ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ. ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ «Ιατρική Ερευνητική Μεθοδολογία» ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ

Transcript

1 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ «Ιατρική Ερευνητική Μεθοδολογία» ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΚΛΙΝΙΚΩΝ ΚΑΙ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΩΝ ΠΑΡΑΜΕΤΡΩΝ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΠΡΩΤΟΓΕΝΗ ΑΓΓΕΙΟΠΛΑΣΤΙΚΗ ΓΙΑ ΟΞΥ ΕΜΦΡΑΓΜΑ ΤΟΥ ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΥ Νικόλαος Β.Κωνσταντινίδης Επιβλέπων: Καθηγητής Καρδιολογίας Χαράλαμπος Καρβούνης Μέλη Τριμελούς Επίκουρος Καθηγητής Καρδιολογίας: Σταύρος Χατζημιλτιάδης Επίκουρος Καθηγητής Καρδιολογίας: Αντώνιος Ζιάκας ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ ΣΕΠΤΕΜΒΡΙΟΣ 2010

2 Περιεχόμενα Πρόλογος 4 Περίληψη 5 Abstract..6 Εισαγωγή 7 Επιδημιολογία 8 Παθοφυσιολογία..10 Ορισμός 12 Διαστρωμάτωση κινδύνου 14 Αποκατάσταση της ροής στη στεφανιαία κυκλοφορία 16 Πρωτογενής αγγειοπλαστική...16 Υποβοηθούμενη αγγειοπλαστική (facilitated PCI). 19 Αγγειοπλαστική διάσωσης (rescue PCI). 20 Επικουρική αντιθρομβωτική αγωγή Ασπιρίνη, Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη, COX2 αναστολείς. 21 -Κλοπιδογρέλη..21 -Ανταγωνιστές GPIIb/IIIa 22 -Ηπαρίνη Bivalirudin..23 -Fondaparinux.24 Θρομβόλυση 25 -Κίνδυνοι θρομβολυτικής αγωγής.26 -Επαναχορήγηση ινωδολυτικού παράγοντα..28 -Στεφανιογραφία μετά τη θρομβόλυση Συμπληρωματική αντιπηκτική και αντιαιμοπεταλιακή αγωγή..29 Αντιθρομβωτική θεραπεία χωρίς θεραπεία επαναιμάτωσης 31 Πρόληψη και θεραπεία της μικροαγγειακής απόφραξης και του συνδρόμου επαναιμάτωσης. 31 Αορτοστεφανιαία παράκαμψη. 33 Καρδιογενής Καταπληξία 33 Υλικό και μέθοδοι 35 Στατιστική 35 Αποτελέσματα..36 2

3 Συζήτηση..42 Περιορισμοί.. 47 Επίλογος Βιβλιογραφία

4 Πρόλογος Η παρούσα διπλωματική εργασία εκπονήθηκε στα πλαίσια του προγράμματος μεταπτυχιακών σπουδών Ιατρική Ερευνητική Μεθοδολογία της Ιατρικής Σχολής του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης κατά το ακαδημαϊκό έτος Αισθάνομαι ιδιαίτερη υποχρέωση να ευχαριστήσω τον επιβλέποντα Καθηγητή Καρδιολογίας κ. Χαράλαμπο Καρβούνη για τη συνεχή υποστήριξη και εμπιστοσύνη που μου παρείχε κατά τη διάρκεια εκπόνησης της εργασίας αυτής. Θα ήθελα να ευχαριστήσω, επιπλέον, τον Επίκουρο Καθηγητή Καρδιολογίας κ. Σταύρο Χατζημιλτιάδη και τον Επίκουρο Καθηγητή Καρδιολογίας κ. Αντώνη Ζιάκα για την καθοδήγηση, τη βοήθεια και το συμβουλευτικό τους ρόλο κατά τη διάρκεια συγγραφής της εργασίας αυτής. Θα ήθελα, τέλος, να ευχαριστήσω ιδιαίτερα την οικογένειά μου για την διαρκή και αμέριστη ηθική συμπαράσταση και τη συνεχή ενθάρρυνση που μου επιδεικνύει σε κάθε προσπάθεια υλοποίησης των στόχων μου. 4

5 Περίληψη Σκοπός: Το οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου αποτελεί πολύ σημαντική αιτία νοσηρότητας και θνησιμότητας παγκοσμίως. Στην παρούσα διπλωματική εργασία επιχειρείται αποτίμηση κλινικών και εργαστηριακών παραμέτρων σε ασθενείς μετά από πρωτογενή αγγειοπλαστική για οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου και αναζητείται η ύπαρξη προβλεπτικών σχέσεων ανάμεσα σε σειρά υπό μελέτη μεταβλητών και την έκβαση των ασθενών. Καταγράφεται η εκδήλωση καρδιογενούς καταπληξίας στα πλαίσια οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου και η ενδονοσοκομειακή θνησιμότητα. Τα αποτελέσματα της μελέτης παρατίθενται σε σύγκριση με δεδομένα από τη διεθνή βιβλιογραφία τόσο για την ελληνική όσο και για τη διεθνή πραγματικότητα. Υλικό και μέθοδοι: Ο πληθυσμός του δείγματος αποτελείται από το σύνολο των ασθενών που υπεβλήθησαν σε πρωτογενή αγγειοπλαστική για οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου από 01/01/2009 έως 31/12/2009 στο αιμοδυναμικό εργαστήριο της Ά Πανεπιστημιακής Καρδιολογικής Κλινικής του Νοσοκομείου ΑΧΕΠΑ Θεσσαλονίκης (n=116). Επιδημιολογικά δεδομένα από το υπό μελέτη δείγμα παρατίθενται σε σύγκριση με δεδομένα από μεγαλύτερες μελέτες. Η μέρα και η ώρα που διενεργήθηκαν οι αγγειοπλαστικές χρησιμοποιούνται για την κατηγοριοποίηση των ασθενών σε εκείνους που αντιμετωπίστηκαν κατά τη διάρκεια κανονικής λειτουργίας του νοσοκομείου (in hours) και σε εκείνους που αντιμετωπίστηκαν εκτός αυτής (off hours). Η εκδήλωση καρδιογενούς καταπληξίας στα πλαίσια οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου αποτιμάται και εξετάζεται ο βαθμός που επηρεάζει την έκβαση. Αγγειογραφικά και εργαστηριακά δεδομένα από τους ασθενείς του υπό μελέτη δείγματος χρησιμοποιούνται σε σειρά στατιστικών αναλύσεων και αναζητείται η ύπαρξη στατιστικής συσχέτισης ανάμεσα σε αριθμό μεταβλητών και την έκβαση. Η στατιστική ανάλυση έγινε με το πρόγραμμα SPSS (version 16). Αποτελέσματα: Η μέση ηλικία των ασθενών που μελετήθηκαν ήταν για τους άνδρες 59±11 έτη (83.6% επί του συνόλου), για τις γυναίκες 68±14 έτη και στο σύνολο 61±12 έτη. Η ενδονοσοκομειακή θνησιμότητα που καταγράφηκε στην παρούσα μελέτη ήταν 11.2%, ενώ το ποσοστό καρδιογενούς καταπληξίας εκτιμήθηκε στο 9.5%. Δεν καταγράφεται στατιστικά σημαντική συσχέτιση ανάμεσα στο χρόνο προσέλευσης των ασθενών στο νοσοκομείο (in hours vs off hours) και την εκδήλωση καρδιογενούς καταπληξίας ή αυξημένης ενδονοσοκομειακής θνησιμότητας. Υπολογίζεται ότι οι ασθενείς που εκδηλώνουν καταπληξία στα πλαίσια οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου έχουν 6.1 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο να αποβιώσουν (p=0.012). Ασθενείς με πολυαγγειακή νόσο εκτιμάται ότι αντιμετωπίζουν 4.1 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο να εκδηλώσουν καρδιογενή καταπληξία (p=0.08). Δεν προέκυψε στατιστικά σημαντική συσχέτιση με την ενδονοσοκομειακή θνησιμότητα ή την εκδήλωση καρδιογενούς καταπληξίας από την εξέταση σειράς άλλων μεταβλητών. Συμπεράσματα: Η παρούσα μελέτη επιχειρεί μια καταγραφή της επιδημιολογίας, των κλινικών χαρακτηριστικών και της έκβασης ασθενών με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου που αντιμετωπίζονται με πρωτογενή αγγειοπλαστική χρησιμοποιώντας δεδομένα από ένα ακαδημαϊκό κέντρο της πόλης Θεσσαλονίκης. Η σύγκριση με μελέτες από τη διεθνή βιβλιογραφία αναδεικνύει την ύπαρξη πολύ σημαντικού χώρου για βελτίωση της ελληνικής πραγματικότητας, κυρίως όσον αφορά την έγκαιρη και ευρύτερη εφαρμογή μεθόδων φαρμακευτικής ή επεμβατικής επαναιμάτωσης σε ασθενείς με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου. 5

