«EMA και FDA: πόσο κοντά μας είναι στην ερευνητική μας καθημερινότητα»

Transcript

1 «EMA και FDA: πόσο κοντά μας είναι στην ερευνητική μας καθημερινότητα» Γρηγόρης Β. Σιβολαπένκο Αναπληρωτής Καθηγητής Εργαστήριο Φαρμακοκινητικής, Δ/ντης Τμήμα Φαρμακευτικής Πανεπιστήμιο Πατρών

2 Προϊόντα στο Χώρο της Υγείας Φάρμακα (πρωτότυπα, αντίγραφα, OTC, θεραπευτικά, διαγνωστικά, προληπτικά-εμβόλια) Καλλυντικά Συμπληρώματα διατροφής Ιατροτεχνολογικός εξοπλισμός In vitro διαγνωστικά

3 Προϊόντα στο Χώρο της Υγείας Η έρευνα, η ανάπτυξη και η κυκλοφορία προϊόντων της υγείας υπόκειταισεέναπολύπλοκοκαιαυστηρόρυθμιστικόπλαίσιο, το οποίο καθορίζεται από: Νόμους (laws) Κανονισμούς (regulations) Οδηγίες (directives), Αποφάσεις (decisions) Κατευθυντήριες γραμμές (guidelines, note for guidance) Προτάσεις, εισηγήσεις, συστάσεις (concept papers, points to consider, recommendations, position papers, reflection papers, public statements, Q&A documents) Κανόνες Ορθής Πρακτικής (GxPs) Διακηρύξεις, αποφάσεις (declarations, resolutions)

4 Προϊόντα στο Χώρο της Υγείας Η έρευνα, η ανάπτυξη και η κυκλοφορία προϊόντων της υγείας υπόκειταισεέναπολύπλοκοκαιαυστηρόρυθμιστικόπλαίσιο, το οποίο καθορίζεται από: Νόμους (laws) Κανονισμούς (regulations) Οδηγίες (directives), Αποφάσεις (decisions) Ρυθμιστικές Αρχές Κατευθυντήριες γραμμές (guidelines, notes for guidance) (regulatory authorities) Προτάσεις, εισηγήσεις, συστάσεις EMA, FDA (concept papers, points to consider, recommendations, position papers, reflection papers, public statements, Q&A documents) Κανόνες Ορθής Πρακτικής (GxPs) Διακηρύξεις, αποφάσεις (declarations, resolutions)

5 EMA: αρμόδια ρυθμιστική αρχή για την ΕΕ σε Ευρωπαϊκό επίπεδο (ΕΜΕΑ έως 12/2009) Αρμόδιο για: Λήψη αποφάσεων (decisions) για εγκρίσεις, τροποποιήσεις αποσύρσεις κυκλοφορίας υποβολή εισηγήσεων προς το Ευρωπαϊκό Κοινοβούλιο για τη δημιουργία Οδηγιών (directives) έκδοση συστάσεων, προτάσεων ή κατευθυντήριων γραμμών (guidelines), όπως regulatory guidelines, scientific guidelines related to quality, safety and efficacy, GCP, GMP, GDP, GLP guidelines, maximum residual limits guidelines, pharmacovigilance guidelines, orphan, herbal medicinal products guidelines (EMEA/P/24143/2004rev1/18March2009) έκδοση προτάσεων, θέσεων, διευκρινίσεων από ομάδες εργασίας (public statements, reflection papers, Q&A documents)

6 EMA: αρμόδια ρυθμιστική αρχή για την ΕΕ σε Ευρωπαϊκό επίπεδο Σε εθνικό επίπεδο: εθνικές ρυθμιστικές αρχές όπως, ΕΟΦ (GR), MHRA (UK), BfArm (DE), Infarmed (PT), Φαρμακευτικές Υπηρεσίες ΥΥ (CY), AFSSAPS (FR), FIMEA (FI), AEMPS (ES), AIFA (IT), κλπ

7 Αποτελείται από: Διοικητικό συμβούλιο Επιστημονικές επιτροπές & ομάδες εργασίας CΗMP (Committee for Human Medicinal Products) CVMP (Committee for Veterinary Medicinal Products) COMP (Committee for Orphan Medicinal Products) HMPC (Committee for Herbal Medicinal Products) PDCO (Paediatric Committee) CMD(h) (Coordination Group for MR and DC procedures) PWP (Paediatric Working Party) SAWP (Scientific Advice Working party) PgWP (Pharmacogenetics Working Party), κλπ Γραμματεία

8 Food & Drug Administration: αρμόδια ρυθμιστική αρχή για τις ΗΠΑ σε ομοσπονδιακό επίπεδο Αρμόδιο για: αποφάσεις για εγκρίσεις, τροποποιήσεις αποσύρσεις κυκλοφορίας υποβολή εισηγήσεων για έκδοση κανονισμών (rules & regulations) Code of Federal Regulations (CFR), CFR Title 21 (1500 θέματα) έκδοση συστάσεων ή κατευθυντήριων γραμμών (guidances), όπως guidance for industry, guidance for the public, guidance for IRBs and clinical investigators κ.α.

