ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΧΡΟΝΙΑΣ ΘΡΟΜΒΟΕΜΒΟΛΙΚΗΣ ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗΣ ΥΠΕΡΤΑΣΗΣ ΠΑΝΑΓΙΩΤΗΣ ΚΑΡΥΟΦΥΛΛΗΣ ΩΝΑΣΕΙΟ ΚΑΡΔΙΟΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟ

Transcript

1 ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΧΡΟΝΙΑΣ ΘΡΟΜΒΟΕΜΒΟΛΙΚΗΣ ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗΣ ΥΠΕΡΤΑΣΗΣ ΠΑΝΑΓΙΩΤΗΣ ΚΑΡΥΟΦΥΛΛΗΣ ΩΝΑΣΕΙΟ ΚΑΡΔΙΟΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟ

2 ΧΡΟΝΙΑ ΘΡΟΜΒΟΕΜΒΟΛΙΚΗ ΠNEYMONIKH ΥΠΕΡΤΑΣΗ (CTEPH) Η CTEPH προκύπτει από την απόφραξη του πνευμονικού αγγειακού δικτύου από μη διαλυθέντες θρόμβους Φαίνεται πως το 3,8% των ασθενών που θα επιβιώσουν από πνευμονική εμβολή, θα εμφανίσουν CTEPH εντός διετίας. Το 40% των ασθενών με CTEPH δεν έχουν κάποιο κλινικά εμφανές επεισόδιο πνευμονικής εμβολής Μολονότι οι οργανωμένοι κεντρικοί θρόμβοι φαίνεται να αποτελούν το συχνότερο αρχικό γεγονός της νόσου, η προοδευτική αρτηριοπάθεια των μικρών αγγείων συμμετέχει στη σταδιακή επιδείνωση της πνευμονικής υπέρτασης. Επιπλέον επιβαρυντικό παράγοντα αποτελούν οι τοπικές (in situ) πνευμονικές θρομβώσεις που συμβάλλουν στη σταθεροποίηση και αύξηση των μικροεμβόλων.

3 CTEPH ΠΡΟΓΝΩΣΗ Η επιβίωση των ασθενών που δε θα λάβουν καμμία θεραπεία για την πάθηση είναι πολύ φτωχή. Ειδικά για αυτούς με mpap>50 mmhg, η 5ετής επιβίωση ανέρχεται στο 10% Riedel M, et al. Chest 1982;81:

4 CTEPH ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΗ ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΓΙΑ PEA Ασθενείς με ανεξήγητη ΠΥ ή ασθενείς με ΠΥ και ιστορικό πνευμονικής εμβολής 1 ιαφορική διάγνωση IPAH/CTEPH Σπινθηρογράφημα αερισμούαιμάτωσης Normal V/Q scan V/Q scan Ενδιάμεσου κινδύνου ή πολλαπλά ελλείμματα αιμάτωσης Αποκλεισμός CTEPH Πνευμονική αγγειογραφία και RHC ενδεικτικά CTEPH Επιβεβαίωση της διάγνωσης / Προσδιορισμός δυνατότητας για PEA 2 Επιβεβαίωση της διάγνωσης και προσδιορισμός της θέσης των θρόμβων Περαιτέρω απεικονιστική διερεύνηση /CT Angiography, MR Angiography Hoeper et al. Circulation 2006;113; Ιατρικό συμβούλιο μεταξύ καρδιολόγων, πνευμονολόγων, χειρουργών και ακτινολόγων για τη θεραπευτική προσέγγιση.

