Η εξέλιξη στη θεραπευτική προσέγγιση του Δευτεροπαθούς Υπερπαραθυρεοειδισμού κατά την τελευταία δεκαετία στην Ελλάδα

Transcript

1 10 ΧΡΟΝΙΑ Η εξέλιξη στη θεραπευτική προσέγγιση του Δευτεροπαθούς Υπερπαραθυρεοειδισμού κατά την τελευταία δεκαετία στην Ελλάδα Χρήστος Αργυρόπουλος MD, MSc, PhD Ιατρικός Σύμβουλος AbbVie

2 ΘΕΜΑΤΑ Δευτεροπαθής Υπερπαραθυρεοειδισμός Χρόνια Zemplar Αbbott/Abbvie 10 χρόνια παρουσίας στη Νεφρολογική Κοινότητα Φαρμακοκινητικό & Φαρμακοδυναμικό προφίλ του Zemplar AbbVie & Renal Care (2014 and future)

3 10 ΧΡΟΝΙΑ Δευτεροπαθής Υπερπαραθυρεοειδισμός

4 Οστική νόσος της ΧΝΝ Βιοχημικές Διαταραχές Οστικές Διαταραχές Καρδιαγγειακή Νόσος Κατάγματα Θνησιμότητα Αγγειακές Επασβεστώσεις Adv Chronic Kidney Dis Βιοχημικές Εκδηλώσεις, Οστική Νόσος και Εξωσκελετικές Ασβεστώσεις στην CKD-MBD Πολυπαραγοντική Παθογένεση: Κατακράτηση Φωσφόρου Υπο-ασβεστιαιμία FGF-23 PTH Περιφερική Αντίσταση στην δράση ορμονών και ρυθμιστικών παραγόντων: VDR,PTH,FGF-23/klotho

5 Ο επιπολασμός του ΔΥΠΘ είναι υψηλός σε όλα τα στάδια της ΧΝΝ (Μελέτη SEEK) Αυξημένα επίπεδα ipth σε ασθενείς με ΧΝΝ σταδίου 3&4 ασθενείς με αυξημένα επίπεδα ipth (%) μέσες τιμές ipth (pg/ml) ΑiPTH (pg/ml) ΣΤΑΔΙΟ 3 ΣΤΑΔΙΟ 4 86% 70% 56% 40% 28% 21% 12% 16% > <20 100% 75% 50% 25% 0% % ασθενών με αυξημένα επίπεδα ipth egfr level ml/min/1,73 ορίζεται ipth>65pg/mi ως αυξημένη ipth ορίζεται >65pg/mi Levin et al. KI 2007

6 ipth, Ca και P, και θνησιμότητα σε Ευρωπαϊκή αλυσίδα μονάδων αιμοκάθαρσης (n=7970) Floege J et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2010;ndt.gfq219 Οι ασθενείς με ΣΔ με PTH > x3 θνησιμότητα σε σχέση με τους ασθενείς με PTH εντός στόχου (HR 2.89, 95% CI , P < 0.001). Οι ασθενείς με ΣΔ με PTH<150 x2 θνησιμότητα σε σχέση με τους ασθενείς με PTH εντός στόχου (HR 1.89, 95% CI , P = 0.002)

7 Σχετικός κίνδυνος θνησιμότητας σαν συνάρτηση των βιοχημικών παραμέτρων της CKD MBD Χαμηλότερος κίνδυνος όταν η ipth είναι 150pg/ml Floege J et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2010;ndt.gfq219

8 Τρεις Γενιές Αναλόγων Βιταμίνης D H3 C CH3 OH CH3 Συνθετική μορφή ενδογενούς Βιταμίνης CH2 1η γενιά OH HO Calcitriol 1a,25-dihydroxyvitamin D3 H 3C CH3 CH3 H 3C CH3 2η γενιά HO Alfacalcidol 1a-hydroxyvitamin D3 CH3 CH3 3η γενιά HO O H 3C OH Doxercalciferol 1-hydroxyvitamin D2 CH3 OH OH Paricalcitol Paricalcitol 19-nor-1a,25-dihydroxyvitamin D2 CH3 OH CH3 CH2 OH H 3C CH3 CH3 CH2 HO Τροποποιήσεις στην πλευρική άλυσο CH2 HO OH Maxicalcitol 22-oxa-1a,25-dihydroxyvitamin D3 Τροποποιήσεις στην πλευρική άλυσο Τροποποιήσεις του A-Βενζολίου

