Μονοκλωνική Γαμμαπάθεια Διαγνωστική Διερεύνηση Πρόγνωση

Transcript

1 κ, λ G, A, M, E, D Μονοκλωνική Διαγνωστική Διερεύνηση Πρόγνωση Φλώρα Ν. Κοντοπίδου, επίκουρη καθηγήτρια Β Πανεπιστημιακή κλινική, ΓΝΑ Ιπποκράτειο Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών

2 Τι είναι μία Μ-πρωτείνη? Normal antibody repertoire Polyclonal smear Myeloma antibodies M-spike

3 Διάγνωση - Μέθοδοι

4 Διάγνωση - Μέθοδοι

5 Διάγνωση - Μέθοδοι Ηλεκτροφόρηση πρωτεινών ορού (SPEP)

6 Διάγνωση - Μέθοδοι Ανοσοκαθήλωση πρωτεινών ορού (IFE)

7 Διάγνωση - Μέθοδοι Προσδιορισμός ελεύθερων αλύσεων ορού (sflc) Μέτρηση κ και λ ελαφρών αλύσεων Μέτρηση του λόγου κ/λ Μεγάλη κλινική αξία στη διάγνωση, παρακολούθηση και πρόγνωση των πλασματοκυτταρικών δυσκρασιών Μεγάλη ευαισθησία και ειδικότητα Μπορεί να αντικαταστήσει την ανοσοκαθήλωση ούρων Λόγος κ/λ: παθολογικός στο 95% των ασθενών με συμπτωματικό ΜΜ Λόγος κ/λ: άριστος προγνωστικός δείκτης για MGUS, smm, MM

8 Διάγνωση - Μέθοδοι Προσδιορισμός ελεύθερων αλύσεων ορού (sflc) Sensitivity and Accuracy of Different Diagnostic Approaches for Monoclonal Proteins Freelite plus SPEP detects >99% of myelomas 2009: IMWG guidelines recommend the measurement of sflc as an aid in the diagnosis, prognosis and monitoring of MM patients

9 Διάγνωση - Μέθοδοι Sensitivity of different testing panels for a range of lymphoproliferative disorders uife provides no additional sensitivity for MM and WM compared with SPE and FLCs

10 Διάγνωση - Μέθοδοι Amounts of sflcs required to produce light chain proteinuria for κ and λ myelomas κ-patients: ubjp when median sflc were 5-fold above normal λ-patients: ubjp when median sflc were 10-fold above normal when FLC production is below the renal reabsorptive capacity, serum tests are more reliable than urinalysis for detecting monoclonal FLC Nowrousian et al. Clin Cancer Res 2005

11 Διάγνωση - Μέθοδοι Προσδιορισμός βαριών αλύσεων ορού (HLC) Χρησιμοποιούν επιτόπους που συνδέουν άθικτα ζεύγη βαριών και ελαφρών αλύσεων. Ποσοτική μέτρηση για IgGκ, IgGλ, IgAκ και IgAλ. Δεν είναι ειδική για μονοκλωνικότητα. Παθολογικός λόγος HLC kappa/lambda είναι συχνά ενδεικτικός της παρουσίας Μ-πρωτείνης. Ενδείξεις ότι η μέτρηση HLC έχει κλινική αξία στη διάγνωση και παρακολούθηση στους ασθενείς με ΜΜ αλλά ακόμη υπό διερεύνηση.

12 Νοσήματα με Μ-πρωτείνη

13 Νοσήματα με Μ - πρωτείνη

14 Κακοήθη νοσήματα με Μ - πρωτείνη M-πρωτείνη στην Mayo Clinic Multiple Myeloma 18% (185) Amyloidosis (AL) 10% (106) Lymphoma 5% (50) Smouldering myeloma 4% (39) Solitary or extramedullary plasmacytoma 3% (27) Chronic lymphocytic leukaemia 2% (21) MGUS 56% (578) Waldenström s macroglobulinaemia 2% (20) RA Kyle in: Myeloma Biology & Management, 1995

15 Μονοκλωνική πρωτείνη αδιευκρίνιστης σημασίας (MGUS)