6 Abstract Objective: Myocardial infarction is a major cause of morbidity and mortality worldwide. This study aims to record clinical and biochemical characteristics of patients treated with primary PCI for acute myocardial infarction. We investigated cardiogenic shock and in-hospital mortality in the setting of acute myocardial infarction. Data derived from this study are presented together with data from clinical trials that represent epidemiology and clinical evidence on a global level. Design, setting and participants: A sample of 116 individuals was subjected to primary PCI for acute myocardial infarction during 1/1/ /12/2009 at the catheterization laboratory of 1st Cardiology department of AHEPA Hospital of Thessaloniki. Patients time of admission was used in order to examine whether arriving at hospital during or outside regular working hours (in hours vs off hours) affects clinical outcome. The clinical outcome was assessed during the initial hospitalisation (in-hospital mortality). Cardiogenic shock in the setting of acute myocardial infarction was investigated as a predictor of in-hospital mortality. Angiographic and biochemical data from the patients of our sample and their potential effect to mortality rates were examined. Statistical analysis was presented with SPSS (version 16). Results: The mean age of the patients enrolled in our study was 61±12 years; for women was 68±14 years and for men 59±11 years. A male predominance was recorded (83.6%). The in-hospital mortality was estimated at 11.2%. The rate of cardiogenic shock in the setting of acute myocardial infarction was 9.5%. No measurable differences were found in in-hospital mortality or cardiogenic shock between regular hours and off hours in our patients. When cardiogenic shock complicated myocardial infarction higher rates of in-hospital mortality were documented (odds ratio 6.1, p=0.012). Multivessel disease was associated with higher risk of cardiogenic shock among patients with acute myocardial infarction referred to primary PCI (odds ratio 4.1, p=0.08). Among the other variables examined in this study none was documented as an independent predictor of cardiogenic shock or inhospital mortality. Conclusions: The present study attempts to provide valuable insights into the epidemiology, the clinical characteristics and the outcome of patients with acute myocardial infarction referred to primary PCI using data from a single academic center of Thessaloniki city. Taking into consideration data from research largely done worldwide, it is estimated that there is considerable room for improvement and we should particularly focus on improving the effectiveness of our ability to apply without considerable delay reperfusion, by either pharmacological or catheter based approaches. 6

7 Εισαγωγή Η σύγχρονη αντιμετώπιση του εμφράγματος του μυοκαρδίου βασίζεται σε δεδομένα σειράς κλινικών δοκιμών που διενεργήθηκαν τις τελευταίες δεκαετίες. Η θνησιμότητα και η νοσηρότητα που ακολουθούν την εκδήλωση ενός οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου έχουν μειωθεί σημαντικά τα τελευταία χρόνια. Στην κατεύθυνση αυτή έχουν συνδράμει η αντιθρομβωτική φαρμακευτική αγωγή και οι τεχνικές επαναιμάτωσης, όπως η πρωτογενής αγγειοπλαστική και η θρομβόλυση, για το οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου με ανάσπαση του ST διαστήματος και η εφαρμογή τεχνικών της επεμβατικής καρδιολογίας στη διερεύνηση και αντιμετώπιση του οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου χωρίς ανάσπαση του ST διαστήματος. Η διαστρωμάτωση του κινδύνου που αντιμετωπίζουν οι ασθενείς και η προσαρμογή των συστημάτων υγείας στις νέες απαιτήσεις, στο μέτρο του δυνατού για κάθε κοινωνία, έχουν τη δική τους συμβολή στη βελτιστοποίηση της έκβασης του οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου. Μετά την ανακάλυψη και την ευρεία εφαρμογή εργαστηριακών μεθόδων ανίχνευσης δεικτών μυοκαρδιακής νέκρωσης, όπως η τροπονίνη, τόσο ο ορισμός όσο και η κατηγοριοποίηση του εμφράγματος του μυοκαρδίου αντανακλά την υποκείμενη παθοφυσιολογία της νόσου. Παραμένων πρόβλημα στην καθ ημέρα κλινική πράξη αποτελεί η αναγωγή των αποτελεσμάτων των κλινικών μελετών σε όλους τους ασθενείς με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, κυρίως εκείνους που δεν αντιπροσωπεύονται επαρκώς στους πληθυσμούς που εξετάζουν οι κλινικές μελέτες, και διατρέχουν υψηλό κίνδυνο εκδήλωσης παρενεργειών από τις καθιερωμένες θεραπευτικές μεθόδους, όπως οι ηλικιωμένοι και οι ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Σε παγκόσμιο επίπεδο, η επιδημία του διαβήτη και της παχυσαρκίας στον ανεπτυγμένο κόσμο και η σταθερή αύξηση της νοσηρότητας από καρδιαγγειακή νόσο στις αναπτυσσόμενες χώρες, έναντι των λοιμωδών νόσων, δημιουργεί νέα δεδομένα και νέες απαιτήσεις στα σύγχρονα συστήματα υγείας, κυρίως όσον αφορά την έγκαιρη παροχή ιατρικών υπηρεσιών και τη δημιουργία υποδομών επείγουσας ιατρικής. 7

8 Επιδημιολογία Η καρδιαγγειακή νόσος ευθύνεται για περίπου το 50% του συνόλου των θανάτων στις Ηνωμένες Πολιτείες και τις άλλες ανεπτυγμένες χώρες, ενώ για τις αναπτυσσόμενες χώρες το ποσοστό αυτό ανέρχεται στο 25%. Υπολογίζεται ότι το 2020 η καρδιαγγειακή νόσος θα ευθύνεται για το 1/3 των θανάτων παγκοσμίως (1). Η επίπτωση του οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου (ΟΕΜ) στις ΗΠΑ είναι νέα επεισόδια το χρόνο, εκ των οποίων τα είναι οξέα εμφράγματα του μυοκαρδίου με ανάσπαση του ST διαστήματος (STEMI) (2,3). Η στεφανιαία νόσος, κυρίαρχη αιτία καρδιαγγειακής θνησιμότητας, προκαλεί ή ευθύνεται σε σημαντικό βαθμό για θανάτους ετησίως στις ΗΠΑ. Το ήμισυ των θανάτων που αποδίδονται στη στεφανιαία νόσο προκαλείται από ΟΕΜ και μάλιστα οι μισοί από τους θανάτους αυτούς υπολογίζεται ότι επισυμβαίνουν εντός μιας ώρας από την έναρξη των συμπτωμάτων και προτού οι ασθενείς προλάβουν να απευθυνθούν σε κάποιο τμήμα επειγόντων περιστατικών (1). Πάνω από πέντε εκατομμύρια άνθρωποι ετησίως απευθύνονται σε Νοσοκομεία των ΗΠΑ για εκτίμηση θωρακικού άλγους και συνοδών συμπτωμάτων, εκ των οποίων το 1.5 εκατομμύριο νοσηλεύεται για οξύ στεφανιαίο σύνδρομο. Τα τελευταία χρόνια, έχει παρατηρηθεί μείωση του ποσοστού των STEMI έναντι των λοιπών οξέων στεφανιαίων συνδρόμων, όπως επίσης μείωση σημειώνουν και τα ποσοστά ενδονοσοκομειακής και εξωνοσοκομειακής θνησιμότητας, που ακολουθούν ένα οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, το οποίο συνεχίζει, ωστόσο, να αποτελεί σημαντικό παράγοντα νοσηρότητας και θνησιμότητας του γενικού πληθυσμού (1,4). Όσον αφορά την Ελλάδα, υπάρχει αριθμός μελετών, όπου επιχειρείται εκτίμηση της επίπτωσης των οξέων στεφανιαίων συνδρόμων και καταγραφή των χαρακτηριστικών, της αντιμετώπισης και της έκβασης των ασθενών με έμφραγμα του μυοκαρδίου. Στις αρχές της δεκαετίας του 1990 μια πολυκεντρική μελέτη που διεξήχθη σε επτά νοσοκομεία της Κρήτης αναφέρει επίπτωση εμφράγματος του μυοκαρδίου της τάξης του 8/ κατοίκους, χωρίς να υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία για τη θνησιμότητα και την πρόγνωση των ασθενών (5). Τρία χρόνια αργότερα δημοσιεύτηκε μια νέα μελέτη που εξέτασε 7433 ασθενείς με έμφραγμα του μυοκαρδίου από όλα σχεδόν τα ελληνικά νοσοκομεία. Τη χρονιά εκείνη, ο συνολικός αριθμός των οξέων εμφραγμάτων του μυοκαρδίου πανελλαδικά εκτιμήθηκε στον αριθμό , με επίπτωση της τάξης του 15/ Οι συγγραφείς, ωστόσο, της 8