5 ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΕΚΛΟΓΗΣ: ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΕΝΔΑΡΤΗΡΕΚΤΟΜΗ (PEA) Κλινικές καταστάσεις που επηρεάζουν δυσμενώς την PEA, ήτηνεπιβίωσημετάαπ Σπληνεκτομή, κοιλιοκολπικές επικοινωνίες για τη θεραπεία υδροκέφαλου, μόνιμοι κεντρικοί ενδοφλέβιοι καθετήρες, φλεγμονώδεις νόσοι του εντέρου και οστεομυελίτις Η προσεκτική επιλογή των ασθενών είναι κριτικής σημασίας για την επιτυχία της PEA Η απόφαση για ενδεχόμενη PEA πρέπει να λαμβάνεται από έμπειρη,εξειδικευμένη ιατρική ομάδα Rubin L J, Hoeper MM, Klepetko W, Galie N, Lang IM, Simonneau G. Proc Am Thor Soc 2006;3:601 7.

6

7 Πνευμονική Ενδαρτηρεκτομή Μια ευκαιρία για ίαση επί εγγύς αποφράξεων Προ PEA ( A); PVR -768 dyne s cm5. Tρεις ημέρες μετά (B) PVR dyne s cm5. Hoeper M et al, Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension, Circulation 2006; 113;

8 CTEPH ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΕΝ ΑΡΤΗΡΕΚΤΟΜΗ Αντενδείξεις: Η σοβαρή χρόνια πνευμονική νόσος αποτελεί την μόνη απόλυτη αντένδειξη για CTEPH ε θεωρούνται ως απόλυτες αντενδείξεις η προχωρημένη ηλικία, οι συνοδές καρδιακές παθήσεις, η σοβαρή δεξιά καρδιακή ανεπάρκεια, η νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια και η κακοήθεια με σχετικά ικανοποιητικό προσδόκιμο επιβίωσης Fedullo PF, et al. Current consepts: CTEPH. N Engl J Med 2001;345:

9 Βασισμένη στην εντόπιση της βλάβης Εγγύς βλάβες CTEPH ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ Άπω βλάβες Type 1* Type 2 Type 3 Type 4 Πνευμονική Αγγειογραφία PEA Πνευμονική Αγγειογραφία Αβέβαιη έκβαση / Ανεγχείρητοι (50%) Εμμένουσα ΠΥ μετά την PEA (10%) Φαρμακευτική αγωγή (Prostanoids, ERAs, PDEi 5) and /or Balloon dilation Thistlethwaite PA et al. J Thorac Cardiovasc Surg 2002;124:

10 CTEPH ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΕΝ ΑΡΤΗΡΙΕΚΤΟΜΗ Η διεγχειρητική θνητότητα υπολογίζεται από διάφορες αναφορές σε 1,4 6% για ασθενείς με PVR <1100 dyn s cm 5 και σε 10 40% για ασθενείς με PVR >1100 dyn s cm 5 Για προσδιορισμό του διεγχειρητικού κινδύνου σε ασθενείς με σημαντικά αυξημένες PVR, χρήσιμη είναι η τεχνική απόφραξης της πνευμονικής αρτηρίας (=προτριχοειδικές πιέσεις). Έτσι η PVR μπορεί να διαχωριστεί σε δύο στοιχεία: Στο μεγάλο αρτηριακό (upstream) και και στο μικρό αρτηριακό συν το φλεβικό στοιχείο (downstream).

11 Upstream Resistance Upstream Resistance 80% Significant downstream resistance Rup% = 100 x (mppa Poccl) /(mppa Ppao) 50% Downstream Resistance Kim NH, et al. Circulation 2004;109:18 22

12 ΠΡΟΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗΣ Α Β C Πνευμονική αγγειογραφία PVR dyn s cm Rup> 60% 1100 Rup< 60% Θεραπεία PEA PEA PEA (>risk) ήφάρμακα Rup= upstream resistance

13 CTEPΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Γενικά μέτρα υποστηρικτική θεραπεία (Ο2, διγοξίνη, διουρητικά, αντιπηκτικά) Η φαρμακευτική θεραπεία πρέπει να απευθύνεται στις ακόλουθες περιπτώσεις: όταν η πνευμονική ενδαρτηρεκτομή δεν ενδείκνυται λόγω σημαντικής άπω θρομβοεμβολικής νόσου. σαν θεραπευτική γέφυρα για ενδαρτηρεκτομή σε ασθενείς υψηλού κινδύνου λόγω εξαιρετικά δυσμενών αιμοδυναμικών παραμέτρων σε ασθενείς με εμμένουσα ή υπολειπόμενη πνευμονική υπέρταση μετά από ενδαρτηρεκτομή όταν η εγχείρηση αντενδείκνυται λόγω σημαντικών συνυπαρχουσών

