδεζε θαζελόο από ηα δύν αληηζώκαηα κε δύν επηηόπνπο ελόο πνιπζζελνύο αληηγνληθνύ κνξίνπ. Επίζεο, έλα πεληακεξέο IgM αληίζσκα θπξηώλεηαη θαηά ηελ ζύλδεζε ηνπ κε έλα αληηγνληθό κόξην θαη νη πεξηνρέο ζύλδεζεο ηνπ κε ην αληηγόλν έρνπλ θαηεύζπλζε πξνο ηελ επηθάλεηα ηνπ αληηγνληθνύ κνξίνπ. Τν γεγνλόο απηό έρεη ζαλ ζπλέπεηα, έλα κόλν ζύκπιεγκα αληηγόλνπ-igm αληηζώκαηνο λα είλαη Το ζύζηημα ηος ζςμπληπώμαηορ 4

5 απνηειεζκαηηθό γηα ηελ ελεξγνπνίεζε ηνπ ζπκπιεξώκαηνο, γηαηί έρεη πνιιέο Fc πεξηνρέο (εηθόλα Φ.Φ). Εηθόλα Υ.Υ Σύλδεζε ηνπ C1 παξάγνληα κε ηα αληηζώκαηα IgG θαη IgM. Από ηελ ζηηγκή πνπ δύν αληηζώκαηα δελ κπνξνύλ λα ζπλδεζνύλ ηαπηόρξνλα κε κηα απηίλε ή έλα κνλνζζελέο αληηγόλν, ηα ζπλδεδεκέλα κε απηά ηα κόξηα αληηζώκαηα δελ κπνξνύλ λα ελεξγνπνηήζνπλ ην ζπκπιήξσκα. Οη ηζόηππνη IgG4, IgA θαη IgE δελ έρνπλ C1q-ππνδνρείο ζηηο Fc πεξηνρέο ηνπο, κε απνηέιεζκα λα κελ κπνξνύλ λα ζπλδεζνύλ κε ηνλ παξάγνληα C1q θαη έηζη, δελ κπνξνύλ λα ελεξγνπνηήζνπλ ην ζπκπιήξσκα. Η ζύλδεζε ηνπ παξάγνληα C1q κε έλα αληίζσκα επηθέξεη δηακνξθσηηθέο αιιαγέο ζηνλ παξάγνληα C1r, κε απνηέιεζκα ηελ κεηαηξνπή ηνπ ζε δξαζηηθό έλδπκν, ην νπνίν, ζηε ζπλέρεηα, ελεξγνπνηεί ηνλ παξάγνληα C1s. Ο παξάγνληαο C1s έρεη πξσηενιπηηθέο ηδηόηεηεο, κε απνηέιεζκα, λα δξα ζηνπο επόκελνπο παξάγνληεο ηνπ ζπκπιεξώκαηνο, πνπ νλνκάδνληαη C4 θαη C2. Ελεργοποίεζε ηοσ παράγοληα C4 Ο C4 είλαη ν δεύηεξνο παξάγνληαο ηνπ ζπκπιεξώκαηνο πνπ ελεξγνπνηείηαη. Ολνκάδεηαη C4 θαη όρη C2, γηαηί, ηζηνξηθά, ήηαλ ν ηέηαξηνο παξάγνληαο ηνπ ζπκπιεξώκαηνο πνπ αλαθαιύθζεθε. Ο παξάγνληαο C4 είλαη γιπθνπξσηεΐλε, ε νπνία ζπληίζεηαη από ηα καθξνθάγα. Η δξάζε ηνπ ελεξγνπνηεκέλνπ παξάγνληα C1s ζηνλ C4 έρεη ζαλ απνηέιεζκα, ηελ δηάζπαζε ηνπ ζε δύν ηκήκαηα: έλα κηθξό ηκήκα, ην C4a, θαζώο θαη έλα κεγαιύηεξν ηκήκα, ην C4b. Τν κηθξό ηκήκα C4a απνκαθξύλεηαη από ηελ πεξηνρή ζύλδεζεο ηνπ αληηγόλνπ κε ην αληίζσκα, ελώ ην C4b ηκήκα ζπλδέεηαη κε ηελ θπηηαξηθή κεκβξάλε, δίπια ζηα αληηζώκαηα πνπ μεθίλεζαλ ηελ δηαδηθαζία ελεξγνπνίεζεο ηνπ ζπκπιεξώκαηνο. Εηδηθόηεξα, ε δηάζπαζε ηνπ C4 έρεη ζαλ απνηέιεζκα λα θαλεξώλεηαη έλαο ελεξγνπνηεκέλνο ζεηνεζηεξηθόο δεζκόο πνπ βνεζά ην Το ζύζηημα ηος ζςμπληπώμαηορ 5

