Επίτευξη στόχων των κατευθυντήριων οδηγιών KDIGO για τη νεφρική οστική νόσο σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς Σύγκριση με τις οδηγίες K/DOqI

Transcript

1 Ελληνική Νεφρολογία 2013; 25 (4): Πρωτότυπη εργασία Επίτευξη στόχων των κατευθυντήριων οδηγιών για τη νεφρική οστική νόσο σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς Σύγκριση με τις οδηγίες K/DOqI Β. Λιακόπουλος Δ. Διβάνης O. Νικητίδου Π. Δεμιρτζή Α. Πτηνοπούλου Α. Μιχαλάκη Κ. Λειβαδίτης Ν. Σαββίδης Π. Νικολαΐδης Μ. Δανιηλίδης Μονάδα Τεχνητού Νεφρού, Αʹ Παθολογική Κλινική ΑΠΘ Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ, Θεσσαλονίκη Περίληψη Σκοπός: Υπό την αιγίδα της International Society of Nephro - logy (SN) δημοσιεύτηκαν το 2009 κατευθυντήριες οδηγίες για τη νεφρική οστεοδυστροφία υπό τον τίτλο (Kidney Disease: Improving Global Outcomes), οι οποίες εμφάνιζαν κάποιες διαφορές σε σχέση με τις οδηγίες (Kidney Dialysis Outcomes Quality Initiative) του National Kidney Foundation (NKF). Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να συγκριθούν τα ποσοστά των αιμοκαθαιρόμενων ασθενών μας που επιτυγχάνουν τους θεραπευτικούς στόχους των δύο αυτών κατευθυντήριων οδηγιών και να αξιολογηθεί το κατά πόσο η εφαρμογή τους είναι εφικτή και αποτελεσματική στην κλινική πράξη. Ασθενείς Μέθοδοι: Μελετήθηκαν αναδρομικά 56 ασθενείς (38 άνδρες, 18 γυναίκες) που υποβάλλονταν σε χρόνια αιμοκάθαρση τους τελευταίους 12 μήνες, με ηλικία 55,2±17,2 έτη και διάρκεια υποβολής σε αιμοκάθαρση 4,7±4,2 έτη. Σε όλους τους ασθενείς καταγράφηκαν οι μηνιαίες τιμές Ca, P, ipth ορού, καθώς και το γινόμενο Ca P. Αποτελέσματα: Oι θεραπευτικοί στόχοι για τα επίπεδα Ca, P, ipth σύμφωνα με τις οδηγίες επιτεύχθηκαν σε ποσοστά 80,8%, 38,6% και 74,4% του συνόλου των μετρήσεων αντίστοιχα, ενώ σύμφωνα με τις οδηγίες σε ποσοστά 57%, 49,1% και 40,9% αντίστοιχα. Το γινόμενο Ca P ήταν εντός ορίων στο 69,6% των μετρήσεων. Και οι τρεις στόχοι κατά επιτεύχθηκαν ταυτόχρονα σε ποσοστό 19,3% των μετρήσεων και κατά στο 13,8%. Το ίδιο ποσοστό επίτευξης σημειώθηκε και για τους τέσσερις στόχους των. Λαμβάνοντας υπόψη το μέσο όρο των μετρήσεων του 12μήνου ανά παράμετρο για κάθε ασθενή οι στόχοι Ca, P, ipth των οδηγιών επιτεύχθηκαν σε ποσοστά 89,3%, 32,1% και 87,5%, αντίστοιχα, και κατά σε 69,6%, 44,6% και 58,9% αντίστοιχα. Το γινόμενο Ca P ήταν εντός ορίων στο 66,1% των περιπτώσεων. Και οι τρεις στόχοι κατά επιτεύχθηκαν ταυτόχρονα στο 21,4% των ασθενών και κατά στο 17,9%. Το ίδιο ποσοστό επίτευξης σημειώθηκε και για τους τέσσερις στόχους των. Συμπεράσματα: Η επίτευξη των θεραπευτικών στόχων στους μελετηθέντες ασθενείς της Μονάδας μας μπορεί να απέχει από το ιδανικό, αλλά συμβαδίζει ή και υπερτερεί, των δεδομένων από το

2 Ελληνική Νεφρολογία, 25, 2013 ΕπιτΕυξη Στoχων KDIGo και K-DoQI για νεφρικη oστικη νoσo ΣΕ αιμoκαθαιρoμενoυσ ασθενεισ διεθνή χώρο. Oι στόχοι των οδηγιών επιτυγχάνονται σε μεγαλύτερο βαθμό για τα επίπεδα Ca και ipth, ενώ οι στόχοι των οδηγιών για τα επίπεδα του P, λόγω του μεγαλύτερου εύρους επιθυμητών τιμών. Η αξιολόγηση της εφαρμογής των οδηγιών στην κλινική πράξη απαιτεί μακροχρόνιες προοπτικές μελέτες. Λέξεις κλειδιά: αιμοκάθαρση, κατευθυντήριες οδηγίες, κατευθυντήριες οδηγίες, νεφρική οστική νόσος, χρόνια νεφρική νόσος. Εισαγωγή Η διαταραχή του μεταβολισμού των οστών και των μεταλλικών στοιχείων συνοδεύει συχνά τη Χρόνια Νεφρική Νόσο (ΧΝΝ), ιδιαίτερα στο τελικό στάδιο, και έχει συσχετιστεί με αυξημένη καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα 1-3. Την τελευταία δεκαετία έχουν δημοσιευτεί επανειλημμένως κατευθυντήριες οδηγίες κλινικής πρακτικής προκειμένου να βελτιστοποιηθεί η ποιότητα της παρεχόμενης φροντίδας προς τους ασθενείς με ΧΝΝ, μέρος της οποίας αποτελεί η πρόληψη και αντιμετώπιση της νεφρικής οστικής νόσου. Υπό την αιγίδα της International Society of Nephrology (ISN) έγινε προσπάθεια να αξιολογηθούν και να ενοποιηθούν οι πολλές και, ενίοτε διαφορετικές μεταξύ τους, κατευθυντήριες οδηγίες και το 2009 δημοσιεύτηκαν κατευθυντήριες οδηγίες υπό τον τίτλο Kidney Disease: Improving Global Outcomes (), με διαφορές σε σχέση με τις οδηγίες Kidney Dialysis Outcomes Quality Initiative () του National Kidney Foundation (NKF), που ήταν έως τότε οι πιο διαδεδομένες. Σύμφωνα με τις οδηγίες για τους ασθενείς υπό εξωνεφρική κάθαρση ορίζεται ως επιθυμητό εύρος τιμών για το ασβέστιο (Ca): εντός των φυσιολογικών τιμών (8,2-10,6 mg/dl), για τον φωσφόρο (P): προς τις φυσιολογικές τιμές (2,7 5 mg/dl) και για την παραθορμόνη (ipth): 2-9 φορές μεγαλύτερο της ανώτερης φυσιολογικής τιμής (13,8-62,1 pmol/l