14 CTEPH ΕΙΔΙΚΗ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Εάν και στην πράξη οι εξειδικευμένες θεραπείες χρησιμοποιούνται για την ανακούφιση των πασχόντων από CTEPH, λίγα διαθέσιμα στοιχεία υπάρχουν από κλινικές μελέτες. Στην πράξη, υπάρχουν μόνο 2 RCTs για ασθενείς με CTEPH ακατάλληλους για PEA. Μία πιλοτική για τη sidenafil (n= 19), και η μεγαλύτερη εως σήμερα για το bosentan (n = 157). Άλλα στοιχεία προέρχονται είτε από μελέτες με μεικτό πληθυσμό ΠΥ (AIR study), είτε από ανοιχτής θεραπείας μελέτες, είτε από μεμονωμένες αναφορές.

15 Sildenafil σε ανεγχείρητη CTEPH: πιλοτική RCT Μέθοδοι: ιπλά τυφλή, ελεγχόμενη με placebo πιλοτική μελέτη 19 ασθενών με ανεγχείρητη CTEPH που τυχαιοποιήθηκαν σε sildenafil ή placebo για 12 εβδομάδες. Το πρωτογενές τελικό σημείο ήταν η μεταβολή στην 6MWD. Στα δευτερογενή τελικά σημεία συμπεριλήφθηκαν : η μεταβολή στη λειτουργική κλάση κατά WHO, αιμοδυναμικές παράμετροι, η ποιότητα ζωής (QOL), και το NT probnp. Αποτελέσματα: εν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά μεταξύ των 2 ομάδων στην ικανότητα για άσκηση. Results : Παρατηρήθηκε σημαντική βελτίωση στη λειτουργική κλάση και τις πνευμονικές αγγειακές αντιστάσεις (PVR). Suntharalingam et al. Chest 2008

16 Sildenafil σε ανεγχείρητη CTEPH: επέκταση ανοιχτής θεραπείας Μέθοδοι: Από τους 19 ασθενείς, οι 17 συνέχισαν σε ανοιχτή θεραπεία για 12 μήνες. Αποτελέσματα: Παρατηρήθηκε σημαντικήβελτίωσησε: 6MWD, δραστηριότητα και στοχεία του ερωτηματολογίου για QOL, καρδιακό δείκτη, PVR NT probnp. Suntharalingam et al. Chest 2008

17 Sildenafil: Mακροχρόνια χορήγηση σε ανεγχείρητους CTEPH ασθενείς (open label) Μέθοδοι: Μετά από 6μηνη χορήγηση sildenafil 50 mg x 3 ημερησίως, μελετήθηκε η επίδρασή της στις αιμοδυναμικές παραμέτρους και την ικανότητα για άσκηση σε 12 ασθενείς Αποτελέσματα: Μετά από 6.5 ± 1.1 μήνες χορήγηση sildenafil 50 mg tid παρατηρήθηκαν: Σημαντικήμείωσητουμέσου δείκτη πνευμονικών αγγειακών αντιστάσεων (PVRI) Σημαντικήβελτίωσητης 6 MWD Ghofrani et al. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:

18 Το Bosentan στην CTEPH: BENEFΙT Μέθοδοι: Προοπτική, διπλά-τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με placebo, πολυκεντρική μελέτη Screenin Bosentan 62.5 mg bid Bosentan 125 mg bid bid Placeb Placeb 3 weeks 4 weeks 12 weeks Baseline randomisatio 16 weeks Κύρια κριτήρια εισαγωγής Συμπτωματική ΠΥ σε WHO FC II εως IV λόγω CTEPH, V/Q scan και Πνευμονική αγγειογραφία ενδεικτικά ανεγχείρητης νόσου (άπω βλάβες) ή Εμμένουσα ή υποτροπιάζουσα ΠΥ μετά από PEA

