Νέα φάρμακα για τον ΣΔ. Ηλιάδης Φώτης Επίκουρος Καθηγητής Παθολογίας-Διαβητολογίας Α ΠΡΠ, Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ, Θεσσαλονίκη

Transcript

1 Νέα φάρμακα για τον ΣΔ Ηλιάδης Φώτης Επίκουρος Καθηγητής Παθολογίας-Διαβητολογίας Α ΠΡΠ, Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ, Θεσσαλονίκη

2 Ινκρετίνες Ιστορική αναδρομή Το 1902, ο Bayliss και ο Starling παρατήρησαν ότι ένας παράγοντας που παράγεται από το έντερο, ως απάντηση στη λήψη τροφής, ίσως μπορούσε να διεγείρει την παγκρεατική έκκριση Το 1906 ο Moore και οι συνεργάτες του επιχείρησαν να θεραπεύσουν διαβητικούς ασθενείς με εκχυλίσματα δωδεκαδακτυλικού βλεννογόνου. Το 1930 οι La Barre και Still εισήγαγαν τον όρο «ινκρετίνη» To 1964, δύο ανεξάρτητες ερευνητικές ομάδες, των Mcintyre και Erlick, κοινοποίησαν ταυτόχρονα την ανακάλυψη ότι η από του στόματος χορήγηση γλυκόζης προκαλούσε μεγαλύτερη έκκριση ινσουλίνης από την ενδοφλέβια έγχυση ισογλυκαιμικού φορτίου γλυκόζης.

3 Φαινόμενο ινκρετίνης Η διαφορά στην έκκριση της ινσουλίνης μεταξύ της από του στόματος και της ενδοφλέβιας χορήγησης γλυκόζης ονομάσθηκε «φαινόμενο ινκρετίνης» Br J Diabetes Vasc Dis 2012;12:6-16

4 GLP-1 και GIP: οι κυριότερες ινκρετίνες Το GIP είναι ένα πεπτίδιο 42 αμινοξέων που προέρχεται από μία μεγαλύτερη πρωτεΐνη (ProGIP) και εκκρίνεται από τα ενδοκρινικά Κ κύτταρα που βρίσκονται κυρίως στον δωδεκαδάκτυλο και στο εγγύς τμήμα της νήστιδας. Το GLP-1 είναι ένα πεπτίδιο 30 ή 31 αμινοξέων που προέρχεται από μία επίσης μεγαλύτερη πρωτεΐνη (προγλουκαγόνη) και εκκρίνεται από τα L κύτταρα που βρίσκονται κατά κύριο λόγο στον ειλεό και στο κόλον. Ωστόσο, πρόσφατη μελέτη έχει δείξει ότι L κύτταρα σε ικανό αριθμό υπάρχουν και στο δωδεκαδάκτυλο και έτσι ίσως εξηγείται η πρώιμη έκκριση GLP-1 μετά τη λήψη γεύματος.

5 Synthesis and Secretion of GLP-1 and GIP L-Cell (ileum) Proglucagon K-Cell (jejunum) ProGIP GLP-1 [7-37] GIP [1-42] GLP-1 [7-36NH 2 ]

6 Ενώ σε κατάσταση νηστείας τα επίπεδα των δύο ινκρετινών είναι χαμηλά, αυξάνονται ταχέως μετά τη λήψη γεύματος που περιέχει υδατάνθρακες, ελεύθερα λιπαρά οξέα ή πεπτόνες. Μετά την έκκρισή τους, οι δύο ινκρετίνες μεταβολίζονται ταχέως από το ένζυμο DPP-IV με αποτέλεσμα ο χρόνος ημίσειας ζωής τους να είναι εξαιρετικά βραχύς (περίπου 1-2 min για το GLP-1 και ως 5 min για το GIP). Το ένζυμο αυτό είναι μία πεπτιδάση που μεσολαβεί στον διαχωρισμό των δύο πρώτων αμινοξέων από τα μόρια των ινκρετινών, οι οποίες χάνουν έτσι τη δραστικότητά τους. Βρίσκεται στην ψηκτροειδή παρυφή του εντερικού βλεννογόνου, στους νεφρούς, στο ήπαρ, στον εγκέφαλο αλλά και σε διαλυτή μορφή στη συστηματική κυκλοφορία. Μετά τη ταχεία αποδόμηση, οι μεταβολίτες των ινκρετινών αποβάλλονται μέσω των νεφρών. Τελικά μόνο το 10-15% του εκκρινόμενου GLP-1 εισέρχεται στην συστηματική κυκλοφορία.