16 MGUS - Εισαγωγή MGUS: είναι μία προνεοπλασματική κλωνική διαταραχή που υπάρχει σε > από 4% του λευκού πληθυσμού ηλικίας > των 50 ετών και σχετίζεται με 1% / έτος κίνδυνο εξέλιξης σε ΜΜ ή άλλες σχετικές κακοήθειες Καλοήθης μονοκλωνική πρωτείνη, 1960 (Paul Petter Waldenstrom) MGUS Smoldering MM Active MM Extra medullary Clonal cells PC > 10% End organ damage MGUS, 1978 (Robert Kyle) BM independent

17 MGUS Επίπτωση Επίπτωση MGUS ανάλογα με την ηλικία Prevalence: >50y:3.2%; >70y:5.3%; >85y:7.5% Robert A. Kyle, et al. N Engl J Med, 2006 Terry M. Therneau et al. Mayo Clin Proc., 2012

18 MGUS Επίπτωση Επίπτωση MGUS ανάλογα με το φύλο 3.7% v 2.9% Robert A. Kyle, et al. N Engl J Med, 2006 Terry M. Therneau et al. Mayo Clin Proc., 2012

19 MGUS Επίπτωση Επίπτωση MGUS ανάλογα με τη φυλή Factors associated with MGUS risk Συχνότητα MGUS: διπλάσια στους μαύρους ενήλικες (5.9%-8.4%) Ola Landgren et al. BLOOD 2010

20 MGUS Επίπτωση Επίπτωση MGUS σε συγγενείς πρώτου βαθμού Relative risk of MGUS and lymphoproliferative malignancies among first-degree relatives of MGUS patients Ola Landgren et al. BLOOD 2009 Relative risk, RR: MGUS: 2.8 MM: 2.9 LPL/WM: 4.0 CLL: 2.0 Relative risk, RR: MGUS: 3.3 MM: 2.0 A J. Greenberg et al. Br J Haematol 2013

21 MGUS Διάγνωση Υπότυποι

22 MGUS Διάγνωση Εξ ορισμού οι ασθενείς με MGUS δεν έχουν συμπτώματα - είτε μυελώματος είτε σχετιζόμενα με την Μ-πρωτείνη. Οι περισσότεροι ασθενείς διαγιγνώσκονται τυχαία όταν υποβληθούν σε ηλεκτροφόρηση λευκωμάτων ορού για άλλη αιτία. Λόγω της απουσίας συμπτωμάτων η MGUS μπορεί να προυπάρχει της διάγνωσης για έτη. Terry M. Therneau et al. Mayo Clin Proc 2012

23 MGUS Διάγνωση Overall Prevalence vs Clinical Detection of MGUS Among Olmsted County, Minnesota, Residents Terry M. Therneau et al. Mayo Clin Proc. 2012

24 MGUS Υπότυποι 3 κλινικοί υπότυποι: non-igm MGUS, IgM MGUS light-chain MGUS Κάθε υπότυπος έχει διαφορετική βιολογική συμπεριφορά. Mayo Clinics 1988: 808 cases 3.0% 0.1% 10.0% 7.0% 0.0% 20.0% 60.0% IgG IgM IgA L-keten Biclonaal IgD IgE

25 MGUS Υπότυποι non-igm MGUS Ο καλύτερα χαρακτηρισμένος υπότυπος. Σχετίζεται με κλωνικό πληθυσμό φαινοτυπικά παθολογικών πλασματοκυττάρων. Διαιρείται περαιτέρω σε: IgG (69%) IgA (11%) δικλωνική (3%) IgD και IgE αποτελούν πολύ μικρό ποσοστό των non-igm MGUS. Tυπικά μεταπίπτει σε ΠΜ και όχι άλλα λεμφουπερπλαστικά νοσήματα (ΛΥΝ) 1%/έτος.

26 MGUS Υπότυποι 17% των MGUS. IgM MGUS Προκύπτει συνήθως από παθολογικό πολλαπλασιασμό λεμφοκυττάρων ή λεμφοπλασματοκυττάρων. - < 10% στον ΜΟ IgM MGUS συνήθως εξελίσσεται σε Μακροσφαριναιμία Waldenstrom (ΜW) ή άλλα λεμφώματα και σπάνια σε IgM ΠΜ.