9 μελέτης σημειώνουν ότι δε συμπεριλήφθηκε το σύνολο των εμφραγματιών στη βάση των δεδομένων που επεξεργάστηκαν (6). Η ενδονοσοκομειακή θνητότητα στην εν λόγω μελέτη ήταν 10.4%, με σημαντική διαφορά ανάμεσα στα δύο φύλα 8.5% στους άνδρες, 17.1% στις γυναίκες. Η μελέτη GEMIG κατέγραψε τα χαρακτηριστικά και τη πρόγνωση 1749 ασθενών νοσηλευόμενων για οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου σε επτά νοσοκομεία αστικών περιοχών της χώρας. Η ενδονοσοκομειακή θνητότητα που καταγράφηκε ήταν της τάξης του 7.1% (7). Στις αρχές του 2000 η μη προσαρμοσμένη επίπτωση της ασταθούς στηθάγχης και του οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου στο πληθυσμό της βορειοδυτικής Ελλάδας εκτιμήθηκε σε 22 νέα επεισόδια ανά κατοίκους (8). Η μελέτη GREECS κατέγραψε την επιδημιολογία, την αντιμετώπιση και την έκβαση ασθενών με οξέα στεφανιαία σύνδρομα σε δείγμα ασθενών από έξι αστικές και αγροτικές περιοχές της χώρας. Η συνολική επίπτωση υπολογίστηκε μόνο από το τμήμα εκείνο του υπό μελέτη δείγματος που διέμενε σε αστικές περιοχές και ανήλθε σε 22.6 νέα περιστατικά ανά κατοίκους, συμπεριλαμβανομένων και των περιστατικών που διαγνώστηκαν με ασταθή στηθάγχη, ενώ η ενδονοσοκομειακή θνητότητα των ασθενών με STEMI υπολογίστηκε σε 7.4% (9,10). Η μελέτη HELIOS χρησιμοποιώντας στοιχεία της Εθνικής Στατιστικής Υπηρεσίας για το έτος 2000, σχετικά με το συνολικό αριθμό των νοσηλευομένων σε καρδιολογικές κλινικές στην ελληνική επικράτεια, εκτίμησε την επίπτωση του οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου σε νέα περιστατικά ανά κατοίκους. Τα στοιχεία της μελέτης είναι μάλλον ενδεικτικά παρά απόλυτα, επειδή γίνεται αναγωγή των αποτελεσμάτων της διενεργήθηκε το σε πληθυσμιακά δεδομένα του έτους Ωστόσο, εξαιτίας των μικρών αλλαγών που παρατηρήθηκαν τόσο στον ελληνικό πληθυσμό όσο και στο σύνολο των νοσηλειών σε καρδιολογικές κλινικές ανά την χώρα κατά τα έτη μέχρι το 2000, τα τελικά αποτελέσματα της μελέτης HELIOS φαίνεται ότι αποτυπώνουν αρκετά καλά την ελληνική πραγματικότητα. Έτσι, η ενδονοσοκομειακή θνητότητα για το σύνολο των εμφραγματιών υπολογίστηκε στο 7.7%. Ειδικότερα, οι ασθενείς με STEMI είχαν ενδονοσοκομειακή θνητότητα που άγγιζε το 8.9%, ενώ εκείνοι με non-stemi 5.8%. Στη μελέτη GRACE τα αντίστοιχα νούμερα ήταν 7% για τους ασθενείς με STEMI και 5% για τους ασθενείς με non-stemi, ενώ δεδομένα από τον ευρωπαϊκό χώρο (Euro Heart survey of acute coronary syndromes) για το έτος 2002 δεν παρουσίαζαν μεγάλη 9

10 απόκλιση από τα αποτελέσματα των ελληνικών μελετών (ενδονοσοκομειακή θνητότητα 7% και 2.4% για ασθενείς με STEMI και non-stemi αντίστοιχα) (10). Παθοφυσιολογία Μερική ή ολική απόφραξη αρτηρίας από το επικάρδιο στεφανιαίο δίκτυο εξαιτίας ρήξης ή διάβρωσης ασταθών αθηρωματικών πλακών είναι η συχνότερη αιτία εμφράγματος του μυοκαρδίου, σχετιζόμενη με το 70% των θανατηφόρων επεισοδίων περίπου (11,12). Η θρομβωτική αυτή διαδικασία οδηγεί τελικά στην ελάττωση της άρδευσης του μικροαγγειακού στεφανιαίου δικτύου, εξαιτίας τόσο της μειωμένης ροής στο στεφανιαίο επικαρδιακό δίκτυο όσο και περιφερικών εμβολικών επεισοδίων από θρόμβους. Στον παθοφυσιολογικό αυτό μηχανισμό βασίζεται η ινωδολυτική και η αντιθρομβωτική αγωγή που χρησιμοποιείται στην αντιμετώπιση του εμφράγματος του μυοκαρδίου, ενώ η υπολειπόμενη στένωση στο επικαρδιακό στεφανιαίο δίκτυο αποτελεί στόχο διαδερμικών και χειρουργικών τεχνικών επαναιμάτωσης. Η ασταθής αθηρωματική πλάκα, ευάλωτη στη ρήξη και τη διάβρωση, χαρακτηρίζεται από τη συγκέντρωση μονοκυττάρων, μακροφάγων και μερικές φορές Τ λεμφοκυττάρων, σε συνδυασμό με λεπτή ινώδη κάψα και μεγάλο λιπώδη πυρήνα. Ο κίνδυνος ρήξης της αθηρωματικής πλάκας εξαρτάται, λοιπόν, από τη σύνθεση και τα χαρακτηριστικά αυτής, αλλά και από το βαθμό της στένωσης που αυτή προκαλεί στο στεφανιαίο αγγείο (13). Υπολογίζεται ότι ένα ποσοστό που προσεγγίζει το 75% των θρόμβων που προκαλούν απόφραξη στα στεφανιαία αγγεία αναπτύσσεται πάνω σε αθηρωματικές πλάκες οι οποίες δημιουργούν μικρή έως μέτρια απόφραξη στο αγγείο. Ακόμη και τμήματα του στεφανιαίου δικτύου χωρίς αλλοιώσεις σύμφωνα με αγγειογραφικά κριτήρια συχνά υποκρύπτουν μη αμελητέα αθηροσκλήρωση. Πιο συγκεκριμένα, αθηρωματικές πλάκες με σημαντική αρνητική αναδιαμόρφωση (outward remodeling) μπορούν να χαρακτηρίζονται από λεπτή ινώδη κάψα και μεγάλο λιπώδη πυρήνα και να αφήνουν σχετικά ανεπηρέαστο τον αυλό του αγγείου (14). Ωστόσο, αθηρωματικές πλάκες που προκαλούν μεγάλη στένωση του αυλού είναι επίσης πιθανό να οδηγήσουν σε οξέα αποφρακτικά φαινόμενα (15). Η διαδικασία ανάπτυξης αθηρωματικών πλακών ευάλωτων σε ρήξη και συνακόλουθη πρόκληση οξέος στεφανιαίου συνδρόμου αφορά ολόκληρο το στεφανιαίο δίκτυο και τόσο η αναγνώριση όσο και η πρώιμη ανίχνευση των ασταθών αυτών πλακών αποτελεί πρόκληση για την επιστημονική κοινότητα (16-18). Το χρονικό διάστημα 10