7 Μεταβολισμός GLP-1 και GIP L-Cell Proglucagon K-Cell Capillary GLP-1 [7-37] ProGIP Capillary GLP-1 [7-36NH 2 ] GIP [1-42] GLP-1[7-36NH 2 ] ACTIVE GIP [1-42] ACTIVE DPP-4 GLP-1 [9-36NH 2 ] INACTIVE Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) Ubiquitous, specific protease Cleaves N-terminal dipeptide Inactivates > 50% of GLP-1 in ~ 1 min > 50% of GIP in ~ 7 min DPP-4 GIP [3-42] INACTIVE

8 Γεύμα (γλυκόζη, ελεύθερα λιπαρά οξέα, πεπτόνες) Υποθάλαμος κορεσμού περιφερική πρόσληψη γλυκόζης GLP-1 πυλαίας Πνευμονογαστρικό νεύρο γαστρική κένωση Δραστικό GLP-1 GLP-1 (έντερο) DPP-IV DPP-IV DPP-IV Εντερικά τριχοειδή Πυλαία κυκλοφορία Συστηματική κυκλοφορία Έκκριση ινσουλίνης γλουκαγόνου

9 Η εξέλιξη στα ινκρετινομιμητικά φάρμακα Med Clin N Am (2014)

10 Αύξηση έκκρισης ινσουλίνης με μηχανισμό διαφορετικό από τα υπόλοιπα εκκριταγωγά Diabetes, Obesity and Metabolism 15: 15 27, 2013

11 Το GLP-1 αυξάνει την έκκριση της ινσουλίνης με γλυκοζοεξαρτώμενο τρόπο Responses to IV administration of GLP-1 in patients with type 2 diabetes (n=10) Placebo GLP-1 Glucose (mg/dl ) Insulin (pmol/l) Glucagon (pmol/l) Time (mins) Time (mins) Time (mins) Mean (SE); P<0.05. To convert mg/dl of glucose to mmol/l, divide by 18. Adapted from Unger J, Nadeau DA. J Fam Pract 2007;56(12 Suppl New):S4 S10.

12 DIABETES CARE, VOLUME 36, SUPPLEMENT 2, AUGUST 2013

13 Εξωπαγκρεατικές δράσεις GLP-1 Med Clin N Am (2014)

14 Πλειότροπες δράσεις GLP-1R αγωνιστών Med Clin N Am (2014)

15 Κατάταξη GLP-1R αγωνιστών ανάλογα με τη διάρκεια δράσης Βραχείας δράσης (χρόνος ημίσειας ζωής < 5 ώρες) 2 φορές/ημέρα Exenatide 1 φορά/ημέρα LIxisenatide Ενδιάμεσης δράσης (χρόνος ημίσειας ζωής 13 ώρες) 1 φορά/ημέρα Liraglutide Μακράς δράσης (χρόνος ημίσειας ζωής > 24 ώρες) 1 φορά/εβδομάδα Exenatide LAR Albiglutide Dulaglutide Semaglutide Diabetes Ther (2014) 5:

16

17

18 Γλιπτίνες ή Αναστολείς Dipeptidyl Peptidase IV (DPP-IV) Η διπεπτιδυλ-πεπτιδάση IV (DPP-IV) είναι ένα ένζυμο, επίσης γνωστό και ως CD26, που ανήκει στην οικογένεια των πεπτιδασών, και είναι το υπεύθυνο ένζυμο για την αποδόμηση των GLP-1 και GIP σε αδρανείς μεταβολίτες in vivo. Οι γλιπτίνες ή αναστολείς της DPP-IV αναστέλλουν την ταχεία in vivo αδρανοποίηση των GLP-1 και GIP σε αδρανείς μεταβολίτες και έτσι επιτυγχάνουν τη διατήρηση της ινκρετινικής δράσης των ορμονών αυτών. Χαρακτηριστικό των αναστολέων αυτών είναι η per os (ως χάπια) χορήγησή τους. Οι κυριότεροι εκπρόσωποι της ομάδας αυτής είναι η σιταγλιπτίνη, η βιλνταγλιπτίνη, η σαξαγλιπτίνη, η λιναγλιπτίνη και η αλογλιπτίνη

19 Ενδείξεις-τρόπος χορήγησης Μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 2. Το πλεονέκτημα αυτής της κατηγορίας είναι ο μικρός κίνδυνος υπογλυκαιμίας (περίπου 7 φορές μικρότερος σε σχέση με τις σουλφονυλουρίες). Επίσης οι γλιπτίνες δεν προκαλούν αύξηση του σωματικού βάρους και επιπλέον μπορεί να χορηγηθούν με ασφάλεια σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο ακόμα και τελικού σταδίου είτε μετά από μείωση της δόσης (σιταγλιπτίνη, βιλνταγλιπτίνη, σαξαγλιπτίνη, αλογλιπτίνη), είτε και στην αρχική δοσολογία (λιναγλιπτίνη) (πίνακας 5). Μειονέκτημα το υψηλό κόστος. Δραστικότητα Όταν χορηγούνται ως μονοθεραπεία μειώνουν την Hba1c περίπου κατά 0,6% περισσότερο σε σχέση με το εικον

20 Ανεπιθύμητες ενέργειες Οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι ήπιες και παροδικές και δεν οδηγούν σε διακοπή της φαρμακευτικής αγωγής. Οι γλιπτίνες πρέπει να διακόπτονται σε οξεία παγκρεατίτιδα. Διαφορές μεταξύ GLP-1R αγωνιστών ινκρετινομιμητικών και αναστολέων DPP-IV Οι DPP-IV αναστολείς προκαλούν μέτρια μόνο αύξηση (διπλασιασμό) των επιπέδων του ενδογενούς GLP-1. Έτσι σε αντίθεση με τους GLP-1R αγωνιστές δεν προκαλούν απώλεια σωματικού βάρους, επιβράδυνση της γαστρικής κένωσης και ναυτία ή εμέτους. Δεν προκαλούν παραγωγή αντισωμάτων και χορηγούνται per os.