9 Η Διαδικασία Έρευνας & Ανάπτυξης Φαρμάκων Προκλινική απόφαση 1η χορήγηση σε άνθρωπο Κατάθεση Εγκριση Παραγωγή Έρευνα Αρχικό στάδιο ανάπτυξης Τελικό στάδιο ανάπτυξης Marketing ιάρκεια (μέση τιμή) Ανακάλυψη στόχου Ανάπτυξη εργαστ, μεθόδων Ανακάλυψη κύριου μορίου Βελτιστοποίηση κύριου μορίου Προκλινική αξιολόγηση Κλινική αξιολόγηση 4,2 έτη 1,3 έτη 5,8 έτη US FDA: 1,0 έτος EU EMEA: 1,0 έτη JMHW Ιαπωνίας: 1,5 έτος Φαρμακοεπαγρύπνηση Μετεγκριτική κλινική έρευνα Αρ. δραστικών μορίων Πηγή: CMR Int R&D Factbook

10 Προϊόντα στο Χώρο της Υγείας Η έρευνα, η ανάπτυξη και η κυκλοφορία προϊόντων της υγείας υπόκειταισεέναπολύπλοκοκαιαυστηρόρυθμιστικόπλαίσιο, το οποίο καθορίζεται από: Νόμους (laws) Κανονισμούς (regulations) Οδηγίες (directives), Αποφάσεις (decisions) Κατευθυντήριες γραμμές (guidelines, note for guidance) Προτάσεις, εισηγήσεις, συστάσεις (concept papers, points to consider, recommendations, position papers, reflection papers, public statements, Q&A documents) Κανόνες Ορθής Πρακτικής (GxPs) Διακηρύξεις, αποφάσεις (declarations, resolutions)

11 EMEA/CHMP/SWP/28367/07, 19 July 2007 Τα προκλινικά ερευνητικά προγράμματα σε πειραματόζωα θα πρέπει να παρέχουν ικανά δεδομένα ασφάλειας, έτσι ώστε να είναι δυνατόν να εκτιμηθούν οι κίνδυνοι κατά τη πρώτη χορήγησε νέου δραστικού συστατικού στον άνθρωπο αποτελούν αναπόσπαστο κομμάτι της στρατηγικής μετρίασης των κινδύνων που διέπουν τις αρχικές φάσεις της κλινικής έρευνας, ήτοι: o Μηχανισμός δράσης, φύση του στόχου o Φαρμακοδυναμική, φαρμακοκινητική, τοξικολογία o Σχέση πειραματικού μοντέλου με τον άνθρωπο o Εκτίμηση αρχικών δόσεων στον άνθρωπο o Ποιοτικά θέματα (ποιοτικοί & ποσοτικοί προσδιορισμοί, αξιοπιστία χαμηλών δόσεων) o Κλινικά θέματα (σχεδιασμός κλινικού πρωτοκόλλου)

12 module IV, οδηγία 2003/63/EC Φαρμακολογία o Πρωτοταγής φαρμακοδυναμική (μελέτη του μηχανισμού δράσης ή/και του αποτελέσματος δραστικού συστατικού σε σχέση με τον επιθυμητό στόχο) o Δευτεροταγής φαρμακοδυναμική (μελέτη του μηχανισμού δράσης ή/και του αποτελέσματος δραστικού συστατικού άσχετα με τον επιθυμητό στόχο) o Φαρμακολογία ασφάλειας (μελέτη των δυνατών ανεπιθύμητων φαρμακοδυναμικών αποτελεσμάτων, σε φυσιολογικές λειτουργίες, δραστικού συστατικού σε σχέση με έκθεση σε δόσεις μεγαλύτερες των θεραπευτικών) [CPMP/ICH(S7A)/539/00, June 2001] δράση στα συστήματα: καρδιαγγειακό, κεντρικό νευρικό, αναπνευστικό o Φαρμακοδυναμικές αλληλοεπιδράσεις