27 MGUS Υπότυποι Light-chain MGUS Όπως και ο υπότυπος non-igm σχετίζεται με κλωνικό παθολογικό πληθυσμό πλασματοκυττάρων. Χαρακτηρίζεται από: o Αύξηση της μίας ελαφράς αλύσου o Παθολογικό λόγο ελαφρών αλύσεων κ/λ <0.26 ή > 1.65 o Απουσία βαριάς αλύσου o 10% λεμφοπλασματοκύτταρα στον ΜΟ Συνήθως εξελίσσεται σε ΠΜ ελαφρών αλύσεων (αποτελεί 20% των νεοδιαγνωσμένων ΠΜ). Kappa Lambda

28 MGUS Υπότυποι Kyle RA et al. N Engl J Med 2006

29 MGUS Εξέλιξη IgA or IgG IgM Multiple Myeloma Primary Amyloidosis or related plasma cell disorder NHL CLL Waldentroms macroglobulinemia

30 MGUS Εξέλιξη somatic genetic abnormalities in the tumor cells and changes in the BM microenvironment progression to SMM and MM 90% protein with altered conformation, which may aggregate improperly progressive organ dysfunction autoantibody activity 10%

31 MGUS Τρόποι εξέλιξης σε ΠΜ Κυρίως 2: εξελισσόμενη MGUS και μη-εξελισσόμενη MGUS. Σημασία από κλινική άποψη: σταθερή Μ-πρωτείνη δεν εξασφαλίζει την μη εξέλιξη σε ΠΜ. 50% 50% Ola Landgren, Hematology 2010

32 MGUS Ρυθμός εξέλιξης Probability of Progression among 1384 Residents of Southeastern Minnesota in Whom of MGUS Was Diagnosed from 1960 through 1994 Κίνδυνος εξέλιξης σε σοβαρή νόσο 1%/έτος Δεν αυξάνει με την ηλικία ή τη διάρκεια της MGUS Διάμεσος χρόνος για εξέλιξη 10.4 έτη Robert A Kylen et al. Engl J Med, 2002

33 MGUS Ρυθμός εξέλιξης Rajkumar SV, et al. Blood. 2005;106: patients with MGUS followed for 8982 person-yrs Median follow-up: 15 yrs 7.6% of patients experienced progression during observation Cumulative probability of progression ~ 1% per yr At 10 yrs: 9% At 20 yrs: 20% At 25 yrs: 30% 9% 20% 30%

34 MGUS Προγνωστικοί παράγοντες εξέλιξης Παράγοντες κινδύνου Επί του παρόντος δεν υπάρχουν αξιόπιστοι βιολογικοί δείκτες βάσει των οποίων να μπορεί να προβλεφθεί ποιοί ασθενείς με MGUS θα εξελιχθούν σε ΠΜ ή σχετικές νόσους. Λόγω της απουσίας τέτοιων δεικτών ο κίνδυνος εξέλιξης βασίζεται σε κλινικές παραμέτρους που έχουν βρεθεί μέσω κλινικών μελετών. 2 προγνωστικά μοντέλα.

35 Προγνωστικά μοντέλα εξέλιξης MGUS/SM Mayo Clinic: Έμφαση στο φορτίο νόσου και το λόγο FLC Παράγοντες κινδύνου: μέγεθος Μ-πρωτείνης non-igg MGUS FLC ratio Spanish study group: Πολυπαραγοντική ΚΡ για την ταυτοποίηση του παθολογικού πληθυσμού πλασματοκυττάρων (apc) Παράγοντες κινδύνου: 95% apcs DNA aneuploidy ανοσοπάρεση

36 MGUS Προγνωστικά μοντέλα εξέλιξης Korde et al. BLOOD, 2011 Ola Landgren, Hematology, 2010

37 MGUS Προγνωστικοί παράγοντες εξέλιξης Risk-stratification schemes for MGUS according to the 2 major models Giampaolo Merlini and Giovanni Palladini. Hematology 2012