21

22 DPPIV αναστολείς Λιναγλιπτίνη

23 Γλιφλοζίνες (αναστολείς του συμμεταφορέα-2 νατρίου-γλυκόζης) Η κατηγορία αυτή, αναστέλλοντας τον συμμεταφορέα νατρίου γλυκόζης, αναστέλλει την επαναρρόφηση της γλυκόζης από το εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο και αυξάνει την νεφρική αποβολή της γλυκόζης. Στην κατηγορία αυτή ανήκουν η νταπαγλιφλοζίνη, η καναγλιφλοζίνη και η εμπαγλιφλοζίνη. Το πλεονέκτημα της κατηγορίας είναι ότι μπορεί να χορηγηθούν τα φάρμακα αυτά σε οποιοδήποτε στάδιο του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 με μικρό κίνδυνο υπογλυκαιμίας και με παράλληλη μείωση του σωματικού βάρους και της αρτηριακής πίεσης.

24 Sodium- Glucose Cotransporters Site SGLT1 Mostly intestine with some kidney SGLT2 Sugar Specificity Glucose or galactose Glucose Affinity for glucose Capacity for glucose transport Role High Km= 0.4 Mm Low Dietary glucose absorption Renal glucose reabsorption Almost exclusively kidney Low Km = 2 Mm High Renal glucose reabsorption Lee YJ, at al. Kidney Int Suppl. 2007;72:S27-S35.

25 Targeting the Kidney Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discovery. 2010;9:

26 Renal Glucose Transport Chao, EC & Henry RR. Nature Reviews Drug Discovery. 2010;9:

27 Δραστικότητα Όταν χορηγούνται ως μονοθεραπεία μειώνουν την HbA1c από 0,7 έως 1,0%. Όταν χορηγούνται σε ασθενείς που ήδη λαμβάνουν μετφορμίνη μειώνουν την HbA1c από 0,5% έως 0,7%. Άλλες δράσεις Τα φάρμακα αυτά οδηγούν σε μείωση του σωματικού βάρους που κυμαίνεται από 1-5 Kg. Τα 2/3 αυτής της απώλειας οφείλονται σε μείωση της λιπώδους μάζας (ιδιαίτερα της σπλαχνικής). Όταν δίδονται σε συνδυασμό με ινσουλίνη, μειώνουν την προκαλούμενη από την ινσουλίνη αύξηση του σωματικού βάρους. Οι γλιφλοζίνες μπορεί να προκαλέσουν μείωση της αρτηριακής πίεσης (κυρίως της συστολικής) κατά περίπου 4 mmhg.

28 Αντενδείξεις Τα φάρμακα αυτά δεν χορηγούνται σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο και σε σοβαρή ηπατική νόσο. Συγκεκριμένα η νταπαγλιφλοζίνη δεν χορηγείται σε GFR<60 ml/min/1.73 m 2, ενώ η καναφλιφλοζίνη και η εμπαγλιφλοζίνη δεν χορηγούνται σε GFR<45 ml/min/1.73 m 2. Σε GFR<60 και 45 ml/min/1.73 m 2 η δόση της καναγλιφλοζίνης και της εμπαγλιφλοζίνης χρειάζεται τροποποίηση.

29 Ανεπιθύμητες ενέργειες Ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας είναι ελάχιστος, εκτός αν χορηγούνται σε συνδυασμό με άλλα αντιδιαβητικά φάρμακα (κυρίως σουλφονυλουρίες και ινσουλίνη). Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια είναι οι λοιμώξεις του γεννητικού συστήματος (περίπου 6%), κυρίως στις γυναίκες (8,5%) όπως κολπίτιδες και αιδοιοκολπίτιδες, αλλά και σπανιότερα στους άνδρες όπως βαλανίτιδες και βαλανοποσθίτιδες. Στην πλειοψηφία των περιπτώσεων οι λοιμώξεις είναι μυκητιασικές. Επίσης έχει παρατηρηθεί μία μικρή αύξηση των λοιμώξεων του ουροποιητικού συστήματος όπως κυστίτιδες. Οι ηλικιωμένοι ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα και διουρητικά μπορεί να παρουσιάσουν συμπτώματα υποογκαιμίας με αφυδάτωση και υπόταση. Τελευταία αναφέρθηκαν σπάνια περιστατικά ευγλυκαιμικής διαβητικής κετοξέωσης όταν χορηγήθηκαν οι γλιφλοζίνες σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2.