9 ΧΡΟΝΙΑ

10 Σταθμοί στα 10 χρόνια θεραπείας του Δευτεροπαθούς Υπερπαραθυρεοειδισμού. Έναρξη Κυκλοφορίας καψακίων Παρικαλσιτόλης στην Ελλάδα Έναρξη Κυκλοφορίας ενέσιμης Παρικαλσιτό λης στην Ελλάδα Κατευθυντήριες Οδηγίες Κ/DOQI Συγκριτική Μελέτη Επιβίωσης Παρικαλσιτόλης Καλσιτριόλης 2006 Τερματισμός τυχαιοποιημένης Παρικαλσιτόλης Καλσιτριόλης στην επιβίωση των αιμοκαθαιρομένων για λόγους βιοηθικής. Έναρξη Κυκλοφορίας Κινακαλσέτης στην Ελλάδα 2008 Πλήρης αποζημίωση της Παρικαλσιτόλης για όλα τα στάδια της Χρόνιας Νεφρικής Νόσου 2009 Κατευθυντήριες οδηγίες KDIGO 2010 Έναρξη κυκλοφορίας αντιγράφου ενέσιμης Παρικαλσιτόλης 2012 Δημοσίευση συγκριτικής μελέτης Παρικαλσιτόλης Κινακαλσέτης 2013

11 Κατευθυντήριες οδηγίες K/DOQI ΧΝΝ 3 ΧΝΝ 4 P (mg/dl) Ca (διορθωμένο) φ.τ. φ.τ. (mg/dl) (8,4-10,2) (8,4-10,2) CaXP (mg2/dl2) <55 <55 ipth (pg/ml) ΧΝΝ φ.τ. κατά προτίμηση ; Υπέρ Ca= >10.2 <

12 Πλεονέκτημα στην επιβίωση σε σχέση με την Καλσιτριόλη ανεξάρτητα από τα επίπεδα ΡΤΗ, Ca και Ρ 16% πλεονέκτημα στην επιβίωση Teng et al. N Engl J Med 2003;349:446 56

13 Υψηλή αποτελεσματικότητα με μικρές μεταβολές Ca & P στους ασθενείς σταδίου 3 & 4 της ΧΝΝ Coyne et al. Am J Kidney Dis 47:

14 Υψηλή αποτελεσματικότητα, με μικρές μεταβολές Ca & P στους ασθενείς σταδίου 5 της ΧΝΝ Ross et al. Am J Nephrol 2008;28:97 106

15 Κατευθυντήριες οδηγίες KDIGO ΧΝΝ 3 ΧΝΝ 4 ΧΝΝ 5 P (mg/dl) Ca (διορθωμένο) (mg/dl) CaXP (mg 2 /dl 2 ) ipth (pg/ml) φ.τ. ( ) φ.τ. (8,4-10,2) φ.τ. ( ) φ.τ. (8,4-10,2) Να χρησιμοποιούνται οι τιμές Ca, P και όχι το γινόμενο στην κλινική πράξη άγνωστο άγνωστο x2-9, φ.τ. ( ) φ.τ.(8,4-10,2) αξιολόγηση τάσης αν> x1

16 Σχεδιασμός IMPACT Τυχαιοποίηση Παρικαλσιτόλη + κινακαλσέτη για Υπερασβεστιαιμία IV P.O Έλεγχος 14 ημέρες Έκπλυση 4 εβδ. IV VitD Παρικαλσιτόλη + κινακαλσέτη για Υπερασβεστιαιμία Έλεγχος & Περίοδος έκπλυσης 7 εβδομάδες PO VitD Περίοδος εκτίμησης Εβδομάδες Περίοδος Θεραπείας Ημέρα 1 μέχρι 28η Εβδομάδα Έναρξη Ketteler M et al Results of the IMPACT SHPT study. Nephrol Dial Transplant 2012; doi: /ndt/gfs018