38 MGUS Προγνωστικοί παράγοντες εξέλιξης Initial Monoclonal Protein Values in 1384 Residents of Southeastern Minnesota in Whom MGUS Was Diagnosed from 1960 through 1994 Probability of progression of IgM MGUS Kyle, R. A. et al. N Engl J Med 2002

39 MGUS Προγνωστικοί παράγοντες εξέλιξης FLC ratio Risk of progression to myeloma or related disorder in 1148 patients with MGUS

40 MGUS Προγνωστικοί παράγοντες εξέλιξης FLC ratio Risk of progression of MGUS to myeloma or related disorder using a risk-stratification model that incorporates the FLC ratio and the size and type of the serum monoclonal protein Rajkumar SV, et al. Blood 2005

41 SMM Προγνωστικά μοντέλα εξέλιξης Korde et al. BLOOD, 2011 Ola Landgren, Hematology, 2010

42 SMM Προγνωστικά μοντέλα εξέλιξης Εξέλιξη SMM: τα πρώτα 5 έτη, 10%/έτος για τα επόμενα 5 έτη, 3%/έτος για τα επόμενα 10 έτη, 1%.

43 Διαφορική Διάγνωση MGUS

44 MGUS Διαφορική διάγνωση International Myeloma Working Group (IMWG) Διαγνωστικά Κριτήρια 2010

45 MGUS Διαφορική διάγνωση IMWG Διαγνωστικά Κριτήρια 2010 MGUS και SM, ορίζονται εργαστηριακά. Το ΠΜ, ορίζεται κλινικά, από την βλάβη των οργάνων που προκαλεί η Μ- πρωτείνη και/ή τα πλασματοκύτταρα. Αναθεωρημένα κριτήρια CRAB : HYPER C ALCEMIA (ασβέστιο 11.5 mg/dl), R ENAL FAILURE (κρεατινίνη 2 mg/dl απουσία άλλης αιτίας ή κάθαρση κρεατινίνης 40 ml) A NEMIA (αιμοσφαιρίνη 10 g/dl ή 2 gr/dl κάτω από τα φυσιολογικά όρια) Β ΟΝΕ LESIONS (λυτικές βλάβες, σοβαρή οστεοπόρωση ή παθολογικά κατάγματα)

46 MGUS Διαφορική διάγνωση Οστικός έλεγχος Ο διαχωρισμός του ΠΜ από τα πρόδρομα νοσήματα βασίζεται στην απουσία βλαβών στα τελικά όργανα στόχους, περιλαμβανομένων των λυτικών βλαβών στα οστά. Βασική εξέταση: πλήρης ακτινολογικός έλεγχος σκελετού αλλά μικρές βλάβες δεν ανιχνεύονται - Απαιτεί τουλάχιστον 30% καταστροφή του οστικού φλοιού. CT, MRI, FDG PET-CT σε επιλεγμένους ασθενείς ή σε κλινικές μελέτες.

47 MGUS Διαφορική διάγνωση MRI, focal infiltration Οστικός έλεγχος FDG PET-CT 18-F PET-CT MRI, diffuse infiltration FDG; fluorine 18 fluorodeoxyglucose CJ. Hanrahan, RadioGraphics 2010

48 MGUS Διαφορική διάγνωση Οστικός έλεγχος Dynamic Contrast Enhanced MRI (DCE-MRI): ελέγχει παραμέτρους της μικροκυκλοφορίας ώστε να ταυτοποιηθεί το angiogenic switch που συμβαίνει όταν το πρόδρομο νόσημα εξελίσσεται σε ΠΜ. Παθολογικό DCE-MRI μπορεί να προβλέψει την εξέλιξη σε ΠΜ, 6 μήνες πριν. A. Φυσιολογικό B. διάχυτα παθολογικό C. εστιακά παθολογικό Jens Hillengass, Clin Cancer Res 2007

49 MGUS Διαφορική διάγνωση Ανοσοφαινότυπος Φυσιολογικά πλασματοκύτταρα: CD138+, CD38+bright apc: CD38+dim, CD56+, CD19-, CD45+/-