11 που μεσολαβεί από τη ρήξη της αθηρωματικής πλάκας μέχρι την κλινική εκδήλωση του οξέος στεφανιαίου συνδρόμου μπορεί να φτάσει τις δύο εβδομάδες (19). Η φλεγμονή διαδραματίζει πολύ σημαντικό ρόλο στην σταθερότητα της αθηρωματικής πλάκας και κατά συνέπεια στην εκδήλωση των οξέων στεφανιαίων συνδρόμων. Αποδεικνύεται ότι τα επίπεδα φλεγμονωδών δεικτών όπως η CRP και η ιντερλευκίνη 6 σχετίζονται τόσο με την κλινική πορεία όσο και με την έκβαση των οξέων στεφανιαίων συνδρόμων (20-22). Η υπεραντιδραστικότητα των αιμοπεταλίων και αριθμός προθρομβωτικών καταστάσεων συνεισφέρουν επίσης στη θρομβωτική αγγειακή νόσο, και αντανακλούν το ρόλο που διαδραματίζει το αίμα στην όλη διαδικασία (vulnerable blood) (23,24). Τόσο τα αιμοπετάλια όσο και η ινική συμμετέχουν στη γένεση και την εξέλιξη των θρόμβων που σχηματίζονται στις στεφανιαίες αρτηρίες. Ενώ η προσκόλληση και ο πολλαπλασιασμός των αιμοπεταλίων τοπικά παίζει κομβικό ρόλο στη δημιουργία του θρόμβου στο τοίχωμα του αγγείου, η ινική είναι σημαντική για την επακόλουθη σταθεροποίηση του νεοσχηματισθέντος, εύθρυπτου αιμοπεταλιακού θρόμβου (25). Επιπλέον, ο σπασμός των στεφανιαίων αγγείων, έμβολα, ή η διατομή στεφανιαίων αρτηριών αποτελούν αιτίες εμφράγματος του μυοκαρδίου σε απουσία απόφραξης εξαιτίας αθηροσκλήρωσης και καταγράφονται σε ένα ποσοστό 5-10% των ασθενών με STEMI και 10-15% των ασθενών με non-stemi (16). Ανάλογο ποσοστό ασθενών με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο χωρίς ανάσπαση του ST διαστήματος (NSTEACS) έχουν αγγειογραφικώς φυσιολογικές στεφανιαίες αρτηρίες παρά την αύξηση των τιμών της τροπονίνης (26) και την ανίχνευση μυοκαρδιακών εμφράκτων με μαγνητική τομογραφία (27). Όσον αφορά το οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου με ανάσπαση του ST διαστήματος και το χρόνο εκδήλωσης αυτού, έχει καταγραφεί υψηλότερη επίπτωση τις πρώτες πρωινές ώρες που μπορεί να αποδοθεί σε συνδυασμό β-αδρενεργικής διέγερσης (αυξημένος αγγειακός τόνος και αρτηριακή πίεση), υπερπηκτικότητα του αίματος και υπεραντιδραστικότητα των αιμοπεταλίων. Δραστηριότητες σχετιζόμενες με διέγερση του συμπαθητικού νευρικού συστήματος και αγγειοσύσπαση, όπως το φυσικό και το συναισθηματικό stress, μπορούν επίσης να συμβάλλουν στη ρήξη της αθηρωματικής πλάκας και την εκδήλωση θρομβωτικού επεισοδίου στο στεφανιαίο δίκτυο (28). Η μυοκαρδιακή νέκρωση απότοκος απόφραξης αρτηρίας του στεφανιαίου δικτύου ξεκινάει να λαμβάνει χώρα λεπτά μετά την εγκατάσταση σοβαρής 11

12 ισχαιμίας και εξελίσσεται από το υπενδοκάρδιο προς το υπεπικάρδιο με ένα εξαρτώμενο από το χρόνο πρότυπο ( the wavefront phenomenon ). Παρεμβάσεις επαναιμάτωσης, όπως και ενεργοποίηση αναστομώσεων της παράπλευρης κυκλοφορίας του στεφανιαίου δικτύου μπορούν να αποβούν εξόχως σημαντικές για το ισχαιμικό μυοκάρδιο και να αποτρέψουν τη νέκρωση αυτού (25). Η ρήξη της αθηρωματικής πλάκας και η θρομβωτική αλυσίδα που προκαλείται στη συνέχεια είναι μια δυναμική διαδικασία: σχηματισμός και λύση του θρόμβου επισυμβαίνουν ταυτόχρονα, συχνά συνοδεύονται από αγγειόσπασμο και προκαλούν διαλείπουσα απόφραξη στο αγγείο που φέρει την αθηρωματική βλάβη, όπως και εμβολικά επεισόδια περιφερικότερα από αυτή (29). Σε ένα 25-30% των ασθενών που αντιμετωπίζονται με πρωτογενή αγγειοπλαστική για οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου η αγγειογραφία δεν αναδεικνύει απόφραξη στο αγγείο που προκάλεσε το ισχαιμικό επεισόδιο (30). Στους ασθενείς αυτούς πιθανολογείται ότι αυτόματη ενδογενής λύση του θρόμβου έλαβε χώρα πριν την αγγειογραφία. Επιδημιολογικές μελέτες υπογραμμίζουν τη συμβολή παραγόντων του σύγχρονου τρόπου ζωής στη ανάπτυξη ή καλύτερα την επιτάχυνση της αθηροσκλήρωσης και την πρόκληση εμφράγματος του μυοκαρδίου. Η μελέτη INTERHEART σε ασθενείς ανέδειξε τη συνεισφορά τροποποιήσιμων παραγόντων κινδύνου, όπως το κάπνισμα, η δυσλιπιδαιμία, η υπέρταση, η παχυσαρκία και ο σακχαρώδης διαβήτης στο 90% των εμφραγμάτων του μυοκαρδίου που επισυμβαίνουν σε άντρες και το 94% εκείνων που επισυμβαίνουν σε γυναίκες (31). Σύγχρονες τεχνικές απεικόνισης, όπως η αξονική και η μαγνητική τομογραφία κερδίζουν ολοένα και μεγαλύτερο ρόλο στη διαστρωμάτωση του κινδύνου των ασθενών. Επίσης, η καλύτερη κατανόηση του γενετικού υποστρώματος των ασθενών θα μπορούσε να οδηγήσει σε έγκαιρη αναγνώριση των ασθενών υψηλού κινδύνου και πρωιμότερη αντιμετώπισή τους στο μέλλον (32). Ορισμός Το έτος 2000 η Ευρωπαϊκή Καρδιολογική Εταιρία και το Αμερικανικό Κολλέγιο Καρδιολογίας αναθεώρησαν τον ορισμό του οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου και πρότειναν τον ισχύων ορισμό που βασίζεται στη συνύπαρξη κλινικής εικόνας συμβατής με ισχαιμία του μυοκαρδίου και την ανίχνευση μυοκαρδιακής νέκρωσης, 12