ή pg/ml) 4, ενώ οι οδηγίες ορίζουν ως επιθυμητό εύρος τιμών Ca: 8,4-9,5 mg/dl, P:3,5-5,5 mg/dl, ipth: 16,5 33 pmol/l ή pg/ml και γινομένου Ca xp< 55 mg 2 /dl 21. Τιμές των ανωτέρω παραμέτρων εκτός των ορίων που καθορίζονται από τις κατευθυντήριες οδηγίες σχετίζονται με αυξημένη συχνότητα καρδιαγγειακών επιπλοκών και θνητότητας 3,5-9. Σκοπός της μελέτης μας ήταν να συγκριθούν τα ποσοστά επίτευξης των θεραπευτικών στόχων-οδηγιών για τη νεφρική οστική νόσο κατά και κατά στους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς της Μονάδας μας και να αξιολογηθεί η πρακτικότητα και η αποτελεσματικότητα της εφαρμογής τους στην κλινική πράξη. Ασθενείς Μέθοδοι Μελετήθηκαν αναδρομικά 56 ασθενείς (38 άνδρες, 18 γυναίκες) που υποβάλλονταν σε χρόνια αιμοκάθαρση τους τελευταίους 12 μήνες, με μέση ηλικία 55,2±17,2 έτη και διάρκεια υποβολής σε αιμοκάθαρση 4,7±4,2 έτη. Όλοι οι ασθενείς υποβάλλονταν σε τρεις 4ωρες συνεδρίες αιμοκάθαρσης εβδομαδιαίως. Στους 55 ασθενείς πραγματοποιήθηκαν 12 συνεχόμενες μηνιαίες μετρήσεις των επιπέδων Ca, P, ipth ορού και υπολογίστηκε το γινόμενο Ca P, ενώ σε έναν ασθενή πραγματοποιήθηκαν 11 μετρήσεις (σύνολο 671 μετρήσεις για κάθε παράμετρο). Υπολογίστηκαν οι μέσες τιμές 12μήνου για κάθε παράμετρο ανά ασθενή στο σύνολο των ασθενών (56 μέσες τιμές για το Ca, το P, την ipth και το γινόμενο Ca P). Oι τιμές για το Ca αφορούν τιμές διορθωμένου Ca, σύμφωνα με τον τύπο: Διορθωμένο Ca = Μετρούμενο Ca + [0,8 x (4,5 λευκωματίνη ορού)], όπου το Ca ήταν μετρημένο σε mg/dl και η λευκωματίνη σε g/dl. Σύμφωνα με τις οδηγίες οι τιμές-στόχοι προσδιορίστηκαν σε σχέση με τις φυσιολογικές τιμές (ΦΤ) του εργαστηρίου και ήταν οι ακόλουθες: Ca: 8,2-10,6 mg/dl (ΦΤ: 8,2-10,6 mg/dl), P: 2,7-5 mg/dl (ΦΤ: 2,7-4,6 mg/dl) και ipth: 13,8-62,1 pmol/l (ΦΤ: 1,6-6,9 pmol/l), ενώ οι τιμές-στόχοι κατά προαναφέρθηκαν. Kit και τρόπος μέτρησης της ipth Oι μετρήσεις της παραθορμόνης [βιολογικά δραστική παραθορμόνη - biointact PTH ή PTH (1-84)] έγιναν με τη μέθοδο της ηλεκτροχημειοφωταύγειας [Elecsys PTH (1-84)] σε αναλυτή Elecsys / Cobas e 411 της Roche Diagnostics GmbH, Man nheim. Στατιστική ανάλυση Η στατιστική επεξεργασία των αποτελεσμάτων έγινε με το στατιστικό πακέτο SPSS 13 και περιελάμβανε την περιγραφική στατιστική ανάλυση των υπολογιζόμενων παραμέτρων (καταμέτρηση και απεικόνιση συχνοτήτων). 299

3 Β. ΛιακoπoυΛoΣ και Συν. Ελληνική Νεφρολογία, 25, 2013 Αποτελέσματα Στον πίνακα 1 φαίνονται οι μέσες τιμές των βιοχημικών παραμέτρων της νεφρικής οστικής νόσου στο σύνολο των μηνιαίων μετρήσεων. Το ποσοστό των μετρήσεων (από τις συνολικά 671) που ήταν εντός των ορίων των θεραπευτικών στόχων σύμφωνα με τις οδηγίες ήταν 80,8% για το Ca, 38,6% για το P και 74,4% για την ipth, ενώ σύμφωνα με τις οδηγίες ήταν 57%, 49,1% και 40,9% αντίστοιχα (Εικ. 1). Τα ποσοστά επίτευξης και για τους τρεις στόχους των ταυτόχρονα ήταν 19,3%, ενώ και για τους τρείς στόχους των ταυτόχρονα 13,8% (Εικ. 2). O στόχος για το γινόμενο Ca P επιτεύχθηκε στο 69,6% των μετρήσεων. Το ποσοστό επίτευξης και των τεσσάρων στόχων των οδηγιών ήταν 13,8% Εικ. 2. Ποσοστά επίτευξης των τριών θεραπευτικών στόχων ταυτόχρονα κατά και κατά : σύνολο των μετρήσεων. Πίνακας 1. Βιοχημικές παράμετροι νεφρικής οστικής νόσου στο σύνολο των ασθενών (n=56). Παράμετρος M ± SD Ca (mg/dl) 8,8 ± 0,76 P (mg/dl) 5,49 ± 1,54 Ca P 48,3 ± 14,3 ipth (pmol/l) 31,6 ± 21,8 Τα αποτελέσματα εκφράζονται ως μέση τιμή ± σταθερή απόκλιση (Μ±SD). Λαμβάνοντας υπόψη τις μέσες τιμές 12 μήνου κάθε παραμέτρου ανά ασθενή για το σύνολο των ασθενών, το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν τους θεραπευτικούς στόχους, σύμφωνα με τις οδηγίες, ήταν: 89,3% για το Ca, 32,1% για το P και 87,5% για την ipth, ενώ τα ποσοστά επίτευξης των στόχων κατά ήταν 69,6%, 44,6% και 58,9% αντίστοιχα (Εικ. 3). Και οι τρεις στόχοι των ταυτόχρονα επιτεύχθηκαν στο 21,4% των ασθενών, ενώ και οι τρεις στόχοι των ταυτόχρονα επιτεύχθηκαν στο 17,9% (Εικ. 4). O στόχος για το γινόμενο Ca P επιτεύχθηκε στο 66,1% των ασθενών. Το ποσοστό επίτευξης και των τεσσάρων στόχων των οδηγιών ήταν 17,9% Ca P ipth Εικ. 1. Σύγκριση ποσοστών επίτευξης των θεραπευτικών στόχων κατά και κατά : σύνολο των μετρήσεων Ca P ipth Εικ. 3. Σύγκριση ποσοστών επίτευξης των θεραπευτικών στόχων κατά και κατά : μέσες τιμές 12 μηνιαίων μετρήσεων ανά παράμετρο για κάθε ασθενή στο σύνολο των ασθενών. 300