50 MGUS Διαφορική διάγνωση Γενετικές διαταραχές και μοριακοί δείκτες Hyperdiploid IgH translocation 55% 3% 15% 1% 3% 5% 2% 15% 1% FG FR3 /M M S E c - M A F M A F-B M A F-A C Y C L I N D 1 C Y C L I N D 2 C Y C L I N D 3 O T H E R H Y P E RD I P L O

51 MGUS Διαφορική διάγνωση Μελέτη με FISH, Chiecchio et al: Hyperdiploid: IgH rearrangements: Συχνότερα σε ΠΜ: Γενετικές διαταραχές και μοριακοί δείκτες 72/189 (42%) MGUS, 70/127 (63%) SM 223/338 (57%) ΠΜ 78/189 (41%) MGUS 44/125 (35%) SM 183/398 (46%) ΠΜ 13 del (50% v 25% σε MGUS) p53 del και p18 del: aggressive, extramedullary ΠΜ Point mutations, N-RAS, K-RAS, MYC up-regulation, gain or loss of chromosome 1q or 1p: εξέλιξη MGUS και SMM σε ΠΜ

52 MGUS Διαφορική διάγνωση Μελέτες με νέες μοριακές τεχνικές, όπως gene-expression profiling (GEP), με σκοπό την ταυτοποίηση του μοριακού προφίλ που συνδέεται με εξέλιξη σε ΠΜ. Προβλήματα: Γενετικές διαταραχές και μοριακοί δείκτες τεχνικά λόγω αριθμού πλασματοκυττάρων ελλιπής κλινική αξιολόγηση Gene expression profile in MGUS plasma cells differs from normal plasma cells Difference progressing vs. non progressing MGUS? Zhan, F. et al. Blood 2007

53 MGUS Διαφορική διάγνωση MicroRNAs expression in MM MM and MGUS express a distinct spectrum of mirna in comparison to normal CD138+ PCs MicroRNA expression can distinguish between different genetic subtypes of MM. Cluster analysis heat maps depicting expression levels of micrornas associated with (A) IgH translocation, (B) t(11;14), (C) t(4;14) and (D) del(13q). Jianxiang Ch, Biology Direct 2011 Pichiorri F. et.al. PNAS

54 MGUS δ.δ. από νόσους που σχετίζονται με Μ-πρωτείνη Οι ασθενείς με MGUS μπορεί να εμφανίσουν: o σοβαρή βλάβη οργάνων που οφείλεται σε δομικά χαρακτηριστικά της Μ-πρωτείνης παθολογική συσσώρευση στα όργανα - ιδιότητα αντισώματος της Μ-πρωτείνης o παρανεοπλασματικά σύνδρομα που δεν είναι πλήρως κατανοητά. Ανεξάρτητα από το μέγεθος και το ρυθμό πολλαπλασιασμού του πληθυσμού των κλωνικών πλασματοκυττάρων. Αυτές οι οντότητες προκαλούνται από «επικίνδυνους μικρούς» Β κυτταρικούς κλώνους, μπορεί να αναπτυχθούν σιωπηλά κατά την διάρκεια της παρακολούθησης, συχνά διαφεύγουν της προσοχής του γιατρού, και μπορεί να εκδηλωθούν όταν η βλάβη στη λειτουργία των οργάνων είναι μη αναστρέψιμη.

55 MGUS δ.δ. από νόσους που σχετίζονται με Μ-πρωτείνη M-protein related disorders other than AL amyloidosis

56 MGUS δ.δ. από νόσους που σχετίζονται με Μ-πρωτείνη Αμυλοείδωση ελαφρών αλύσεων (ΑΕΑ) AL amyloidosis Η πρωτοπαθής αμυλοείδωση ανήκει στις πλασματοκυτταρικές δυσκρασίες και σχετίζεται με παθολογική εναπόθεση των μονοκλωνικών ελαφρών αλύσεων. Κλινικές εκδηλώσεις αμυλοείδωσης ελαφρών αλύσων (ΑΕΑ)