19 Το Bosentan στην CTEPH: BENEFΙT Πρωτογενή τελικά σημεία PVR στην 16 η εβδομάδα (εκφραζόμενες ως ποσοστό της αρχικής τιμής) και/ή Μεταβολή στην 6MWD τη 16 η εβδομάδα ευτερογενή τελικά σημεία Χρόνος προς την κλινική επιδείνωση Οριζόμενος ως: θάνατος ή μεταμόσχευση ή νοσηλεία λόγω επιδείνωσης Μεταβολή τη 16 η εβδομάδα στα ακόλουθα: WHO FC Αιμοδυναμικές παραμέτρους NT pro BNP Borg dyspnea index Ασθενείς της μελέτης Randomized and treated Premature discontinuations Completed week 16 Entered OLE n = 5 (4 due to AE, 1 due to death) Placebo n = 80 Patients enrolled n = 157 n = 3 (2 due to AE, 1 due to death) Bosentan n = 77 n = 75 n = 74 n = 74 n = 74

20 Το Bosentan στην CTEPH: BENEFΙT Αποτελέσματα: Σημαντική μείωση PVR Καμμία επίδραση στην 6 MWD 6MWD Placebo (n = 73) % of baseline PVR at week 16 (geometric means) 110% 100% 90% 80% 70% 60% Bosentan (n = 67) Placebo n = 71 Bosentan n = 66 Treatment effect: 24.1% (95% CL: 31.5, 16.0) p < ; Wilcoxon test Baseline (mean SD, m) Week 16 (mean SD, m) Change from baseline (mean SD, m) Treatment effect* (m) (95% CL: 22.5, 26.8); p = ; Wilcoxon test * Treatment effect is expressed as a mean difference with related CLs

21 Aποτελέσματα: Το Bosentan στην CTEPH: BENEFΙT Σημαντική επίδραση στη βελτίωση των συμπτωμάτων (Borg dyspnea index*) Mean ( SE) dyspnea index Placebo n = 79 *Change from baseline to week 16 Treatment effect: 0.6 (95% CL: 1.2, 0.0) p = ; Wilcoxon test Bosentan n = 76 Mean ( SE) change in NT-pro-BNP (ng/l) Σημαντική μείωση του NT pro BNP* Placebo n = 76 Treatment effect: 622 ng/l 95% CL: 1018, 225 p = ; Wilcoxon test Bosentan n = Mean baseline values: Placebo = 1405 ng/l; Bosentan = 1481 ng/l Normal values of central lab: < 125 ng/l *Change from baseline to week 16

22 Το Bosentan στην CTEPH: BENEFΙT Αποτελέσματα: Σημαντικήαύξησητουκαρδιακούδείκτη* Mean ( SE) change in CI (L min 1 m 2 ) Placebo n = 76 Bosentan n = 75 Treatment effect: % CL: 0.14, 0.46 p = ; Wilcoxon Χωρίς σημαντική βελτίωση στη λειτουργική κλάση* Patients (%) % 15% Improvement RR = % CL: 0.56, 2.93; p = Worsening RR = % CL: 0.06, 1.40; p = % *Change from baseline to week % Placebo (n = 80) Bosentan (n = 76) 0 Proportion of patients improved Proportion of patients worsened *Change from baseline to week 16; RR = relative risk

23 Περίληψη των αποτελεσμάτων της BENEFIT Η θεραπεία με Bosentan συνδυάστηκε με σημαντική βελτίωση σε: PVR Cardiac index NT pro BNP Borg dyspnoea index Η ικανότητα για άσκηση παρέμεινε σταθερή και στις 2 ομάδες Λιγότεροι ασθενείς υπό bosentan επιδείνωσαν τη λειτουργική τους κλάση (p = ns) Το Bosentan ήταν καλά ανεκτό, με profile ασφαλείας παρόμοιο με τις ήδη γνωστές μελέτες για PAH Γιατί υπήρξε αναντιστοιχία μεταξύ 6 MWD και PVR? Γηραιότερος πληθυσμός: Μέση ηλικία 63 έτη vs. ~ 45 έτη (EARLY) Νοσηρές καταστάσεις V/Q mismatch: Επίταση με την άσκηση?