4 Ελληνική Νεφρολογία, 25, 2013 ΕπιτΕυξη Στoχων KDIGo και K-DoQI για νεφρικη oστικη νoσo ΣΕ αιμoκαθαιρoμενoυσ ασθενεισ Συζήτηση Εικ. 4. Ποσοστά επίτευξης των τριών θεραπευτικών στόχων ταυτόχρονα κατά και κατά : μέσες τιμές 12 μηνιαίων μετρήσεων ανά παράμετρο για κάθε ασθενή στο σύνολο των ασθενών. Η διαταραχή του μεταβολισμού των οστών και των μεταλλικών στοιχείων είναι συνήθης επιπλοκή της ΧΝΝ, ιδίως στο τελικό στάδιο της νόσου. Η υπερφωσφαταιμία, όπως και τα υψηλά επίπεδα ασβεστίου και παραθορμόνης, έχουν συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο για καρδιαγγειακές επιπλοκές και υψηλή καρδιαγγειακή και συνολική θνητότητα 3,10. Είναι αναγκαίο, κατά συνέπεια, η κλινική πρακτική να στοχεύει στην επίτευξη των θεραπευτικών οδηγιών που έχουν εκδοθεί από τις Διεθνείς Νεφρολογικές Εταιρίες και ομάδες μελέτης. Στη μελέτη μας η επίτευξη των θεραπευτικών οδηγιών στόχων, τόσο κατά, όσο και κατά, απέχει από το ιδανικό, αλλά συμβαδίζει ή και υπερτερεί, σε κάποιο βαθμό αντίστοιχων μελετών από τον Ελληνικό και το διεθνή χώρο. Στη μελέτη των Chelioti και συν. 11 οι κατά στόχοι Ca, P, PTH και Ca xpεπιτεύχθηκαν σε ποσοστά 55%, 44%, 12% και 63% αντίστοιχα, ενώ το ποσοστό επίτευξης ταυτόχρονα όλων των στόχων ήταν εξαιρετικά χαμηλό, στο 3%. Τα αντίστοιχα ποσοστά στη μελέτη των Tsouchnikas και συν. 12, ήταν 49% για το Ca, 50% για το P, 27% για την PTH και 73% για το γινόμενο Ca P, με το 9% μόνον των ασθενών να επιτυγχάνουν όλους τους στόχους ταυτόχρονα. Oι Kalaitzidis και συν. 13 ανακοίνωσαν λίγο καλύτερα ποσοστά επίτευξης ταυτόχρονα όλων των στόχων για τη νεφρική οστική νόσο (12%), ενώ και η μελέτη των Kiriklidou και συν. 14 παρουσίασε σχετικά χαμηλότερα ποσοστά επίτευξης των οδηγιών (Ca: 53%, P: 47%, ipth: 34%, Ca P: 75%). Σε ανάλογα επίπεδα κυμαίνονται οι αναφορές και από τη διεθνή βιβλιογραφία. Στις δημοσιεύσεις των Al Aly και συν. 15, όπως και των Manduel και συν. 16, αναφέρθηκαν χαμηλά ποσοστά επίτευξης των στόχων (Ca: 49% και 45% αντίστοιχα, P: 36% και 55% αντίστοιχα, ipth: 20% και 26% αντίστοιχα, Ca P: 57% και 73% αντίστοιχα, όλοι οι στόχοι συγχρόνως 7% και 7,5% αντίστοιχα). Πρόσφατη πολυκεντρική μελέτη των Kong και συν. 17 σε ασθενείς υπό εξωνεφρική κάθαρση από 28 νοσοκομεία της Κίνας παρουσία σε επίσης χαμηλά ποσοστά επίτευξης των κατά στόχων (Ca: 38,6%, P: 37,6%, PTH: 26,5%). Η διεθνής πολυκεντρική μελέτη DOPPS Ι ( ), που ξεκίνησε προ της δημοσίευσης των οδηγιών K/DO- QI παρουσίασε ποσοστά επίτευξης των κατά στόχων για το Ca, το P και την PTH στα επίπεδα του 43%, 41%, και 25% αντίστοιχα, με ταυτόχρονη επίτευξη όλων των στόχων στο 4,6%. Παρόμοια ήταν και τα αποτελέσματα της μελέτης DOPPS II ( ): Ca: 43%, P: 44%, PTH: 26%, με όλους τους στόχους ταυτόχρονα να επιτυγχάνονται σε ποσοστό 5,5% 18,19. Στις μεταγενέστερες DOPPS ΙΙΙ ( ) και DOPPS ΙV ( ) διαπιστώθηκαν σαφώς καλύτερα ποσοστά επίτευξης των οδηγιών, γεγονός που εξηγείται εν μέρει και από την ευρεία εισαγωγή των νεότερων και πιο αποτελεσματικών φωσφοροδεσμευτικών παραγόντων, καθώς και από τη συλλογή όλο και μεγαλύτερου όγκου γνώσης, εμπειρίας, κλινικών μελετών και βιβλιογραφικών δεδομένων. Στην DOPPS III τα ποσοστά επίτευξης των κατά K/DO- QI στόχων ήταν: Ca: 50%, P: 49,8%, PTH: 31,4%, ενώ τα ποσοστά επίτευξης των κατά στόχων ήταν: Ca: 72%, P: 22%, PTH: 40%. Στην DOPPS 4 τα ποσοστά επίτευξης των κατά στόχων ήταν: Ca: 56%, P: 54,5%, PTH: 32,1%, ενώ τα ποσοστά επίτευξης των κατά στόχων ήταν: Ca: 72,2%, P: 25,5%, PTH: 49% Η μελέτη COSMOS (Current Management of Secondary Hyperparathyroidism: a Multicenter Observational Study), μια μελέτη παρατήρησης της καθημερινής πραγματικότητας στις μονάδες αιμοκάθαρσης, με την οποία αξιολογήθηκαν δεδομένα αιμοκαθαιρομένων ασθενών από 295 μονάδες αι- 301

5 Β. ΛιακoπoυΛoΣ και Συν. Ελληνική Νεφρολογία, 25, 2013 μοκάθαρσης 20 Ευρωπαϊκών χωρών κατά τα έτη κατέδειξε καταρχήν ότι δεν ακολουθείται μια σειρά κατευθυντηρίων οδηγιών: τα 2/3 περίπου των κέντρων αιμοκάθαρσης ακολουθούσαν τις οδηγίες, το 20% τις οδηγίες European Best Practice Guidelines (EBPG) και το υπόλοιπο ποσοστό τις εθνικές ή τοπικές οδηγίες κλινικής πρακτικής 21. Παράλληλα, η επίτευξη όλων των κατά στόχων κυμάνθηκε σε χαμηλά επίπεδα (περί του 12%). Στην ίδια μελέτη διαπιστώθηκαν διαφορές ανάμεσα στις χώρες της Μεσογείου και της Ανατολικής Ευρώπης και στις χώρες της υπόλοιπης Ευρώπης στα επιδημιολογικά στοιχεία του υπό μελέτη πληθυσμού, στα ποσοστά επίτευξης των στόχων και στην εφαρμογή της καθημερινής κλινικής πρακτικής 21,22. Στις Μεσογειακές χώρες και στις χώρες της Ανατολικής Ευρώπης οι αιμοκαθαιρόμενοι είναι κατά μέσο όρο μεγαλύτερης ηλικίας, έχουν μεγαλύτερη συνοσηρότητα, επιτυγχάνουν σε μικρότερα ποσοστά τους στόχους των, ενώ στην καθ ημέρα πράξη υπάρχει η τάση να ακολουθούνται συχνότερα εθνικές ή τοπικές οδηγίες κλινικής