57 MGUS δ.δ. από νόσους που σχετίζονται με Μ-πρωτείνη Αμυλοείδωση ελαφρών αλύσεων (ΑΕ) Η δδ των νοσημάτων που σχετίζονται με Μ-πρωτείνη βασίζεται στην έγκαιρη αναγνώριση της βλάβης των οργάνων. Η έγκαιρη διάγνωση απαιτεί δείκτες παρακολούθησης που θα αναγνωρίσουν τη δυσλειτουργία των οργάνων στα αρχικά στάδια, στους ασθενείς που είναι σε κίνδυνο. Αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό για την καρδιακή αμυλοείδωση, καθώς αν εμφανιστούν συμπτώματα, η βλάβη είναι μη αναστρέψιμη. Πολύ ευαίσθητος δείκτης της καρδιακής δυσλειτουργίας στην ΑΕΑ: το N terminal τμήμα του pronatriuretic peptide type B (NT-pro-BNP) αυξάνεται μήνες πριν την εμφάνιση των συμπτωμάτων και των κλασικών υπερηχογραφικών ευρημάτων. Ο έλεγχος για νεφρική βλάβη απαιτεί παρακολούθηση της λευκωματινουρίας.

58 MGUS δ.δ. από νόσους που σχετίζονται με Μ-πρωτείνη Αμυλοείδωση ελαφρών αλύσεων (ΑΕ) Επιβεβαίωση της διάγνωσης: παρουσία εναπόθεσης αμυλοειδούς σε βιοψία κοιλιακού λίπους, μυελού των οστών, ορθού, μικρών σιελογόνων αδένων και αν είναι απαραίτητο σπάνια- του προσβεβλημένου οργάνου ΚΑΙ απόδειξη ενός κλωνικού πλασματοκυτταρικού πληθυσμού

59 Kλινική Aντιμετώπιση

60 MGUS / SMM Κλινική αντιμετώπιση Σήμερα η στρατηγική αντιμετώπισης των πρόδρομων νοσημάτων του ΠΜ είναι watch and wait. Η συχνότητα παρακολούθησης εξαρτάται από το αν ο ασθενής έχει MGUS ή SM και από τους παράγοντες κινδύνου σύμφωνα με το μοντέλο της Mayo Clinic ή το μοντέλο του Spanish study group. Παρακολούθηση της MGUS, εφ όρου ζωής, για: o εξέλιξη ή o πιθανές επιπλοκές Screening Όχι προληπτικός έλεγχος σε ασυμπτωματικούς ασθενείς. Risk does not go away with time

61 MGUS / SMM Κλινική αντιμετώπιση Όχι θεραπεία για MGUS ή SMM έξω από κλινικά πρωτόκολλα.

62 MGUS - Κλινική αντιμετώπιση Σημεία και συμπτώματα που αποτελούν σημεία συναγερμού και απαιτούν περαιτέρω έλεγχο: Οστικό άλγος Καταβολή / γενικευμένη αδυναμία Συστηματικά Β συμπτώματα ( ΣΒ, πυρετός, νυχτερινοί ιδρώτες) Νευρολογικά συμπτώματα (νευροπάθεια, πονοκέφαλος, ζάλη, απώλεια όρασης/ακοής) Αιμορραγία Συμπτώματα ενδεικτικά αμυλοείδωσης (μακρογλωσσία, πρωτεινουρία, περιοριστικού τύπου καρδιομυοπάθεια, αυξημένο NT-proBNP) Λεμφαδενοπάθεια, ηπατομεγαλία, σπληνομεγαλία Παθολογικά εργαστηριακά ευρήματα: αναιμία, κρεατινίνη, Ca Η εξέλιξη της MGUS σε ΠΜ μπορεί να είναι ταχεία. Λόγω αυτού, οι ασθενείς πρέπει να ζητούν άμεσα ιατρική βοήθεια αν εμφανιστούν κλινικά συμπτώματα.