13 με τη βοήθεια εργαστηριακών δεικτών, όπως η τροπονίνη (Πίνακας 1). Η τροπονίνη Τ και η τροπονίνη Ι, πιο ευαίσθητοι και ειδικοί δείκτες μυοκαρδιακής νέκρωσης από την πρωτεϊνική κινάση και το μυοκαρδιακό της ισοένζυμο (33), έχουν συνδεθεί με μία αύξηση της τάξης του 60-80%, όσον αφορά την ανίχνευση εμφράγματος του μυοκαρδίου σε ασθενείς με κλινική εικόνα συμβατή με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο. Πρόκληση στην εφαρμογή του ορισμού αυτού του εμφράγματος του μυοκαρδίου αποτελούν η ευρεία εφαρμογή αξιόπιστων εργαστηριακών μεθόδων ανίχνευσης της τροπονίνης και η αξιολόγηση τυχόν αυξημένων τιμών του δείκτη αυτού στο πλαίσιο άλλων πιθανών διαγνώσεων. Έτσι, παρά το γεγονός ότι η ισχαιμία του μυοκαρδίου είναι η συχνότερη αιτία αύξησης της τροπονίνης, δεν παύει να αποτελεί μία μόνο από σειρά κλινικών καταστάσεων που συνοδεύονται από μικρή ή μεγαλύτερη αύξηση αυτής. Όλες οι αιτίες πρόκλησης αυξημένων τιμών τροπονίνης στο αίμα είναι συνυφασμένες με άσχημη πρόγνωση και σε απουσία κλινικής εικόνας συμβατής με ισχαιμία του μυοκαρδίου είναι επιβεβλημένο να αναζητούνται (68). Πίνακας 1: Κριτήρια διάγνωσης οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου (34) Ανίχνευση αύξησης και/ή πτώσης των τιμών της τροπονίνης με τουλάχιστον μία τιμή να υπερβαίνει το 99 ο εκατοστημόριο του ανώτερου ορίου αναφοράς σε συνδυασμό με τουλάχιστον ένα από τα παρακάτω ευρήματα μυοκαρδιακής ισχαιμίας Συμπτώματα ισχαιμίας Ηλεκτροκαρδιογραφικές αλλαγές ενδεικτικές νέας ισχαιμίας (νεοεμφανιζόμενες αλλαγές των ST-T, νεοεμφανιζόμενο LBBB) Εμφάνιση παθολογικών Q στο ΗΚΓ Απεικονιστικώς τεκμηριωμένη απώλεια βιόσιμου μυυοκαρδίου ή διαταραχές της κινητικότητας του καρδιακού τοιχώματος Αιφνίδιος, μη αναμενόμενος θάνατος στον οποίο οδηγείται ο άρρωστος μετά από καρδιακή ανακοπή και, συχνά, συμπτώματα τυπικά μυοκαρδιακής ισχαιμίας, και συνοδεύεται από νέα ανάσπαση του ST διαστήματος ή νέο LBBB, στοιχεία φρέσκου θρόμβου από την στεφανιαία αγγειογραφία ή τη βιοψία θάνατος που επισυμβαίνει προτού τη λήψη αίματος για βιοχημικές εξετάσεις ή προτού την εμφάνιση της τροπονίνης στο περιφερικό αίμα Για πρωτογενή αγγειοπλαστική, αύξηση των τιμών των βιοδεικτών μυοκρδιακής νέκρωσης μεγαλύτερη από 3x99 ο εκατοστημόριο του ανώτερου ορίου αναφοράς. Ένας υπότυπος σχετίζεται με θρόμβωση του stent Για επεμβάσεις αορτοστεφανιαίας παράκαμψης, αύξηση των τιμών των βιοδεικτών μυοκρδιακής νέκρωσης μεγαλύτερη από 5x99 ο εκατοστημόριο του ανώτερου ορίου αναφοράς σε συνδυασμό είτε με νέα κύματα Q, είτε νέο LBBB, είτε αποδεδειγμένα νέα απόφραξη στο μόσχευμα ή κάποια στεφανιαία αρτηρία, είτε απεικονιστικώς τεκμηριωμένη απώλεια βιόσιμου μυυοκαρδίου Ιστοπαθολογικά ευρήματα συμβατά με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου κατά τη νεκροτομή Κλινική ταξινόμηση εμφράγματος του μυοκαρδίου: Τύπος 1: έμφραγμα του μυοκαρδίου σχετιζόμενο με ισχαιμία εξαιτίας οξέος στεφανιαίου επεισοδίου, όπως η ρήξη της αθηρωματικής πλάκας Τύπος 2: έμφραγμα του μυοκαρδίου σχετιζόμενο είτε με αυξημένες ανάγκες του μυοκαρδίου σε οξυγόνο είτε με μειωμένη παροχή οξυγόνου στο μυοκάρδιο (αναιμία, αρρυθμίες, υπέρταση, υπόταση, σπασμός των στεφανιαίων αγγείων, εμβολή στα στεφανιαία αγγεία από θρόμβο, εκβλαστήσεις, κολπικό μύξωμα) Τύπος 3: αιφνίδιος καρδιακός θάνατος με συμπτώματα τυπικά μυοκαρδιακής ισχαιμίας, που συνοδεύονται από νέα ανάσπαση του ST διαστήματος ή νέο LBBB και όπου ο ασθενής καταλήγει πριν ληφθούν εξετάσεις αίματος ή προτού την εμφάνιση καρδιακών βιοδεικτών στο περιφερικό αίμα Τύπος 4Α: έμφραγμα του μυοκαρδίου σχετιζόμενο με πρωτογενή αγγειοπλαστική Τύπος 4Β: θρόμβωση του stent Τύπος 5: έμφραγμα του μυοκαρδίου σχετιζόμενο με επεμβάσεις αορτοστεφανιαίας παράκαμψης 13

14 Το φυσιολογικό εύρος διακύμανσης του ST διαστήματος διαφέρει μεταξύ αντρών και γυναικών. Πιο συγκεκριμένα, ανάσπαση του ST διαστήματος στις απαγωγές V 2 και V 3 της τάξης των 2mv ή λιγότερο στους άντρες και 1,5mv ή λιγότερο στις γυναίκες, όπως και ανάσπαση 1mv ή λιγότερο στις υπόλοιπες απαγωγές θεωρείται φυσιολογική (34). Ανάσπαση του ST διαστήματος που υπερβαίνει τα παραπάνω όρια, παρουσία και ανάλογης κλινικής εικόνας και εργαστηριακού προφίλ, θα πρέπει να θεωρείται οδηγός για τη χρήση τεχνικών επαναιμάτωσης του ίσχαιμου μυοκαρδίου. Τέλος, κρίνεται σκόπιμο να αναφερθεί ότι από τον καθιερωμένο ορισμό του εμφράγματος του μυοκαρδίου που παρουσιάζεται απουσιάζει το ματαιωθέν έμφραγμα του μυοκαρδίου (aborted myocardial infarction), όπου η έγκαιρη επαναιμάτωση μπορεί να προλάβει την εργαστηριακή ανίχνευση μυονέκρωσης. Πρόκειται για φαινόμενο που παρατηρείται σε ένα ποσοστό που προσεγγίζει το 25% ασθενών που θεραπεύονται με θρομβόλυση εντός μίας ώρας από την έναρξη των συμπτωμάτων, και σχετίζεται με την ευαισθησία των χρησιμοποιούμενων μεθόδων ανίχνευσης της μυοκαρδιακής νέκρωσης (35). Διαστρωμάτωση κινδύνου Η γρήγορη και ακριβής εκτίμηση του κινδύνου που αντιμετωπίζει ο ασθενής είναι καίριας σημασίας για την ορθή αντιμετώπισή του. Η έγκαιρη κινητοποίηση μονάδων του συστήματος υγείας, όπως το σύστημα μεταφοράς ασθενών ή το προσωπικό ενός αιμοδυναμικού εργαστηρίου, απαιτεί σωστή αξιολόγηση του κινδύνου που αντιμετωπίζει κάθε φορά ο άρρωστος, ώστε να βελτιστοποιείται η έκβαση και να ελαχιστοποιούνται οι παρενέργειες και το κόστος της θεραπείας που λαμβάνει. Κατά καιρούς έχουν παρουσιαστεί στη βιβλιογραφία κλίμακες κινδύνου για ασθενείς με STEMI και NSTEMI, που η χρήση τους βασίζεται τόσο στην καλύτερη εκτίμηση του κινδύνου και την επικοινωνία με τον άρρωστο, όσο και στην αναγνώριση των κατηγοριών εκείνων των ασθενών που απαιτούν διαφορετική θεραπευτική προσέγγιση (36-40). Η πιο ακριβής κλίμακα κινδύνου για την πρόβλεψη θανάτου και εμφράγματος του μυοκαρδίου φαίνεται ότι είναι η κλίμακα GRACE (Global Registry for Acute Coronary Events), που περιλαμβάνει και τη νεφρική δυσλειτουργία (Πίνακας 2) (41). Η ενσωμάτωση παραμέτρων, όπως οι βιοδείκτες, γενετικοί δείκτες, απεικονιστικά ευρήματα έκτασης της νόσου ή κοινωνικοοικονομικοί παράγοντες στα 14

15 υπάρχοντα μοντέλα εκτίμησης κινδύνου, και ο βαθμός που οι παράμετροι αυτοί μπορούν να συνεισφέρουν αποτελεσματικά στην επιλογή της εκάστοτε θεραπευτικής μεθόδου καλείται να αποδειχθεί από προοπτικές μελέτες στο μέλλον (32,42,43). Πίνακας 2: Κλίμακα GRACE για το οξέα στεφανιαία σύνδρομα (41) Πόντοι Ηλικία (έτη) < Καρδιακός ρυθμός (χτύποι ανά λεπτό) < > Συστολική αρτηριακή πίεση (mm Hg) < >200 0 Κρεατινίνη ορού (μmol/lit) Killip class Class 1 0 Class 2 21 Class 3 43 Class 4 64 Άλλοι παράγοντες κινδύνου Καρδιακή ανακοπή κατά την παρουσίαση 43 Αυξημένοι δείκτες μυοκαρδιακής νέκρωσης 15 Ανύψωση του ST διαστήματος 30 Κίνδυνος που αντιστοιχεί στο σύνολο των πόντων < >133 Θνησιμότητα 30 ημερών 3.1% 5.3% 5.9% 11.2% Θνησιμότητα 12 μηνών 4.2% 9.6% 11.9% 27.2% 15