24 Epoprostenol σε ανεγχείρητη CTEPH 27 ασθενείς με ανεγχείρητη CTEPH, NYHA III (n=20) ή IV (n=7) 3 μήνες θεραπεία με epoprostenol (n=23): 6ΜWD κατά 66 m (p <0.0001) mpap από 56 ±9 mm Hg σε 51 ±8 mm Hg (p = 0.001) CI από 1.9 ±0.3 l/min/m 2 σε 2.3 ±0.4 l/min/m 2 (p = ) TPR από 29.3 ±7.0 U/m 2 σε 23.0 ±5.0 U/m 2 (p < ) 11 ασθενείς βελτίωσαν κατά 1 τη λειτουργική τους κλάση 18 από τους ασθενείς επανεκτιμήθηκαν 20 ±8μήνες αργότερα: 9 από αυτούς είχαν βελτιώσει τη λειτουργική τους κλάση περαιτέρω βελτίωση της 6MWD κατά 46 m (p = 0.03) Συμπέρασμα: H μακροχρόνια χορήγηση epoprostenol βελτιώνει την ικανότητα για άσκηση και τις αιμοδυναμικές παραμέτρους στους ασθενείς με ανεγχείρητη CTEPH. Cabrol S, et al. J Heart Lung Transplant 2007;26:

25 Ειδικές Θεραπείες Γερμανική εμπειρία από ασθενείς ακατάλληλους για PEA Συμβατική αγωγή: αντιπηκτικά, ιουρητικά, οξυγονοθεραπεία Group 1 (n = 23) Group 2 (n = 20) cumulative survival Ομάδα εξειδικευμένων θεραπειών (n=50): inhaled iloprost (n = 4), oral beraprost (n = 3), intravenous iloprost (n = 5), bosentan (n = 24), sildenafil (n = 4), bosentan/inh iloprost (n = 1), bosentan/sildenafil (n = 6), bosentan/beraprost (n = 1), bosentan/sildenafil/prostanoids (n = 2) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0, μήνες Εξειδικευμένες θεραπείες (n=50) (p > 0.001) Group 2:συμβατικές θεραπείες (n = 20 Group 1: συμβατικές θεραπείες (n = 23) Οι εξειδικευμένες θεραπείες βελτιώνουν την επιβίωση στους ασθενείς με CTEPH που δεν είναι κατάλληλοι για PEA Seyfarth et al. Clin Res Cardiol 2010

26 CTEPH: Θεραπευτικός Αλγόριθμος ΝΑΧειρουργήσιμεςΒλάβες Ι υμπτώματα /ενδείξεις αιμοδυναμικής Συμπτώματα /ενδείξεις αιμοδυναμικής ή αναπνευστικής βλάβης ή αναπνευστικής βλάβης ΟΧ Ι ΝΑ Ι Δευτεροπαθής αρτηριοπάθεια ΟΧ Φαρμακευτική Ι αγωγή & παρακολούθηση ΝΑ Ι Σοβαρές νοσηρές καταστάσεις ΟΧ Ι Φαρμακευτική αγωγή & παρακολούθηση Επιδείνωση Σταθερή NAI OXI ΝΑ ΟΧ κατάσταση Υποτροπή Ι Ι Σοβαρές νοσηρές Σοβαρές νοσηρέςκαταστάσεις/δυσλειτουργία Μεταμόσχευση LV καταστάσεις Σοβαρές νοσηρές καταστάσεις ΟΧ Ι ΝΑ Ι Μεταμόσχευση ΟΧ Ι PE Μετά το χειρουργ είο ΝΑ Ι Φαρμακευτική αγωγή και/ή Διαστολή με μπαλόνι ΝΑ Ι Σταθερή κατάσταση ΟΧ Ι Μεταμόσχευση Rubin L J, Hoeper MM, Klepetko W, Galie N, Lang IM, Simonneau G. Proc Am Thor Soc 2006;3:601 7.