πρακτικής 21. Η σύγκριση των ποσοστών επίτευξης των θεραπευτικών στόχων των οδηγιών και των οδηγιών κατέδειξε ότι οι αιμοκαθαιρόμενοι ασθενείς της Μονάδας μας επιτυγχάνουν σε μεγαλύτερο βαθμό τους θεραπευτικούς στόχους των για το ασβέστιο και την παραθορμόνη (89,3% και 87,5% έναντι 69,4% και 58,9% αντίστοιχα) και των για το φωσφόρο (32,1% έναντι 44,6% αντίστοιχα). Αυτό οφείλεται προφανώς στα ευρύτερα όρια επιθυμητών τιμών-στόχων που έχουν τεθεί από τις οδηγίες για το ασβέστιο και την παραθορμόνη και των χαμηλότερων τιμών-στόχων που συστήνονται για το φωσφόρο σε σχέση με τις οδηγίες. Oι οδηγίες δίνουν μεγαλύτερη έμφαση στην πρόληψη και αντιμετώπιση της υπερφωσφαταιμίας, καθώς έχει σαφώς συσχετιστεί με πολλές επιπλοκές (δευτεροπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός, διαταραχή οστικής αναδιαμόρφωσης remodeling, επαγωγή αγγειακών και εξωαγγειακών επασβεστώσεων, αύξηση καρδιαγγειακής και συνολικής νοσηρότητας και θνητότητας) 2,3,8,9,23, και έχει αναγνωριστεί ως ανεξάρτητος και ισχυρός αρνητικός προγνωστικός δείκτης θνητότητας στους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς 2,3,5,7. Έτσι, οι οδηγίες συστήνουν τα επίπεδα φωσφόρου να «πλησιάζουν τις τιμές αναφοράς» («toward the reference range») για τους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς, λαμβάνοντας υπόψη την ετερογένεια στον προσδιορισμό των τιμών αναφοράς ανά περιοχή ή και ανά εργαστήριο, το γεγονός ότι το εύρος τιμών φωσφόρου εκτός των οποίων φαίνεται πως αυξάνεται σημαντικά ο καρδιαγγειακός κίνδυνος αφορά τιμές P < 2,2 mg/dl και P > 5 mg/dl έως και P > 6,5 mg/dl σε διάφορες δημοσιεύσεις 3,5,6,7,23-27, καθώς και το ότι έχει παρατηρηθεί αύξηση του κινδύνου νοσηρότητας και θνητότητας σε επίπεδα φωσφόρου προς τα ανώτατα φυσιολογικά (high-normal) σε ασθενείς με ΧΝΝ σταδίων 3-5, αλλά και σε ασθενείς χωρίς ΧΝΝ 8,9. Από την παρουσίαση, εξάλλου, των συμπερασμάτων της μελέτης COS- MOS στο Πανευρωπαϊκό Νεφρολογικό Συνέδριο (ERA-EDTA) το 2013 φάνηκε ότι το εύρος τιμών φωσφόρου που σχετίζεται με την καλύτερη επιβίωση των αιμοκαθαιρομένων ασθενών ήταν 3,6 P 5,2 mg/dl 26. Για όλους τους προαναφερθέντες λόγους, στη μελέτη μας προσδιορίσθηκε ως ανώτατο όριο του στόχου για την τιμή του P τα 5 mg/dl. O κατά στόχος για το εύρος τιμών του φωσφόρου, φαίνεται ότι πλησιάζει περισσότερο στις πραγματικές ανάγκες για την ορθότερη αντιμετώπιση της νεφρικής οστικής νόσου, είναι σαφώς χαμηλότερος από τον αντίστοιχο στόχο των οδηγιών, αλλά στην καθημερινή κλινική πρακτική είναι δύσκολο να επιτευχθεί. Αντίθετα με την τιμή-στόχο για το φωσφόρο, οι οδηγίες χαρακτηρίζονται από μεγαλύτερη ελαστικότητα σε σχέση με τις για το εύρος των επιθυμητών τιμών του ασβεστίου (Ca: 8,2-10,6 mg/dl έναντι Ca: 8,4-9,5 mg/dl). O ουδός επάνω από τον οποίο η αύξηση της τιμής του Ca αυξάνει τον κίνδυνο καρδιαγγειακής και συνολικής θνητότητας δεν έχει έως σήμερα καθοριστεί, όπως δεν έχουν καθοριστεί και τα κατώτατα ασφαλή επίπεδα Ca. Oι Tentori και συν. 6 αναλύοντας δεδομένα από τις μελέτες DOPPS I, II και III ανακοίνωσαν το 2008 ότι το εύρος τιμών για το διορθωμένο Ca: 7,6-9,5mg/dl (Ca: 8,6-10 mg/dl) σχετίζεται με τη χαμηλότερη θνητότητα και ότι ο μεγαλύτερος κίνδυνος σχετίζεται με επίπεδα διορθωμένου Ca > 10 mg/dl, ενώ οι Fouque και συν. 23 ανέφεραν ότι ο κίνδυνος ήταν μεγαλύτερος σε τιμές Ca < 6,37 mg/dl και Ca > 9,66 mg/dl. Oι οδηγίες KDI- GO προσφέρουν μεγαλύτερη ευελιξία και περισσότερο συστήνουν εγρήγορση για άμεση παρέμβα- 302

6 Ελληνική Νεφρολογία, 25, 2013 ΕπιτΕυξη Στoχων KDIGo και K-DoQI για νεφρικη oστικη νoσo ΣΕ αιμoκαθαιρoμενoυσ ασθενεισ ση στην περίπτωση που διαπιστωθεί παρέκκλιση ή ακόμη και τάση ( trend ) για παρέκκλιση από το αποδεκτό εύρος τιμών του Ca 3,5-7,24,25. Σε ό,τι αφορά την τιμή-στόχο της ipth, οι οδηγίες παρέχουν σαφώς ευρύτερα όρια αποδεκτών τιμών-στόχου σε σχέση με τις οδηγίες (ipth: 2 ως 9 φορές της ανώτερης φυσιολογικής τιμής, δηλαδή pg/ml ή 13,8-62,1 pmol/l έναντι ipth: 2 ως 4 φορές της ανώτερης φυσιολογικής τιμής, δηλαδή pg/ml ή 16,5-31 pmol/l). Το προτεινόμενο εύρος τιμών-στόχος των οδηγιών λαμβάνει υπόψιν αφ ενός την ποικιλία των διαφορετικών τρόπων μέτρησης της PTH διεθνώς 27-32, αφ ετέρου την αναντιστοιχία των επιπέδων PTH και της ιστομορφολογικής κατάστασης των οστών, ιδίως όταν χρησιμοποιείται ως αποκλειστικός δείκτης εκτίμησης της νεφρικής οστικής νόσου 33,34. Επίσης, το εύρος τιμών της PTH εκτός του οποίου αυξάνεται σημαντικά η συνολική θνητότητα δεν έχει με βεβαιότητα προσδιοριστεί έως σήμερα και παρουσιάζει μια ευρεία διακύμανση τιμών ανάμεσα σε διάφορες δημοσιεύσεις. Oι Tentori