13 module IV, οδηγία 2003/63/EC Φαρμακοκινητική [CPMP/ICH(S3B)/385/95, June 1995, 75/318/EEC] o Μέθοδοι ανάλυσης και επικύρωση μεθόδων o Απορρόφηση o Κατανομή o Σύνδεση με πρωτεΐνες πλάσματος o Μεταβολισμός, μετρήσεις μεταβολιτών (όταν έκθεση >10% συνόλου μητρικού φαρμάκου) o Απομάκρυνση o Φαρμακοκινητικές αλληλοεπιδράσεις o Τοξικοκινητική (συλλογή φαρμακοκινητικών δεδομένων που επιτρέπουν την αξιολόγηση της συστεμικής έκθεσης δραστικού συστατικού) [CPMP/ICH(S3A)/384/95, June 1995]

14 module IV, οδηγία 2003/63/EC Τοξικολογία [CPMP/ICH(M3R1)/286/95, Nov. 2000] o Τοξικότητα απλής χορήγησης [75/318/EEC] o Τοξικότητα πολλαπλής χορήγησης [CPMP/SWP/1042/99, 27 July 2000 & CPMP/SWP/1042/99rev1/18March2010] o Γενοτοξικότητα [EMEA/CHMP/QWP/251344/2006, 28 June 2006, CPMP/ICH/174/95, March 1998] in vivo (in vitro)

15 Διάρκεια μελετών τοξικότητας πολλαπλών χορηγήσεων (ICH M3 (R2)) Προτεινόμενη διάρκεια μελετών τοξικότητας πολλαπλών χορηγήσεων για υποστήριξη κλινικών μελετών: Προτεινόμενη διάρκεια μελετών τοξικότητας πολλαπλών χορηγήσεων για υποστήριξη άδειας κυκλοφορίας: Τα a, b, c, d υποδηλώνουν κυρίως διαφοροποιήσεις μεταξύ FDA/EMA

16 module IV, οδηγία 2003/63/EC Τοξικολογία [CPMP/ICH(M3R1)/286/95, Nov. 2000] o Καρκινογένεση [CPMP/SWP/2592/02, 23 June 2004] Μακροπρόθεσμες μελέτες Βραχυ- και μεσοπρόθεσμες μελέτες o Τοξικότητα στην αναπαραγωγή και ανάπτυξη [EMEA/CHMP/203927/2005, 23 March 2006] Γονιμότητα και αρχική εμβρυϊκή ανάπτυξη Εμβρυϊκή ανάπτυξη Προ- περι- και μεταγεννητική ανάπτυξη Χορήγηση στα νεογέννητα [EMEA/CHMP/SWP/169215/2005, 29 Sept. 2005] o Τοπική ανοχή [CPMP/SWP/2145/00, 1 March 2001]

17 module IV, οδηγία 2003/63/EC Άλλες μελέτες τοξικότητας o Αντιγονικότητα o Ανοσοτοξικότητα [CHMP/167235/2004, May 2006] o Φωτοευαισθησία [CPMP/SWP/398/01, 27 June 2002] o Μηχανιστικές μελέτες o Εξάρτηση [EMEA/CHMP/SWP/94227/2004, 23 March 2006] o Μεταβολίτες o Προσμίξεις o Συνδυασμοί φαρμάκων Ειδικές περιπτώσεις μελετών ασφάλειας o Βιοτεχνολογικά προϊόντα (ICH S6) o Προϊόντα για σπάνιες νόσους που δεν υπάρχει θεραπεία (resistant HIV infection, advanced cancer, congenital enzyme deficiency diseases) o Εμβόλια, ανοσοενισχυντικά, ολιγονουκελοτίδια

18 Επιλογή Πειραματόζωων (CPMP/SWP/1042/99rev/18March2010) Πειραματόζωα: o η επιλογή γίνεται με βάση την «ομοιότητα» με τον άνθρωπο, σε σχέση με τη φαρμακοκινητική (συμπ. μεταβολισμού) o θα πρέπει να ελεγχθεί και η επαρκής έκθεση σε ανθρώπινους μεταβολίτες o συνήθως 2 είδη θηλαστικών, ένα εκ των οποίων να είναι μη τρωκτικό Φύλο πειραματόζωων: συνήθως ίσος αριθμός αρσενικών και θηλυκών Αριθμός πειραματόζωων: o όσα χρειάζονται για να προκύπτει σημαντική ερμηνεία των αποτελεσμάτων o λαμβάνεται υπόψη η διαφορετικότητα ανάμεσα στα είδη (species) και τα γένη (strains)