63 MGUS Παρακολούθηση για επιπλοκές Κατάγματα Ασθενείς με MGUS έχουν αυξημένο κίνδυνο καταγμάτων κατά τον κεντρικό άξονα (κρανίο, σπόνδύλοι/λεκάνη, και στέρνο) αλλά όχι περιφερικά (χέρια και πόδια). Ο μεγαλύτερος κίνδυνος παρατηρείται στους ασθενείς με οστεοπόρωση. Ο παθοφυσιολογικός μηχανισμός είναι ασαφής, πιθανολογείται διαταραχή της ισορροπίας μεταξύ της παραγωγής και της απορρόφησης οστού καθώς και διαταραχή στη μικροδομή του οστού. Relative risk of selected fractures after a diagnosis of MGUS compared with matched controls Sigurdur Y. Kristinsson et al. BLOOD 2010

64 Σύνοψη

65 Σύνοψη MGUS, SM, και ΠΜ διαχωρίζονται με κλινικά διαγνωστικά κριτήρια. Δυστυχώς σήμερα ΔΕΝ υπάρχουν μοριακοί ή ανοσοφαινοτυπικοί δείκτες που να διαφοροποιούν τα πλασματοκύτταρα σε αυτούς τους 3 διαφορετικούς τύπους, αν και p53 deletions/mutations ή deletions του p18, είναι πολύ συχνότερα σε επιθετικό, ανθεκτικό ή εξωμυελικό ΠΜ. Καμμία από τις γνωστές γενετικές ανωμαλίες του ΠΜ, που καθορίζονται είτε με καρυότυπο είτε με FISH δεν μπορεί να προβλέψει την εξέλιξη από MGUS/SMM σε ΠΜ. Ανάγκη για καλύτερους μοριακούς και ανοσοφαινοτυπικούς δείκτες

66 Σύνοψη Έως να βρεθούν αξιόπιστοι βιολογικοί δείκτες κατάταξη των ασθενών βάσει των παραγόντων κινδύνου (Mayo Clinic risk-stratification model, αποδεκτό από 2010 IMWG). Παρακολούθηση των ασθενών MGUS/ SM βάσει της ομάδας κινδύνου. Ανάγκη οι οδηγίες να περιλάβουν ευαίσθητους βιολογικούς δείκτες ικανούς να ανιχνεύουν έγκαιρα την επερχόμενη βλάβη των οργάνων (καρδιάς) από τις τοξικές ελαφρές αλύσους, που συνήθως παράγονται από ένα μικρό, indolent πληθυσμό κλωνικών πλασματοκυττάρων. Ασθενείς με SMM υποψήφιοι για θεραπευτικά πρωτόκολλα μόνο στα πλαίσια κλινικών μελετών.

67 Σύνοψη Βιολογικά συμβάματα που σχετίζονται με εξέλιξη σε ΠΜ Είναι σήμερα γνωστό ότι η εξέλιξη από MGUS/SMM σε ΠΜ οφείλεται: σε ενδογενείς αλλαγές των πλασματοκυττάρων στην εξωτερική επίδραση από τα κύτταρα του στρώματος του μυελού, την αγγειογένεση και ανοσολογικούς παράγοντες. Η γνώση ότι του ΠΜ πάντα προηγείται ένα πρόδρομο στάδιο (MGUS) έχει πυροδοτήσει τεράστια έρευνα που βασίζεται στην σύγκριση δειγμάτων του ίδιου ασθενή, ώστε να διαχωριστεί η καλοήθης (low-risk) από την εξελισσόμενη (high-risk) πρόδρομη νόσο και να αποκαλύψει τους μηχανισμούς που οδηγούν στην εξέλιξη.

68 Σύνοψη Ερευνητικά Η ανάπτυξη καλύτερων βιολογικών και μοριακών δεικτών θα βελτιώσει την γνώση σχετικά με τα μοριακά μονοπάτια που οδηγούν στο ΠΜ. Αυτό θα συντελέσει όχι μόνο στην κατανόηση της βιολογίας των πλασματοκυτταρικών δυσκρασιών, αλλά θα αναδείξει νέους θεραπευτικούς στόχους και νέες θεραπείες καθυστερήσουν ή να αποτρέψουν την εξέλιξη σε ΠΜ.

69 ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ ΠΟΛΥ