και συν. 6 αναλύοντας δεδομένα από τις DOPPS I, II και III δημοσίευσαν ότι το εύρος τιμών ipth: pg/ml σχετίζεται με τη χαμηλότερη θνητότητα, ενώ τιμές ipth > 600 pg/ml παρουσιάζουν τον υψηλότερο κίνδυνο. Σε πρόσφατη δημοσίευση από τη Γαλλία, οι Fouque και συν. 23 ανακοίνωσαν ότι τιμές ipth < 130 pg/ml αποτελούν ισχυρό αρνητικό προγνωστικό δείκτη θνητότητας και ότι τιμές ipth < 100 pg/ml και > 1090 pg/ml σχετίζονται με αυξημένη θνητότητα, ενώ η ανάλυση των δεδομένων της μελέτης COSMOS κατέδειξε ότι σε τιμές ipth < 50 pg/ml και > 800 pg/ml ο κίνδυνος καρδιαγγειακής νοσηρότητας και συνολικής θνητότητας είναι υψηλός και ότι η χαμηλότερη θνητότητα σχετίζεται με τιμές ipth pg/ml 21,22,26,35. Oι κατευθυντήριες οδηγίες λαμβάνουν υπόψη όχι μόνον την απόλυτη τιμή, αλλά περισσότερο την τάση αύξησης ή μείωσης της τιμής της PTH, καθώς και τις διακυμάνσεις της, ακόμη και εντός των προτεινόμενων ορίων, στην πορεία του χρόνου, ώστε να προληφθούν και να αποφευχθούν παρεκκλίσεις από τα αποδεκτά όρια. Παράλληλα, είναι δεδομένο ότι η οιαδήποτε θεραπευτική παρέμβαση για την ipth θα επηρεάσει υποχρεωτικά την τιμή του Ca, του P, της βιταμίνης D και άλλων ορμονών, γεγονός που καθιστά εξαιρετικά δύσκολη την εξαγωγή ασφαλών συμπερασμάτων για το θεραπευτικό όφελος της παρέμβασης με βάση μόνο τα επίπεδα της PTH 27,36. Με τις οδηγίες διευρύνονται τα αποδεκτά όρια τιμών για την ipth και μειώνεται η ανάγκη για «επιθετική» θεραπευτική παρέμβαση, ενώ αναδεικνύεται ο κίνδυνος για αδυναμική νόσο των οστών που αποτελεί ένα από τα σημαντικότερα προβλήματα στη σύγχρονη αντιμετώπιση της νεφρικής οστικής νόσου 27,37. Την τελευταία δεκαετία έχουν δημοσιευτεί πολλές οδηγίες κλινικής πρακτικής τόσο από Εθνικές όσο και από Διεθνείς Νεφρολογικές Εταιρείες (Πίν. 2) 1,4,6, Σε πολλές αναφορές στη διεθνή βιβλιογραφία έχει γίνει προσπάθεια αξιολόγησης παλαιοτέρων οδηγιών κλινικής πρακτικής, περιλαμβανομένων και των, με σημαντικότερες όλων τις δημοσιεύσεις των διαφορετικών φάσεων των διεθνών πολυκεντρικών μελετών DOPPS και τη μελέτη COSMOS. Oι μελέτες DOPPS, που ξεκίνησαν προ της δημοσίευσης των, αποτέλεσαν πολύτιμο υλικό και συσσωρρευμένη γνώση για τη σχέση της ΧΝΝ και των εκδηλώσεών της με τη νοσηρότητα και την καρδιαγγειακή και συνολική θνητότητα Κοινός τόπος των περισσοτέρων αναφορών αποτελεί η δυσκολία εφαρμογής των θεραπευτικών οδηγιών και η χαμηλή αποτελεσματικότητα επίτευξης των στόχων που θέτουν προκειμένου να βελτιωθεί η ποιότητα ζωής και η επιβίωση των ασθενών. Η πανευρωπαϊκή μελέτη COSMOS επιβεβαίωσε ότι στην καθημερινή κλινική πρακτική υπάρχει μεγάλη ετερογένεια στις ακολουθούμενες σειρές κατευθυντηρίων οδηγιών από χώρα σε χώρα, αλλά και μεγάλη απόκλιση από τους επιθυμητούς στόχους που θέτουν οι οδηγίες αυτές. Η δημοσίευση των θεραπευτικών οδηγιών το 2009 πυροδότησε έντονο προβληματισμό και συζητήσεις στη διεθνή νεφρολογική κοινότητα 27,36,42-47, καθώς παρουσίασε αρκετές διαφορετικές προσεγγίσεις για την πρόληψη και αντιμετώπιση της νεφρικής οστικής νόσου σε σχέση με τις, έως τότε, ευρύτερα διαδεδομένες και αποδεκτές οδηγίες, που εκδόθηκαν υπό την αιγίδα του NKF το Ένα από τα ουσιώδη σημεία της κριτικής που έχει ασκηθεί αποτελεί το γεγονός ότι οι περισσότερες (9 από τις 12) οδηγίες δεν υποστηρίζονται από υψηλής ποιότητας δεδομένα (Επι - πέδου 2Cή2D) 42,47,48. Από την άλλη πλευρά όμως, οι θεραπευτικές παρεμβάσεις με σαφή συμπερά- 303

7 Β. ΛιακoπoυΛoΣ και Συν. Ελληνική Νεφρολογία, 25, 2013 Πίνακας 2. Θεραπευτικοί στόχοι για τις βιοχημικές παραμέτρους της νεφρικής οστικής νόσου των κατευθυντηρίων οδηγιών Διεθνών Νεφρολογικών Oργανισμών. Προτεινόμενο επίπεδο τιμών Oργανισμός Έτος Ca (mg/dl) Διορθωμένο Ca (mg/dl) P (mg/dl) ipth (pg/ml) ERA EDTA ,8-11,0 2,4-4, UK Renal Association ,8-10,4 <5,6 <4 ανώτερη ΦΤ National Kidney Foundation ,4-9,5 3,5-5, Canadian Society of Nephrology εντός ΦΤ εντός ΦΤ εντός ΦΤ Australian and New Zealand Society of Nephrology ,4-9,5 2,5-5,5 1-3 ανώτερη ΦΤ DOPPS-derived lowest risk category ,6-10,0 7,6-9,5* 3,6-5,0** *** Japanese Society for Dialysis Therapy ,4-10,0 3,5-6, εντός ΦΤ εντός ΦΤ 2-9 ανώτερη ΦΤ ERA-EDTA: European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association DOPPS: Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study DOPPS-derived lowest risk category: οι κατηγορίες με το χαμηλότερο κίνδυνο θνητότητας που προέκυψαν από την ανάλυση της μελέτης DOPPS : Kidney Disease Improving Global Outcomes *σε επίπεδα 9,6-10 mg/dl παρατηρείται αύξηση της θνητότητας στατιστικά μη σημαντική **σε επίπεδα 5,1-6 mg/dl αυξάνεται σημαντικά μόνο ο κίνδυνος καρδιαγγειακής