19 Γενικά σε μελέτες τοξικότητας, αποτελέσματα με κλινική σημασία μπορούν να εντοπιστούν χορηγώντας στα ζώα δόσεις μέχρι τη Μέγιστη Ανεκτή Δόση (maximum tolerated dose, MTD) Υπάρχουν περιπτώσεις όπου διερευνείται (αντί της MTD): ΜέγιστηΕφικτήΔόση(maximum feasible dose. MFD) Δόση πολλαπλάσια εκτεταμένης έκθεσης (large exposure multiples) Δόση ίση με κορεσμό της έκθεσης (saturation of exposure) Μέγιστες δόσεις (σε τρωκτικά και μη) 1000mg/kg/day θεωρούνται επαρκείς και γενικά «μεταφράζονται» σε >x10 έκθεση στον άνθρωπο Όταν η υπολογιζόμενη δόση για >x10 έκθεση στον άνθρωπο είναι > 1000mg/kg/day, τότε χορηγείται η μικρότερη από: 2000mg/kg/day x10 έκθεση στον άνθρωπο MFD Προκλινική αξιολόγηση: πειράματα σε ζώα Επιλογή Υψηλότερης Δόσης (CPMP/ICH/286/95/June2009) Σε μερικές περιπτώσεις η μέγιστη δόση θα πρέπει να είναι x50 της έκθεσης στον άνθρωπο (ως τιμές AUC) [FDA σε τουλάχιστον ένα είδος]

20 Επιλογή Υψηλότερης Δόσης (CPMP/ICH/286/95/June2009)

21 Επιλογή Δόσεων Επίπεδο μη παρατηρούμενου ανεπιθύμητου αποτελέσματος (no observed adverse effect level, NOAEL): κύρια παράμετρος για υπολογισμό πρώτης δόσης στον άνθρωπο Ελάχιστα επίπεδα αναμενόμενης βιολογικής δράσης (minimal anticipated biological effect level, MABEL) Συνιστώμενη ημερήσια έκθεση (permitted daily exposure, PDE) Χαμηλότερο επίπεδο παρατηρούμενου αποτελέσματος (lowest observed effect level, LOEL) Αρχή της λογικά χαμηλότερης δόσης (as low as reasonably practicable principle, ALARP principle) Κατώφλι τοξικολογικού ενδιαφέροντος (threshold of toxicological concern, TCC)

22 Η έρευνα σε πειραματόζωα θα πρέπει να περιορίζεται, χωρίς αυτό να θέτει σεκίνδυνοτααπαραίτηταγιατην ασφάλειαδεδομέναγιαμελλοντική χρήση σε ανθρώπους. Η έρευνα σε πειραματόζωα να αντικαθίσταται με in vitro πειράματα όπου είναι δυνατόν [CPMP/SWP/728/95, 19 Feb. 1997], μέσω του κανόνα των 3R: o Μείωσης (Reduction) o Τελειοποίησης (Refinement) o Αντικατάστασης (Replacement)

23 Η έρευνα σε πειραματόζωα μπορεί να αντικατασταθεί με in vitro πειράματα στις εξής περιπτώσεις: o Τοξικότητα απλής & πολλαπλής χορήγησης o Τοξικότητα κατά την αναπαραγωγή o Τοπική ανοχή/τοξικότητα o Γενοτοξικότητα, καρκινογένεση o Φαρμακοκινητική, τοξικοκινητική και μεταβολισμός o Φαρμακολογία ασφάλειας

24 Η έρευνα σε πειραματόζωα, με σκοπό την υποστήριξη της μελλοντικής χρήσης σε ανθρώπους νέου δραστικού συστατικού, θα πρέπει να οδηγείται από αναγκαιότητα και όχι από συνήθεια: o Τι είδους χρήσιμη πληροφορία αναμένεται να προσφέρει το ζωικό πειραματικό μοντέλο; o Είναι η πληροφορία αναγκαία για την επιβεβαίωση της ασφάλειας νέου δραστικού συστατικού; o Αν η πληροφορία είναι αναγκαία, θα μπορούσε να ληφθεί και με πειράματα που δεν απαιτούσαν τη χρήση ζωντανών ζώων; o Αν η πληροφορία είναι αναγκαίο να ληφθεί με πειράματα σε ζωντανά ζώα, θα ήταν δυνατόν να χρησιμοποιηθεί μικρός αριθμός ζώων χωρίς να έθετε σε κίνδυνο την αξιοπιστία των αποτελεσμάτων; o Αιτιολογείται επαρκώς το πρωτόκολλο εργασίας σε πειραματόζωα;

25