27 CTEPH: ESC/ERS Κατευθυντήριες οδηγίες PEA= θεραπεία εκλογής Ειδικές θεραπείες σε: Ανεγχείρητους ασθενείς ΠΥ μετά από PEA Galiè N et al. European Heart Journal 2009; 30,

28 CTEPH: ΑΗΑ/ACC Κατευθυντήριες οδηγίες Hoeper M, et al. JACC 2009;54:Suppl Surgical PEA is the preferred treatment of CTEPH because it is potentially curative (E/A). In severely compromised patients with surgically accessible disease but for whom surgery must be delayed, pre operative medical therapy with prostanoids, ERAs, or PDE 5 inhibitors may be used to improve hemodynamics and clinical performance before surgery, but this approach needs to be adjusted with the responsible surgeon (E/B). Patients with predominantly peripheral (i.e., inoperable) disease may be candidates for medical therapy and should be considered for enrollment in clinical trials whenever possible (E/A). Preliminary data suggest that drugs currently approved for PAH may have beneficial effects in patients with CTEPH, but as long as there are no robust data from RCTs, the decision of whether or not to treat CTEPH patients with these drugs should be restricted to centers experienced in the management of this disease (E/B).

29 Mεταμόσχευση πνευμόνων στην CTEPH Ενδείκνυται σε προσδόκιμο επιβίωσης < 1 έτος, ηλικία < 55, NYHA III ή IV, RAP> 12, PAP>60, CI < 2.2 Καρδιά πνεύμονας,2 πνεύμονες, 1 πνεύμονας Καλύτερο: καρδιά πνεύμονας μικρότερη βρογχική ισχαιμία, καρδιά ήδη πρασορμοσμένη στην πνευμονική κυκλοφορία Ανοσοκαταστολή εφ όρου ζωής, απορρίψεις (οξείες, χρόνιες) επιρρεπείς σε ιογενείς, μυκητιασικές λοιμώξεις

30 Συμπεράσματα Η PEA αποτελεί τη θεραπεία εκλογής για την CTEPH και μπορεί να γίνει σε εξειδικευμένα κέντρα με χαμηλή θνητότητα. Η απόφαση για την καταλληλότητα ενός ασθενούς για ΡΕΑ πρέπει να λαμβάνεται από εξειδικευμένη και έμπειρη ομάδα στην οποία θα συμμετέχει οπωσδήποτε και χειρουργός. H PEA δεν είναι εφικτή όταν υπάρχουν άπω βλάβες λόγω φτωχής έκβασης. Στην περίπτωση υπολειπόμενης ΠΥ μετά από PEA θεωρείται χρήσιμη η χορήγηση ειδικής φαρμακευτικής αγωγής Οι ειδικές θεραπείες για ΠΑΥ μπορούν να χρησιμεύσουν ως γέφυρα προς ΡΕΑ, για ορισμένους ασθενείς με σοβαρή CTEPH. Η Sildenafil και το Bosentan, που έχουν μελετηθεί πιο πολύ στην πάθηση, φαίνεται να βοηθούν στα συμπτώματα, WHO FC, NT pro BNP, και τις αιμοδυναμικές παραμέτρους στους ανεγχείρητους ασθενείς Απαιτούνται περισσότερες και πιο μακροχρόνιες μελέτες για την τεκμηρίωση του οφέλους από τη χρήση εξειδικευμένης φαρμακευτικής αγωγής σε τέτοιο πληθυσμό ασθενών.