θνητότητας ***σε επίπεδα <100 pg/ml και pg/ml παρατηρείται αύξηση της θνητότητας στατιστικά μη σημαντική -: δεν περιγράφεται ή δεν αναφέρεται σματα που στηρίζονται σε υψηλής ποιότητας δεδομένα στη Νεφρολογία είναι λίγες μέχρι σήμερα. Η έλλειψη ισχυρών αποδεικτικών στοιχείων για την ποιότητα και τη βαρύτητα μιας οδηγίας δεν αποτελεί αποδεικτικό στοιχείο για την έλλειψη αποτελεσματικότητας. Oι οδηγίες αποτελούν μια εις βάθος μελέτη πλήθους βιβλιογραφικών μελετών από όλο τον κόσμο και ενσωματώνουν τα πολλές φορές αντικρουόμενα αποτελέσματα μελετών καθώς και τις ανά χώρα κλινικές πρακτικές σε ένα κείμενο, που από τη μία πλευρά παρέχει συστάσεις κλινικής πρακτικής και όχι οδηγίες με τεκμηριωμένη αποτελεσματικότητα, από την άλλη είναι χρήσιμο έως και αναγκαίο, διότι αναδεικνύει τους τομείς κλινικής πρακτικής στους οποίους υπάρχει ουσιαστική ανάγκη για περαιτέρω αξιολόγηση και έρευνα. Summary Achievement of guidelines therapeutic targets for CKD-MBD in dialysis patients Com - parison with guidelines. V. Liakopoulos, D. Divanis, O. Nikitidou, P. Demirtzi, A. Ptino pou - lou, A. Michalaki, K. Leivaditis, N. Savvidis, P. Niko - laidis, M. Daniilidis. Haemodialysis Unit, 1 st Depart - ment of Internal Medicine, Aristotle Univer sity of Thes saloniki, AHEPA University Hospi tal, Thes - saloniki, Greece. Hellenic Nephro logy 2013; 25 (4): Aim: In 2009 under the auspices of the Inter - national Society of Nephrology (SN), guidelines for renal bone disease headed (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) were published. These guidelines had some differences with those published by the National Kidney Foundation (NKF), headed (Kidney Dialysis Outcomes Quality In iti - ative). The aim of this study was to compare the pro - portion of our haemodialysis patients achieving the ra peutic targets of these two guidelines and to assess whether their implementation is feasible and effective in current clinical practice. Patients Methods: Fifty-six patients undergoing chronic dialysis (38 male, 18 female) with mean age of 55.2 ± 17.2 years and duration of dialysis therapy 4.7 ± 4.2 years have been retrospectively investigated. Monthly levels in the past 12 consecutive months of serum Ca, P, ipth, and Ca P product for each patient were recorded for the 12 month period of the study. Results: By examining all the monthly measure - ments, serum Ca, P and ipth values within the therapeutic targets were achieved in 80,8%, 38,6% and 74,4% of the measurements respectively according to the guidelines and in 57%, 49,1% and 40,9% respectively according to the guidelines. A 304

8 Ελληνική Νεφρολογία, 25, 2013 ΕπιτΕυξη Στoχων KDIGo και K-DoQI για νεφρικη oστικη νoσo ΣΕ αιμoκαθαιρoμενoυσ ασθενεισ Ca P product value within the therapeutic target of the guidelines was achieved in 69,6% of the measurements. All three and targets were achieved in 19.3% and 13.8% of the measure - ments respectively, and all four targets in 13.8%. Taking into account the means of 12 con - secutive monthly Ca, P and ipth values for each patient, the targets were met by 89,3%, 32,1% and 87,5% of the patients, respectively, and the targets by 69,6%, 44,6% and 58,9% of the patients, respectively. The Ca P product value was achieved by 66,1% of the patients. All three and targets were met by 21.4% and 17,9% of the patients, respectively, and all four targets by 17,9% of the patients. Conclusions: Achievement of therapeutic targets for CKD-MBD in our dialysis patients is not meeting the targets recommended by or guidelines satisfactorily, but is similar or better than data from other Greek and International studies. The recommended by guideline targets were achieved to a greater extent for the Ca and ipth levels, due to the wider therapeutic targets, while the targets were achieved to a greater extent for serum P levels. These findings suggest that evaluation of the implementation and effectiveness of the guidelines in current clinical practice requires long-term prospective studies. Key words: chronic kidney disease, haemodialysis, guidelines, guidelines, renal bone disease. Βιβλιογραφία 1. National Kidney Foundation. Clinical Practice Guidelines for Bone Metabolism and Disease in Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis 2003; 42 (Suppl 3): S1-S Block GA, Hulbert-Shearon TE, Levin NW, et al. Association of serum phosphorus and calcium x phosphate product with mortality risk in chronic hemodialysis patients: a national study. Am J Kidney Dis 1998; 31: Block GA, Klassen PS, Lazarus JM, et al. Mineral