16 Αποκατάσταση της ροής στη στεφανιαία κυκλοφορία Για ασθενείς με κλινική εικόνα συμβατή με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου με ανάσπαση του ST διαστήματος (STEMI), που παρουσιάζονται εντός 12 ωρών από την έναρξη των συμπτωμάτων και ηλεκτροκαρδιογραφικώς παρουσιάζουν ανάσπαση του ST διαστήματος ή νεοεμφανιζόμενο αριστερό σκελικό αποκλεισμό (LBBB) έχει ένδειξη η μηχανική ή η φαρμακευτική επαναιμάτωση. Επίσης, έχει επικρατήσει διεθνώς ότι η πρωτογενής αγγειοπλαστική θα πρέπει να εξετάζεται και σε περιπτώσεις όπου υπάρχουν κλινικές και/ή ηλεκτροκαρδιογραφικές ενδείξεις συνεχιζόμενης ισχαιμίας ακόμη και εάν, σύμφωνα με τον ασθενή, η έναρξη των συμπτωμάτων είναι ασαφής ή ξεπερνά τις 12 ώρες από την παρουσίαση αυτού στο νοσοκομείο. Ωστόσο, δεν υπάρχει σύμπνοια απόψεων σχετικά με το εάν η πρωτογενής αγγειοπλαστική είναι ωφέλιμη για αρρώστους που παρουσιάζονται μετά από 12 ώρες συμπτωμάτων αλλά δεν έχουν κλινικές ή ηλεκτροκαρδιογραφικές ενδείξεις συνεχιζόμενης ισχαιμίας. Σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη σε ασθενείς με STEMI που παρουσιάστηκαν μεταξύ 12 και 48 ωρών από την έναρξη των συμπτωμάτων, χωρίς ωστόσο συνεχιζόμενη συμπτωματολογία (n: 347), η πρωτογενής αγγειοπλαστική απέτρεψε σημαντική απώλεια μυοκαρδιακού ιστού, αλλά δεν οδήγησε σε καλύτερα κλινικά αποτελέσματα (44). Στη μελέτη OAT, 2166 σταθεροποιημένοι ασθενείς με αποφραγμένη κάποια στεφανιαία αρτηρία τους υπεβλήθησαν σε πρωτογενή αγγειοπλαστική, χωρίς βελτίωση στην κλινική τους έκβαση (45,46). Σύμφωνα, λοιπόν, με τα δεδομένα των κλινικών μελετών μέχρι σήμερα δεν μπορούν ακόμη να γίνουν απόλυτες συστάσεις για την κατηγορία αυτή των ασθενών. Πρωτογενής αγγειοπλαστική Παρά το γεγονός ότι η πρωτογενής αγγειοπλαστική απαιτεί μεγαλύτερη κινητοποίηση και συγχρονισμό από τη θρομβόλυση και είναι πιο χρονοβόρος ιατρική πράξη, όταν και οι δύο επιλογές είναι διαθέσιμες φαίνεται ότι προσφέρει καλύτερα κλινικά αποτελέσματα. Μια μετα-ανάλυση 23 τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών (n= 7739) έδειξε ότι οι ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με πρωτογενή αγγειοπλαστική έναντι εκείνων που υπεβλήθησαν σε θρομβόλυση εμφάνισαν σε μικρότερο βαθμό πρόωρο 16

17 θάνατο (7% vs 9%, p=0.0002), επαναστένωση του αγγείου βλάβης (3% vs 7%, p<0.0001) και αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (1% vs 2%, p=0.0004) (47). Προϋπόθεση αποτελεί η ύπαρξη έμπειρης ομάδας επεμβατικών καρδιολόγων και ειδικά εκπαιδευμένο παραϊατρικό προσωπικό. Αποδεικνύεται ότι κέντρα με μεγάλο αριθμό καρδιακών καθετηριασμών στο ενεργητικό τους έχουν καλύτερα ποσοστά θνησιμότητας στις πρωτογενείς αγγειοπλαστικές (48,49). Αριθμός τυχαιοποιημένων μελετών αναδεικνύει την υπεροχή της έγκαιρης πρωτογενούς αγγειοπλαστικής έναντι της ενδονοσοκομειακής θρομβόλυσης σε μεγάλα κέντρα με ικανή εμπειρία, όσον αφορά την αποκατάσταση της βατότητας του αγγείου βλάβης, την επαναστένωση του αγγείου και την υπολειπόμενη λειτουργικότητα της αριστερής κοιλίας (47). Το σχετικό όφελος από την εφαρμογή της πρωτογενούς αγγειοπλαστικής είναι έκδηλο όταν οι ασθενείς θεραπεύονται νωρίς μετά την έναρξη των συμπτωμάτων και αυξάνει όσο μεγαλύτερη είναι η καθυστέρηση άφιξης στο νοσοκομείο (50). Η τοποθέτηση stent κατά τη διάρκεια της αγγειοπλαστικής σε ασθενείς με STEMI δε φαίνεται να συνδέεται με περαιτέρω μείωση της θνησιμότητας ή της επαναστένωσης του αγγείου βλάβης (51,52). Επιπλέον, αριθμός τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών συγκρίνοντας τα επικαλυμμένα stent με τα απλά δεν καταγράφει σημαντική μείωση του κινδύνου θρόμβωσης του stent, νέου εμφράγματος του μυοκαρδίου και θανάτου με τη χρήση των πρώτων (53-55). Τόσο τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες όσο και μεγάλες βάσεις δεδομένων αναδεικνύουν τη συσχέτιση καθυστέρησης για την έναρξη της πρωτογενούς αγγειοπλαστικής με άσχημη κλινική έκβαση. Καταγράφονται διάφορες χρονικές περίοδοι καθυστέρησης : χρόνος από την έναρξη της συμπτωματολογίας μέχρι την πρώτη επαφή με ιατρικό προσωπικό (time from symptom onset to first medical contact, FMC), χρόνος από την πρώτη επαφή με ιατρικό προσωπικό μέχρι την άφιξη στο αιμοδυναμικό εργαστήριο (time from FMC to arrival in cath lab), χρόνος από την πρώτη επαφή με ιατρικό προσωπικό μέχρι την τοποθέτηση του θηκαριού (time from FMC to sheath insertion), χρόνος από την πρώτη επαφή με ιατρικό προσωπικό μέχρι το φούσκωμα του μπαλονιού (time from FMC to balloon inflation). Η καθυστέρηση η σχετιζόμενη με την πρωτογενή αγγειοπλαστική είναι η θεωρητική τιμή της διαφοράς μεταξύ του χρόνου από την πρώτη επαφή με ιατρικό προσωπικό μέχρι το φούσκωμα του μπαλονιού (time from FMC to balloon inflation) μείον το χρόνο από πρώτη επαφή με ιατρικό προσωπικό μέχρι την έναρξη χορήγησης ινωδολυτικής αγωγής ( door-to-balloon minus door-to-needle ). Ο βαθμός στον οποίο η χρονική αυτή 17

18 καθυστέρηση επηρεάζει τα πλεονεκτήματα της πρωτογενούς αγγειοπλαστικής έναντι της θρομβόλυσης έχει υπάρξει το αντικείμενο πολλαπλών αναλύσεων και μελετών. Χρειάζεται πολύ προσοχή κατά την ερμηνεία των αποτελεσμάτων των σχετικών μελετών (25). Έτσι, υπολογίζεται ότι ανάλογα με τη χρησιμοποιούμενη θρομβολυτική αγωγή η σχετιζόμενη με την πρωτογενή αγγειοπλαστική σχετική χρονική καθυστέρηση που εξαλείφει τα οφέλη της μεθόδου είναι μεταξύ 60 και 110 λεπτά (56-58). Σε μια άλλη ανάλυση των υπαρχόντων μελετών υπολογίστηκε σε 120 λεπτά η σχετική χρονική καθυστέρηση που ακυρώνει το όφελος από τη χρήση της πρωτογενούς αγγειοπλαστικής (50). Συγκεντρωτικά αποτελέσματα και αναλύσεις στοιχείων από μεγάλες βάσεις δεδομένων (NRMI, n=192509) δείχνουν ότι η θνησιμότητα φαρμακευτικής και μηχανικής επαναιμάτωσης εξισώνονται όταν ο μέσος όρος της σχετικής καθυστέρησης για την τελευταία αγγίζει τα 114 λεπτά (59). Επίσης, είναι γεγονός ότι η καθυστέρηση αυτή ποικίλει ανάλογα με την ηλικία, τη διάρκεια των συμπτωμάτων και τη θέση της απόφραξης: από < 1 ώρα για έμφραγμα προσθίου τοιχώματος σε ασθενή < 65 ετών και διάρκεια συμπτωμάτων < 2 ώρες, σε περίπου 3 ώρες για μη εμπρόσθιο έμφραγμα σε ασθενή > 65 ετών που παρουσιάζεται > 2 ώρες μετά την έναρξη συμπτωματολογίας (25). Παρά το γεγονός ότι τα αποτελέσματα αυτά προέρχονται από post hoc αναλύσεις δεδομένων από μεγάλες βάσεις δεδομένων και οι χρόνοι που καταγράφονται είναι πολλές φορές ανακριβείς, είναι φανερό ότι η εξατομικευμένη αντιμετώπιση του κάθε ασθενούς είναι περισσότερο πρόσφορη όταν η μηχανική επαναγγείωση δε μπορεί να επιτευχθεί σε επιθυμητά χρονικά όρια. Έτσι, λαμβάνοντας κανείς υπόψη τις μελέτες και τις βάσεις δεδομένων που αναφέρθηκαν παραπάνω η πρωτογενής αγγειοπλαστική θα πρέπει να επιτελείται εντός δύο ωρών από την πρώτη επαφή με ιατρικό προσωπικό σε κάθε περίπτωση. Σε ασθενείς που παρουσιάζονται νωρίς με μεγάλο τμήμα του μυοκαρδίου σε κίνδυνο η καθυστέρηση επιβάλλεται να είναι όσο το δυνατόν μικρότερη. Παρά το γεγονός ότι σχετικές μελέτες δεν έχουν ολοκληρωθεί, μέγιστη χρονική καθυστέρηση της τάξης των 90 λεπτών από την πρώτη επαφή με ιατρικό προσωπικό φαίνεται να αποτελεί λογική σύσταση για τους ασθενείς αυτούς (25). Η χρήση επικουρικών συσκευών με στόχο την πρόληψη των περιφερικών εμβολικών επεισοδίων έχει μελετηθεί σε σειρά τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών. Μετα-αναλύσεις των παραπάνω μελετών καταγράφουν ελάττωση στον αριθμό των περιφερικών εμβολισμών αγγειογραφικώς, χωρίς ωστόσο να προκύπτει συγκεκριμένο κλινικό όφελος (60). Σε πρόσφατη τυχαιοποιημένη μελέτη αναφέρεται ότι η 18