6 κεγάιν ηκήκα C4b λα ζπλδεζεί νκνηνπνιηθά κε γεηηνληθά ακηλνμέα ηνπ παζνγόλνπ ή ηνπ ζπλδεδεκέλνπ κε απηό αληηζώκαηνο. Τν κεγάιν ηκήκα C4b ζπλδέεηαη κε ηνλ επόκελν παξάγνληα ηνπ ζπκπιεξώκαηνο, πνπ νλνκάδεηαη C2. Ελεργοποίεζε ηοσ παράγοληα C2 Ο παπάγονηαρ C2 είλαη γιπθνπξσηεΐλε πνπ ζπλδέεηαη κε ηνλ ελεξγνπνηεκέλν παξάγνληα C4b, δίλνληαο έηζη ηελ δπλαηόηεηα ζηνλ παξάγνληα C1s λα δηαζπάζεη ηνλ C2 ζε έλα κηθξό ηκήκα C2a θαη έλα κεγάιν ηκήκα C2b. Τν C4b ζπλδέεηαη κε ην κεγάιν ηκήκα C2b θαη ζρεκαηίδεη έλα ζύκπιεγκα πνπ παξακέλεη ζηελ επηθάλεηα ηεο θπηηαξηθήο κεκβξάλεο ηνπ θπηηάξνπ-ζηόρνπ ζαλ έλα λέν έλδπκν πνπ νλνκάδεηαη C3 θολβερηάζε (C4b,2b). Τν κεγάιν ηκήκα C2b απνηειεί ηελ ελεξγό πξσηεάζε ηεο C3 θνλβεξηάζεο πνπ ελεξγνπνηεί ηνπο παξάγνληεο C3 θαη C5. Ελεργοποίεζε ηοσ παράγοληα C3 Ο παπάγονηαρ C3 είλαη κηα β-ζθαηξίλε πνπ εθθξίλεηαη από ηα καθξνθάγα θαη θαηά ηελ ελεξγνπνίεζε ηνπ από ηελ C3 θνλβεξηάζε (C4b,2b, εηδηθόηεξα από ην κεγάιν ηκήκα C2b), δηαζπάηαη ζε έλα κηθξό ηκήκα, C3a (παξακέλεη ζηνλ εμσθπηηάξην ρώξν θαη έρεη, όπσο αλαθέξεηαη παξαθάησ, ζεκαληηθέο βηνινγηθέο δξάζεηο), θαζώο θαη ζε έλα κεγαιύηεξν ηκήκα C3b. To κεγάιν ηκήκα C3b έρεη έλαλ δξαζηηθό ζεηνεζηεξηθό δεζκό, όπσο θαη ην ηκήκα C4b. Έρεη παξαηεξεζεί όηη έλα κόξην C3 θνλβεξηάζεο (C4b,2b) κπνξεί λα δηαζπάζεη πάλσ από 1000 C3 κόξηα ζε C3a θαη C3b ηκήκαηα. Καηά ζπλέπεηα, ε δξάζε ηεο C3 θνλβεξηάζεο ζηνλ παξάγνληα C3 απνηειεί έλα ηδηαίηεξα ζεκαληηθό βήκα ζηνλ θαηαξξάθηε ησλ αληηδξάζεσλ, αθνύ νδεγεί ζηελ παξαγσγή ησλ κνξίσλ C3a θαη C3b. Κύξηα ηδηόηεηα ηνπ παξάγνληα C3b είλαη ε ηθαλόηεηα ηνπ λα ζπλδέεηαη κε ηελ θπηηαξηθή κεκβξάλε ηνπ θπηηάξνπ-ζηόρνπ πνπ βξίζθεηαη θνληά ζηελ πεξηνρή ελεξγνπνίεζεο ηνπ. Ο παξάγνληαο C3a κπνξεί λα ζπλδεζεί κε πνιινύο ηύπνπο θπηηάξσλ, όπσο είλαη ηα εξπζξνθύηηαξα, ηα πνιπκνξθνπύξελα, ηα καθξνθάγα θαη ηα αηκνπεηάιηα. Επίζεο, κπνξεί λα ζπλδεζεί κε βαθηήξηα, θαζώο θαη κε ζπγθεθξηκέλνπο ηύπνπο ηώλ. Ο παξάγνληαο C3b κπνξεί λα ζπλδεζεί κε ηελ C3 θνλβεξηάζε (C4b,2b) θαη λα ζρεκαηίζεη έλα έλδπκν πνπ νλνκάδεηαη C5 θολβερηάζε (C4b,2b,3b), επεηδή ελεξγνπνηεί ηνλ παξάγνληα C5. Ελεργοποίεζε ηφλ παραγόληφλ «επίζεζες ζηελ θσηηαρηθή κεκβράλε»,c5, C6 θαη C7 Με ηελ δξάζε ηεο C5 θνλβεξηάζεο (C4b,2b,3b), ν παξάγνληαο C5 δηαζπάηαη ζε δύν ηκήκαηα: έλα κηθξό ηκήκα, C5a θαη C5b, ην νπνίν ζπλδέεηαη κε ηνλ παξάγνληα C6 θαη C7 γηα λα ζρεκαηίζνπλ ζηελ επηθάλεηα ηεο θπηηαξηθήο κεκβξάλεο ην ζύκπιεγκα C5b,6,7. Σηε ζπλέρεηα, Το ζύζηημα ηος ζςμπληπώμαηορ 6