17 Η παρικαλσιτόλη είναι πιο αποτελεσματική από τη κινακαλσέτη Πρωταρχικό τελικό σημείο: Ποσοστό ασθενών με ipth εντός του εύρους pg/ml κατά τη διάρκεια της περιόδου αξιολόγησης (21η ως 28η εβδομάδα) 57,7% Από του στόματος Stratum 54,4% P=0.016 IV Stratum P= ,4% 32,7% 3 ασθενείς χρειάστηκαν σινακαλσέτη 30/52 16/49 Παρικαλσιτόλη 5 ασθενείς χρειάστηκαν κινακαλσέτη Ketteler M et al Results of the IMPACT SHPT study. Nephrol Dial Transplant 2012; doi: /ndt/gfs018 31/57 23/53 κινακαλσέτη

18 H μέση δόση Παρικαλσιτόλης μειώθηκε κατά τη διάρκεια της μελέτης Impact Μέση δόση παρικαλσιτόλης (μg) IV 5 4 PO Ketteler M et al Results of the IMPACT SHPT study. Nephrol Dial Transplant 2012; doi: /ndt/gfs IV Stratum Oral Stratum

19 H μέση δόση της κινακαλσέτης αυξήθηκε κατά τη διάρκεια της μελέτης Impact στην Ι.V ομάδα θεραπείας 70 Μέση Δόση Cinacalcet (mg) 60 IV PO 30 IV Stratum Oral Stratum

20 Η ρύθμιση του ΔΥΠΘ με Zemplar συνοδεύεται από χαμηλά ποσοστά υπερασβεστιαιμίας 70 Ποσοστό των ασθενών με Υπασβεστιαιμία Ca 8.4 mg/dl (2.09 mmol/l) εβδομάδες Ποσοστό των ασθενών με Υπερασβεστιαιμία Ca 10.5 mg/dl (2.61 mmol/l) εβδομάδες IV Stratum 54,7% Oral Stratum Ποσοσστό ασθενών P<0,001 46,9% P<0,001 P=NA 20 P= ,7% 3,6% 0/52 23/49 23/49 0/49 0/56 0/53 Υπασβεστιαιμία Υπερασβεστιαιμία Υπασβεστιαιμία Υπερασβεστιαιμία Παρικαλσιτόλη κινακαλσέτη Ketteler M et al Results of the IMPACT SHPT study. Nephrol Dial Transplant 2012; doi: /ndt/gfs018

21 Χρόνια Παρουσίας στη Νεφρολογική Κοινότητα 10 ΧΡΟΝΙΑ

22 Διευκόλυνση της δυνατότητας συχνής μέτρησης παραθορμόνης Εισαγωγή του προγράμματος μέτρησης παραθορμόνης Δεκ 2004 Screening για όλους μία φορά ετησίως Παρακολούθηση μηνιαίως κατά την τιτλοποίηση Παρακολούθηση 3-4 φορές ετησίως κατά τη συντήρηση Επέκταση του προγράμματος μέτρησης παραθορμόνης στους pre-dialysis ασθενείς 2007 Συνολικός αριθμός μετρήσεων κατά την περίοδο

23 Σταδιακή Μείωση των Παραθυρεοειδεκτομών Συχνότητα παραθυρεοειδεκτομής 5-15% 9,4% 1,3% ERA-EDTA 1994 Ελληνικά στοιχεία από μονάδες Πελοποννήσου 1996 Ελληνικά στοιχεία από μονάδες Πελοποννήσου 2013 Thyroid gland Parathyroid gland Trachea Α. Αρώνη Αξιολόγηση του πόνου και της ποιότητας ζωής ασθενών με ΧΝΝ που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση. Πανεπιστήμιο Πελοποννήσου 2013 Β.Φριγκα Κλινικοεργαστηριακά και επιδημιολογικά χαρακτηριστικά ΔΥΠΘ. Σχέση εργαστηριακών τιμών αίματος και ουραιμικού κνησμού. Πανεπιστήμιο Αθηνών 1996