metabolism, mortality, and morbidity in maintenance hemodialysis. J Am Soc Nephrol 2004; 15: Kidney Disease: Improving Global Outcomes () CKD-MBD Work Group. Clinical Practice Guidelines for the Diagnosis, Evaluation and Treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD). Kidney Int Suppl 2009; 113: Kalantar-Zadeh K, Kuwae N, Regidor DL, et al. Survival predictability of time-varying indicators of bone disease in maintenance hemodialysis patients. Kidney Int 2006; 70: Tentori F, Blayney M, Albert JM, et al. Mortality risk for dialysis patients with different levels of serum calcium, phosphorus, and parathyroid hormone: the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS). Am J Kidney Dis 2008; 52: Young EW, Albert JM, Satayathum S, et al. Predictors and consequences of altered mineral metabolism: the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study. Kidney Int 2005; 67: Kestenbaum B, Sampson JN, Rudser KD, et al. Seum phosphate levels and mortality risk among people with chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2005; 16: Menon V, Greene T, Pereira AA, et al. Relationship of phosphorus and calcium-phosphorus product with mortality in CKD. Am J Kidney Dis 2005; 46: Wei M, Taskapan H, Esbaei K, et al. guideline requirements for calcium, phosphate, calcium phosphate product, and parathyroid hormone control in dialysis patients: can we achieve them? Int Urol Nephrol 2006; 38: Chelioti E, Mamali V, Papatzikos L, Stavianoudakis G. Difficulties in achieving the (NKF) laboratory target values for bone and mineral metabolism in haemodialysis patients. BANTAO J 2008; 6: Tsouchnikas I, Papakonstantinou S, Xanthopoulos K, et al. The implementation of clinical practice guidelines (KDOQI): reality or wish? Hellenic Nephrology 2006; 18: Kalaitzidis P, Triantou E, Kitsos A, et al. Markers of bone metabolism in haemodialyzed patients. 72 nd Scientific Meeting of the Hellenic Society of Nephrology, 23-24/11/2006, Thessaloniki, Greece. Abstract book p Kiriklidou P, Minasidis I, Tsikliras N, et al. Achievement of guidelines targets in patients on renal replacement therapy. Hellenic Nephrology 2011; 23: Al Aly Z, González EA, Martin KJ, et al. Achieving K/DO- QI laboratory target values for bone and mineral metabolism: an uphill battle. Am J Nephrol 2004; 24: Maduell F, Gorriz JL, Pallardo LM, Pons R, Santiago C; Multicentric group for the study of the phosphocalcic metabolism in the community of Valencia. Assessment of phosphorus and calcium metabolism and its clinical management in hemodialysis patients in the community of Valencia. J Nephrol 2005; 18: Kong X, Zhang L, Zhang L, Chen N, et al. Mineral and bone disorder in Chinese dialysis patients: a multicenter study. BMC Nephrol 2012; 13: Goodkin DA, Bragg-Gresham JL, Koenig KG, et al. As - sociation of comorbid conditions and mortality in hemodialysis patients in Europe, Japan, and the United States: the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS). J Am Soc Nephrol 2003; 14: Port FK, Pisoni RL, Bommer J, et al. Improving outcomes for dialysis patients in the international Dialysis Out - 305

9 Β. ΛιακoπoυΛoΣ και Συν. Ελληνική Νεφρολογία, 25, 2013 comes and Practice Patterns Study. Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1: Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study. Available at: tm. Assessed on 07/08/ Fernández-Martín JL, Carrero JJ, Benedik M, et al. COS- MOS: the dialysis scenario of CKD-MBD in Europe. Nephrol Dial Transplant 2013; 28: Cannata-Andía JB, Fernández-Martín JL, Zoccali C, et al. Current Management of Secondary Hyperparathy - roidism: a Multicenter Observational Study (COS- MOS). J Nephrol 2008; 21: Fouque DP, Roth H, Petellier S, et al. Control of mineral metabolism and bone disease in hemodialysis patients: which optimal targets? Nephrol Dial Transplant 2013; 28: Noordzij M, Korevaar JC, Boeschoten EW, et al. The Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI) Guideline for Bone Metabolism and Disease in CKD: association with mortality in dialysis patients. Am J Kidney Dis 2005; 46: Kimata N, Albert JM, Akiba T, et al. Association of mineral metabolism factors with all-cause and cardiovascular mortality in hemodialysis patients: the Japan Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study. Hemodial Int 2007; 11: Floege J, Kim J, Ireland E, et al; ARO Investigators. Serum ipth, calcium and phosphate, and the risk of mortality in a European haemodialysis population. Nephrol Dial Transplant 2011; 26: Goldsmith DJ, Covic A, Fouque