7 ην ζύκπιεγκα απηό ζπλδέεηαη κε ηνλ παξάγνληα C8. Οη παξάγνληεο C7 θαη C8 πθίζηαηαη δηακνξθσηηθέο αιιαγέο θαη δηαπεξλoύλ ηελ θπηηαξηθή κεκβξάλε ηνπ θπηηάξνπ-ζηόρνπ. Ελεργοποίεζε ηφλ παραγόληφλ «επίζεζες ζηελ θσηηαρηθή κεκβράλε»,c8 θαη C9 Ο παπάγονηαρ C9 ζπλδέεηαη κε ην ζύκπιεγκα C5b,6,7,8 θαη αθνινπζεί πνιπκεξηζκόο ηνπ παξάγνληα C9 γύξσ από ην ζύκπιεγκα C5b,6,7,8. Έηζη, ζρεκαηίδεηαη ην «ζύκπιεγκα επίζεζες ζηελ κεκβράλε» (membrane attack complex, MAC). Ο πνιπκεξηζκόο ηνπ παξάγνληα C9 έρεη ζαλ απνηέιεζκα ηνλ ζρεκαηηζκό ελόο κεγάινπ αξηζκνύ κνξίσλ (πάλσ από 16 κόξηα) πνπ ζπλδένληαη ζηελ επηθάλεηα ηεο θπηηαξηθήο κεκβξάλεο ηνπ θπηηάξνπ-ζηόρνπ γηα λα ζρεκαηίζνπλ πόξνπο, δηακέηξνπ 100 Ǻ. Τν γεγνλόο απηό έρεη ζαλ ηειηθή ζπλέπεηα ηελ ιύζε ηνπ θπηηάξνπ-ζηόρνπ (εηθόλα Φ.Φ). Εηθόλα Υ.Υ ζπκπιεξώκαηνο. Γξαθηθή αλαπαξάζηαζε ηεο ελεξγνπνίεζεο ηεο «θιαζηθήο» νδνύ ηνπ ζπζηήκαηνο ηνπ Το ζύζηημα ηος ζςμπληπώμαηορ 7

8 Η παξαγσγή ηνπ παξάγνληα C3b αδξαλνπνηείηαη από ηνλ παράγοληα Η (factor H) θαη ηνλ παράγοληα Ι (factor I). Πηζηεύεηαη όηη ε παξνπζία ησλ ιηπνπνιηζαθραξηηώλ ησλ Gramβαθηεξίσλ, θαζώο θαη άιισλ νπζηώλ πνπ κπνξνύλ λα ελεξγνπνηήζνπλ ηελ ελαιιαθηηθή νδό, εκπνδίδεη ηελ αδξαλνπνίεζε ησλ κηθξώλ πνζνηήησλ ηνπ παξάγνληα C3b, κε απνηέιεζκα απηέο νη νπζίεο λα κπνξνύλ λα ελεξγνπνηήζνπλ ηελ ελαιιαθηηθή νδό. Ο ζεηνεζηεξηθόο δεζκόο ηνπ κεγάινπ ηκήκαηνο C4b πδξνιύεηαη από έλα κόξην λεξνύ, κε απνηέιεζκα, ηελ απελεξγνπνίεζε ηνπ C4b. Το ζύζηημα ηος ζςμπληπώμαηορ 8

9 Το ζύζηημα ηος ζςμπληπώμαηορ 9