24 Ερευνητική Παρουσία της Abbott/AbbVie στην Ελληνική Νεφρολογία P (2009) P (2006) Διετής μελέτη Παρατήρησης Αποτελεσματικότητας IV paricalcitol στην ΑΚ N=237 PROTECT Δωδεκάμηνη μελέτη παρατήρησης αποτελεσματικότητας Zemplar caps στον ΔΥΠΘ ΧΝΝ3-4 Υπο-ομάδα μεταμοσχευμένων ασθενών N=500 REN (2009) PRESTAR P (2011) QualitiZe Επιδημιολογική μελέτη της ΧΝΝ και του ΔΥΠΘ στα εξωτερικά ιατρεία των νεφρολογικών κέντρων Εξάμηνη μελέτη παρατήρησης μεταβολών ποιότητας ζωής σε ασθενείς με ΔΥΠΘ υπό θεραπεία με IV paricalcitol στην ΑΚ N=1501 N= M (2004) Δοσολογικά Σχήματα IV paricalcitol στην ΑΚ Ν= Μ (2008) VITAL Paricalcitol caps στην διαβητική νεφροπάθεια Ν=5/ Μ (2010) IMPACT Paricalcitol v.s. cinacalcet στην θεραπεία του ΔΥΠΘ στην ΑΚ N =20/

25 Συμβολή στη Συνεχιζόμενη Ιατρική Εκπαίδευση Ελληνικά Συνέδρια (>100) Διεθνή Συνέδρια (>70) Πανελλήνια ERA-EDTA Εξειδικευμένα νεφρολογικά ASN ΕΝΕ ΕΚΟΝΥ Νοσηλευτικά Εξειδικευμένες επιστημονικές εκδηλώσεις WCN ISN-Nexus BANTAO SHPT Center of Excellence Εξειδικευμένα νεφρολογικά

26 Συμμετοχή στις εκστρατείες ενημέρωσης κατά την Παγκόσμια Ημέρα Νεφρού

27 Δράση Eυαισθητοποίησης για τη Xρόνια Nεφρική Nόσο & το Δευτεροπαθή Υπερπαραθυρεοειδισμό Οργάνωση δραστηριότητας προ-συμπτωματικού ελέγχου (screening) για την χρόνια νεφρική νόσο σε συνεργασία με τη Βιοϊατρική κ την επιστημονική υποστήριξη της Ελληνικής Νεφρολογικής Εταιρείας, Μαρτίου 2013 Άντρες/Γυναίκες >50 ετών, ελέχθηκαν δωρεάν για κρεατινίνη κ για 1η φορά έλαβαν αποτέλεσμα κ για egfr Αν egfr 45ml/min/1,73m2 (στάδιο 3b-5 ΧΝΝ) τότε επιπλέον μετρήθηκε PTH δωρεάν 28 κέντρα σε Αττική κ Θεσσαλονίκη ( 60% κάλυψη του ελληνικού πληθυσμού) # ατόμων 3500 Στα αποτελέσματα υπήρχε επιστολή που εξηγούσε egfr & PTH και συνιστούσε επίσκεψη σε νεφρολόγο όταν egfr 60ml/min/1,73m2

28 Αποτελέσματα ,8% άτομα ελέγχθησαν 69% είχαν φυσιολογικά επίπεδα κρεατινίνης ( 1,4) αλλά egfr 60 των ασθενών που πιθανώς να έχουν ΧΝΝ σταδίου 3-5 δε θα εντοπίζονταν χωρίς τη μέτρηση του egfr 2,6% είχαν αυξημένα επίπεδα κρεατινίνης ( 1,4) & egfr 60 2,7% 50% 30% είχαν egfr 45 CKD 2 43,85% CKD 3a 5,65% CKD 5 0,06% PTH>100 CKD 5 CKD 4 CKD 3b CKD ,63% CKD 3b 2,07% CKD 4 0,59% PTH>70 CKD 3a CKD 1 47,78% CKD 2 Normal

29 Υποστήριξη ασθενών με ΧΝΝ και φροντιστών Πρόγραμμα ψυχολογικής υποστήριξης Πρόγραμμα ενίσχυσης στη συμμόρφωση στη θεραπεία Οδηγός Δικαιωμάτων Στήριξη των δράσεων του συλλόγου ασθενών

30 Φαρμακοκινητικό & Φαρμακοδυναμικό προφίλ του Zemplar 10 ΧΡΟΝΙΑ

31 Ιδιαιτερότητες φαρμακοτεχνικής μορφής της ενέσιμης παρικαλσιτόλης Οι ενέσιμοι VDRAs περιέχουν προπυλενογλυκόλη Ενδοφλεβίως η προπυλενογλυκόλη εμφανίζει οξείες αντιδράσεις, αιμόλυση, αλλεργία γαλακτική οξέωση, υπόταση και αρρυθμίες Αποβάλλεται κυρίως από νεφρούς και παραμένει στον οργανισμό μέχρι την επόμενη αιμοκάθαρση, επηρεάζοντας μακροπρόθεσμα ήπαρ και ΚΝΣ Η άδεια ευρεσιτεχνίας του Zemplar περιλαμβάνει μέθοδο παρασκευής με αναλογία εκδόχου για ελαχιστοποίηση της έκθεσης χωρίς επίπτωση στο θεραπευτικό αποτέλεσμα