19 αναρρόφηση του θρομβωτικού υλικού όταν προηγείται της πρωτογενούς αγγειοπλαστικής μπορεί να οδηγήσει σε καλύτερη άρδευση του μυοκαρδιακού ιστού και βελτιωμένη επιβίωση στο τέλος ενός έτους σε σύγκριση με τη συμβατική αγγειοπλαστική (61,62). Οι ασθενείς με αντένδειξη να υποβληθούν σε ινωδολυτική θεραπεία εμφανίζουν υψηλότερη θνησιμότητα και νοσηρότητα συγκρινόμενοι με εκείνους που δεν έχουν αντένδειξη να υποβληθούν σε αυτήν (63). Η πρωτογενής αγγειοπλαστική μπορεί να εφαρμοστεί με επιτυχία στους ασθενείς αυτούς. Επιπλέον, η πρωτογενής αγγειοπλαστική είναι η θεραπεία εκλογής σε ασθενείς με shock (25,64). Με την εξαίρεση του καρδιογενούς shock, μονάχα το αγγείο βλάβης θα πρέπει να αποκαθίσταται στην οξεία φάση. Η ολοκλήρωση της επαναιμάτωσης των ίσχαιμων περιοχών του μυοκαρδίου θα πρέπει να επιτελείται σε δεύτερο χρόνο (25). Υποβοηθούμενη αγγειοπλαστική (facilitated PCI) Υποβοηθούμενη αγγειοπλαστική ονομάζεται η χορήγηση φαρμακευτικής επαναιμάτωσης προτού μια προγραμματισμένη αγγειοπλαστική με σκοπό να γεφυρωθεί η σχετιζόμενη με την αγγειοπλαστική χρονική καθυστέρηση. Έχουν χρησιμοποιηθεί κατά καιρούς πλήρης δόση θρομβολυτικής αγωγής, μισή δόση θρομβολυτικής αγωγής σε συνδυασμό με αναστολέα GPIIb/IIIa και μονάχα αναστολέας GPIIb/IIIa. Δεν τεκμηριώνεται σημαντικό κλινικό όφελος με τη χρήση οποιουδήποτε από τους παραπάνω παράγοντες (25,65). Παρά το γεγονός ότι η βατότητα των στεφανιαίων αγγείων κατά την αγγειοπλαστική ελέγχθηκε καλύτερη όταν είχε προηγηθεί φαρμακευτική θεραπεία, παρατηρήθηκε αύξηση των αιμορραγικών επιπλοκών χωρίς ελάττωση της θνησιμότητας. Πιο συγκεκριμένα, στη μελέτη ASSENT-4 PCI και σε σύνολο 1667 ασθενών που εξετάστηκαν, καταγράφηκε αύξηση του αριθμού των θανάτων, της καρδιακής ανεπάρκειας και του αριθμού των ασθενών που κατέληξαν σε shock με χρήση της υποβοηθούμενης αγγειοπλαστικής έναντι της απλής πρωτογενούς αγγγειοπλαστικής (18.6% vs 13.4%, p=0.005) (66). Μεταγενέστερη μετα-ανάλυση που συμπεριέλαβε και τη μελέτη ASSENT-4 PCI οδηγήθηκε στα ίδια συμπεράσματα (30). Επιπλέον, η μελέτη FINESSE δεν ανέδειξε οφέλη από τη χορήγηση r-pa και abciximab στο ήμισυ των προβλεπομένων δόσεων στα πλαίσια υποβοηθούμενης αγγειοπλαστικής σε σύγκριση την κοινή 19

20 αγγειοπλαστική σε σύνολο 2653 ασθενών (67). Η βατότητα των στεφανιαίων αγγείων με προηγούμενη χορήγηση abciximab ή tirofiban σε υψηλές δόσεις δεν ελέγχθηκε καλύτερη συγκρινόμενη με τη χορήγηση εικονικού φαρμάκου (placebo). Σύμφωνα, λοιπόν, με τα δεδομένα των κλινικών μελετών μέχρι σήμερα, δεν τεκμηριώνονται οφέλη από τη χρήση υποβοηθούμενης αγγειοπλαστικής (25). Αγγειοπλαστική διάσωσης (rescue PCI) Αγγειοπλαστική διάσωσης ονομάζεται η αγγειοπλαστική εκείνη που επιτελείται σε στεφανιαία αρτηρία που παραμένει αποφραγμένη παρά τη χορήγηση θρομβολυτικής αγωγής. Η μη επεμβατική αναγνώριση αποτυχημένης θρομβολυτικής αγωγής παραμένει πρόκληση, ωστόσο υποχώρηση <50% του ύψους των ανασπάσεων στην ή στις απαγωγές με τις υψηλότερες ανασπάσεις 90 λεπτά μετά την έναρξη της θρομβόλυσης, συνεχιζόμενο θωρακικό άλγος ή και τα δύο αποτελούν αξιόπιστο και ολοένα και ευρύτερα χρησιμοποιούμενο δείκτη (68). Η αγγειοπλαστική διάσωσης έχει αποδειχθεί εφαρμόσιμη και σχετικά ασφαλής. Σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη 427 ασθενών (REACT) η ελεύθερη συμβαμάτων επιβίωση 6 μήνες μετά από αποτυχημένη θρομβόλυση ήταν σημαντικά υψηλότερη με την αγγειοπλαστική διάσωσης παρά με την επαναλαμβανόμενη χορήγηση θρομβολυτικού ή τη συντηρητική αντιμετώπιση (69). Μια πρόσφατη μετα-ανάλυση, που συμπεριλαμβάνει και τη μελέτη REACT, ανέδειξε τη συσχέτιση της αγγειοπλαστικής διάσωσης με σημαντική μείωση της καρδιακής ανεπάρκειας και της επαναστένωσης, όπως και μία τάση προς χαμηλότερη θνησιμότητα από κάθε αιτία, με κόστος, ωστόσο, την αυξημένο κίνδυνο εγκεφαλικού ή αιμορραγικών επιπλοκών. Πιο συγκεκριμένα, η μετα-ανάλυση αυτή οχτώ κλινικών μελετών με σύνολο 1117 ασθενών υπό μελέτη, έδειξε ότι η αγγειοπλαστική διάσωσης σχετίζονταν με χαμηλότερα ποσοστά θανάτου, καρδιακής ανεπάρκειας και επαναστένωσης στους 6 μήνες (29.2% vs 41%, 11.8% απόλυτη ελάττωση, p<0.001) σε σύγκριση με συντηρητική αντιμετώπιση και εφαρμογή πρωτογενούς αγγειοπλαστικής μόνο σε περιπτώσεις υποτροπιάζουσας ισχαιμίας μετά από θρομβόλυση (70). Η μείωση της θνησιμότητας που καταγράφηκε ήταν μη στατιστικά σημαντική (odds ratio 0.69, p=0.09), ενώ σημειώθηκε 3% απόλυτη αύξηση του αριθμού των εγκεφαλικών επεισοδίων (p=0.02) (68,70). Η αγγειοπλαστική διάσωσης θα πρέπει, λοιπόν, να επιτελείται όταν υπάρχουν ενδείξεις 20