D, et al. Endorsement of the Kidney Disease Improving Global Outcomes () Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD) Guidelines: a European Renal Best Practice (ERBP) commentary statement. Nephrol Dial Transplant 2010; 25: Souberbielle JC, Boutten A, Carlier MC, et al. Intermethod variability in PTH measurement: implication for the care of CKD patients. Kidney Int 2006; 70: Souberbielle JC, Roth H, Fouque DP. Parathyroid hormone measurement in CKD. Kidney Int 2010; 77: Cavalier E, Delanaye P, Vranken L, et al. Interpretation of serum PTH concentrations with different kits in dialysis patients according to the guidelines: importance of the reference (normal) values. Nephrol Dial Transplant 2012; 27: Bekö G, Butz H, Berta K, et al. Switching between para - thormone (PTH) assays: the impact on the diagnosis of renal osteodystrophy. Clin Chem Lab Med 2013; 51: Ten BE, Van Veen MC, Vervloet MG, et al. Influence of four different PTH methods on the classification of chronic kidney disease patients according to the new guideline. Clin Lab 2012; 58: Gal-Moscovici A, Popovtzer MM. New worldwide trends in presentation of renal osteodystrophy and its relationship to parathyroid hormone levels. Clin Nephrol 2005; 63: Bervoets AR, Spasovski GB, Behets GJ, et al. Useful biochemical markers for diagnosing renal osteodystrophy in predialysis end-stage renal failure patients. Am J Kidney Dis 2003; 41: Drueke T, Fernández-Martín JL, Locatelli F. CKD-MBD. Abstracts of the 50th ERA-EDTA (European Renal Association-European Dialysis and Transplant Associa - tion) Congress. May 18-21, Istanbul, Turkey. Nephrol Dial Transplant 2013; 28 (Suppl 1): Uhlig K, Berns JS, Kestenbaum B, et al. KDOQI US Commentary on the 2009 Clinical Practice Guideline for the Diagnosis, Evaluation and Treatment of CKD-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD) Am J Kidney Dis 2010; 55: Cannata-Andía JB. Pathogenesis, prevention and management of low-bone turnover. Nephrol Dial Trans - plant 2000; 15 (Suppl 5): Vanholder R, Royal College of Physicians; Renal Associa - tion. Chronic kidney disease in adults-uk guidelines for identification, management and referral. Nephrol Dial Transplant 2006; 21: Jindal K, Chan CT, Deziel C, et al. Canadian Society of Nephrology Committee for Clinical Practice Guidelines. Hemodialysis clinical practice guidelines for the Canadian Society of Nephrology. J Am Soc Nephrol 2006; 17 (3 Suppl 1): Elder G, Faull R, Branley P, Hawley C; Caring for Austra - lasians with Renal Impairment (CARI). The CARI gui - de lines. Management of bone disease, calcium, phosphate and parathyroid hormone. Nephrology (Carlton) 2006; 11 (Suppl 1): S230-S Guideline Working Group, Japanese Society for Dialysis Therapy. Clinical practice guideline for the management of secondary hyperparathyroidism in chronic dialysis patients. Ther Apher Dial 2008; 12: Matuszkiewicz-Rowinska J. clinical practice guidelines for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of mineral and bone disorders in chronic kidney disease. Pol Arch Med Wewn 2010; 120: Jha V, Kher V, Pisharody R, et al. Indian commentary on the 2009 clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, and treatment of chronic kidney disease-mineral and bone disorders. Indian J Nephrol 2011; 21: Moysés RM, Cancela AL, Gueiros JE, et al. CKD- MBD Discussion forum: the Brazilian perspective. J Bras Nefrol 2010; 32: Manns BJ, Hodsman A, Zimmerman DL, et al. Canadian Society of Nephrology commentary on the 2009 Clinical Practice Guideline for the Diagnosis, Evaluation, and Treatment of CKD-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD). Am J Kidney Dis 2010; 55:

10 Ελληνική Νεφρολογία, 25, 2013 ΕπιτΕυξη Στoχων KDIGo και K-DoQI για νεφρικη oστικη νoσo ΣΕ αιμoκαθαιρoμενoυσ ασθενεισ 46. Morrone LF, Russo D, Di Iorio B. Diagnostic Workup for Disorders of Bone and Mineral Metabolism in Patients with Chronic Kidney Disease in the Era of Guidelines. Int J Nephrol 2011; 2011: Kovesdy CP. How will (or will not) influence the management of hyperphosphatemia. Semin Dial 2011; 24: Khwaja A. Chronic kidney disease-mineral and bone disorder guidelines. Nephron Clin Pract 2010; 116: *Παρελήφθη στις 16/09/2013 Έγινε αποδεκτή μετά από τροποποιήσεις στις 11/11/2013 * Received for publication 16/09/2013 Accepted in revised form 11/11/2013 Αλληλογραφία Β. Λιακόπουλος Μονάδα Τεχνητού Νεφρού, Αʹ Παθολογική Κλινική ΑΠΘ, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ Στ. Κυριακίδη 1 ΤΚ Θεσσαλονίκη Τηλ./Fax: liakopul@otenet.gr 307