32 Η ενέσιμη και η από του στόματος φαρμακοτεχνική μορφή του Zemplar έχουν την ίδια φαρμακοκινητική/ φαρμακοδυναμική σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο τελικού σταδίου Βασισμένο σε 679 ασθενείς υπό αιμοκάθαρση ή περιτοναϊκή κάθαρση στις εγκριτικές μελέτες του Zemplar J Clin Pharmacol DOI: /

33 Επίδραση των φαρμακοτεχνικών μορφών του Zemplar σε ασβέστιο, φώσφορο, PTH σε ΧΝΝ-Τελικού Σταδίου J Clin Pharmacol DOI: /

34 Δοσολογικό σχήμα καψακίων Παρικαλσιτόλης στη ΧΝΝ 3 & 4 Αρχική συγκέντρωση ipth Ημερήσια δόση 3x/εβδομαδιαία δόση <500 pg/ml 1 μg 2 μg >500 pg/ml 2 μg 4 μg

35 Δοσολογικό σχήμα καψακίων Παρικαλσιτόλης στην ΧΝΝ σταδίου 5 PTH Παρακαλσιτόλη caps x 2mcg TIW 2 caps x 2mcg TIW 3 caps x 2mcg TIW 4 caps x 2mcg TIW 5 caps x 2mcg TIW 6 caps x 2mcg TIW

36 Προτεινόμενη τιτλοποίηση δόσεων παρικαλσιτόλης (καψάκια) σε σχέση με τη συγκέντρωση της Παραθορμόνης ορού ή πλάσματος Συγκέντρωση ipth σε σχέση με τη συγκέντρωση έναρξης 3x/εβδομαδιαία δόση Ιδια αυξημένη Μειωμένη κατά <30% Μειωμένη κατά> 30% to <60% Μειωμένη κατά <60% ipth<60pg/ml Αύξηση κατά 2μg Αύξηση κατά 2μg Διατήρηση δόσης έναρξης Μείωση κατά 2μg Μείωση κατά 2μg *Προσαρμογή δόσης με μεσοδιάστημα 2 ως 4 εβδομάδες

37 AbbVie & Renal Care (2014 and future)

38 TRADITIONAL PHARMA The expertise, financial stability and resources to effectively commercialize advanced therapies ABBVIE A GLOBAL BIOPHARMACEUTICAL COMPANY FOCUSED PASSIONATE REMARKABLE IMPACT BIOTECH The focus, culture and innovative spirit to achieve breakthrough science

39 ABBVIE S STRATEGIC FOCUS IS BUILT AROUND 5 INNOVATION PILLAR Core Therapeutic Areas Immunology - Rheumatology - GI Inflammatory - Dermatologic Inflammatory Virology - HCV Areas of Emerging Strength Oncology - ABT ABT-888 Renal - Atrasentan - ABT-719 Neurology - MS (Daclizumab) - ABT-126 in Cog D - PD (Duodopa) Adjacencies to Core New Horizons Osteoarthritis Ophthalmology Women s Health Lupus Cystic Fibrosis Men s Health Celiac Disease Focused Investment Pain Psychiatry

40 M11-352: Study Of Diabetic Nephropathy With Atresentan Μελέτη της ασφάλειας και αποτελεσματικότητας του εκλεκτικού ανταγωνιστή του Α υποδοχέα της Ενδοθηλίνης Atrasentan στην Διαβητική Νεφροπάθεια Τυχαιοποίηση 4148 ασθενών «Σκληρό» καταληκτικό σημείο: διπλασιασμός κρεατινίνης, έναρξη θεραπείας υποκατάστασης ή νεφρικός θάνατος Η μεγαλύτερη μελέτη στην ένδειξη που έχει γίνει ποτέ ως σήμερα (και η μεγαλύτερη μελέτη στην ιστορία της εταιρείας)

41 10 ΧΡΟΝΙΑ 10 χρόνια Zemplar