21 αποτυχημένης θρομβόλυσης, σύμφωνα με κλινικά κριτήρια και ηλεκτροκαρδιογραφικά δεδομένα (<50% υποχώρηση των ανασπάσεων του ST διαστήματος), όταν υπάρχουν ενδείξεις, κλινικές και ηλεκτροκαρδιογραφικές, μεγάλου εμφράκτου και όταν η επέμβαση μπορεί να πραγματοποιηθεί εντός αποδεκτών χρονικών ορίων (μέχρι 12 ώρες από την έναρξη των συμπτωμάτων) (25,68). Επικουρική αντιθρομβωτική αγωγή Ασπιρίνη, Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη, COX2 αναστολείς Ασπιρίνη θα πρέπει να χορηγείται σε όλους τους ασθενείς με έμφραγμα του μυοκαρδίου με ανάσπαση του ST διαστήματος (STEMI) όσο το δυνατόν συντομότερα μόλις η διάγνωση θεωρηθεί πιθανή. Υπάρχουν συγκεκριμένες αντενδείξεις για τη χρήση ασπιρίνης και θα πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς με γνωστή υπερευαισθησία, ενεργό αιμορραγία πεπτικού, γνωστές διαταραχές πηκτικότητας ή σοβαρή ηπατική νόσο. Η ασπιρίνη μπορεί, επίσης, να προκαλέσει βρογχόσπασμο σε ασθματικούς ασθενείς. Θα πρέπει να γίνεται έναρξη αγωγής με mg ασπιρίνης σε μασώμενη μορφή (η εντεροδιαλυτή μορφή της ασπιρίνης πρέπει να αποφεύγεται εξαιτίας της βραδείας έναρξης δράσης). Μια εναλλακτική προσέγγιση, ειδικά όταν δεν είναι δυνατή η από του στόματος χορήγηση, περιλαμβάνει την ενδοφλέβια χορήγηση mg ασπιρίνης, χωρίς να υπάρχουν στοιχεία για συγκεκριμένα οφέλη από την παρεντερική οδό χορήγησης. Χαμηλότερη δόση ασπιρίνης από του στόματος ( mg) προστίθεται στη συνέχεια καθημερινά στην αγωγή του ασθενούς (25,68).. Τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη (εκτός από την ασπιρίνη) και οι COX2 αναστολείς αποδεικνύεται ότι αυξάνουν τον κίνδυνο θανάτου, επαναστένωσης, ρήξης του κοιλιακού τοιχώματος και άλλων επιπλοκών στους ασθενείς με STEMI και η χορήγηση τους θα πρέπει να διακόπτεται κατά την εκδήλωση ενός ισχαιμικού επεισοδίου (25,71,72). Κλοπιδογρέλη Παρά το γεγονός ότι η χρήση κλοπιδογρέλης είναι λιγότερο μελετημένη σε ασθενείς με STEMI που υποβάλλονται σε θεραπεία με πρωτογενή αγγειοπλαστική, υπάρχει σαφής ένδειξη της χρησιμότητάς της ως επικουρική αντιαιμοπεταλιακή αγωγή 21

22 επιπροσθέτως της ασπιρίνης στους ασθενείς αυτούς (73-75). Η κλοπιδογρέλη θα πρέπει να χορηγείται το συντομότερο δυνατόν στους ασθενείς που πρόκειται να υποβληθούν σε πρωτογενή αγγειοπλαστική. Χορηγείται αρχικά δόση εφόδου τουλάχιστον 300mg αποδεικνύεται, μάλιστα, ότι δόση εφόδου 600mg επιτυγχάνει πιο γρήγορη και ισχυρή αναστολή της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων. Ακολούθως, η ημερήσια δόση της κλοπιδογρέλης είναι 75mg (25,76,77). Σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη ασθενών με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο έγινε σύγκριση της χορήγησης κλοπιδογρέλης (300mg δόση εφόδου και 75mg στη συνέχεια) και placebo σε ασθενείς που ήδη ελάμβαναν ασπιρίνη και καταγράφηκε 20% μείωση του καρδιαγγειακού θανάτου, μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου και αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου με τη χορήγηση κλοπιδογρέλης (9.3% vs 11.4%, relative risk 0.80, p=0.001) (78). Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας σε περίπτωση που διενεργηθεί επέμβαση αορτοστεφανιαίας παράκαμψης εντός πέντε ημερών από τη λήψη της κλοπιδογρέλης και έτσι η χορήγηση του φαρμάκου θα πρέπει να γίνεται με σύνεση όταν η κλινική κατάσταση του αρρώστου προϊδεάζει για πιθανότητα ανάγκης για χειρουργική επαναγγείωση στο άμεσο μέλλον (68,73). Ανταγωνιστές GPIIb/IIIa Οι αναστολείς GPIIb/IIIa μπλοκάρουν το τελικό μονοπάτι της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων. Οι περισσότερες από τις μελέτες σχετικά με το ρόλο των GPIIb/IIIa αναστολέων στο STEMI έχουν επικεντρωθεί στην ουσία abciximab, παρά στα άλλα δύο μέλη της φαρμακευτικής κατηγορίας tirofiban και eptifibatide. Αριθμός τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών επιχείρησε να αποτιμήσει το όφελος από τη ενδοφλέβια χορήγηση abciximab επιπροσθέτως της ασπιρίνης και της ηπαρίνης κατά τη διάρκεια της αγγειοπλαστικής. Μια συστηματική ανασκόπηση των μελετών αυτών ανέδειξε ότι η χρήση abciximab οδήγησε σε ελάττωση της θνησιμότητας εντός 30 ημερών από το επεισόδιο κατά 32%, χωρίς να αυξάνει τον κίνδυνο αιμορραγικού εγκεφαλικού επεισοδίου ή μείζονος αιμορραγίας (25,79). Η χορήγηση abciximab δεν είχε σημαντική επίδραση στη βατότητα του αγγείου βλάβης και δεν τεκμηριώνεται όφελος από τη χορήγηση της ουσίας πριν την είσοδο του ασθενούς στο αιμοδυναμικό εργαστήριο (65). Ωστόσο, μια μετα-ανάλυση ασθενών με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο κατέγραψε μείωση του θανάτου και του εμφράγματος του μυοκαρδίου της τάξης του 9% στις 30 ημέρες, όταν η χορήγηση του αναστολέα GPIIb/IIIa έγινε νωρίς 22

23 κατά την εισαγωγή του ασθενούς στο νοσοκομείο (p=0.015). Μείζων αιμορραγία συνέβη στο 2.4% των ασθενών που έλαβαν αναστολέα GPIIb/IIIa, ενώ στους αρρώστους που έλαβαν placebo το νούμερο αυτό ήταν 1.4%( p<0,0001). Το αποτέλεσμα της θεραπείας ήταν ανώτερα στους ασθενείς με υψηλά επίπεδα τροπονίνης (18% ελάττωση του σχετικού κινδύνου θανάτου και εμφράγματος του μυοκαρδίου, 9.3% vs 11.3%, p<0.001) (68,80). Η χορήγηση της abciximab γίνεται ενδοφλεβίως, 0.25 mg/kg ως δόση εφόδου και κατόπιν mg/kg/min ως ενδοφλέβια έγχυση, με μέγιστη δόση τα 10μg/min για 12 ώρες. Μένει ακόμη να διερευνηθεί εάν η χορήγηση abciximab προσφέρει επιπλέον όφελος σε ασθενείς με STEMI που λαμβάνουν την προβλεπόμενη αγωγή με κλοπιδογρέλη πριν τη διενέργεια πρωτογενούς αγγειοπλαστικής. Στη μελέτη On-TIME 2 η προνοσοκομειακή χορήγηση tirofiban σε συνδυασμό με ασπιρίνη, κλοπιδογρέλη (600mg), και ηπαρίνη οδήγησε σε γρηγορότερη υποχώρηση των ανασπάσεων του ST διαστήματος, χωρίς όμως να σχετίζεται με βελτίωση της βατότητας του αγγείου βλάβης ή σημαντικό κλινικό όφελος σε σύγκριση με τη χορήγηση εικονικού φαρμάκου (placebo) (25). Ηπαρίνη Η ηπαρίνη είναι η βασική αντιπηκτική αγωγή κατά τη διάρκεια πρωτογενούς αγγειοπλαστικής. Η έλλειψη τυχαιοποιημένων κλινικών μελετών που να συγκρίνουν τη χορήγηση ηπαρίνης με τη χορήγηση placebo οφείλεται στην ισχυρή πεποίθηση ότι η αντιπηκτική θεραπεία είναι επιβεβλημένη κατά τη διάρκεια της αγγειοπλαστικής. Η χορήγηση γίνεται ενδοφλεβίως με δόση εφόδου της τάξης των 100U/kg (60U/kg εάν συγχορηγείται αναστολέας GPIIb/IIIa). Συστήνεται να πραγματοποιείται η επέμβαση με συνεχή παρακολούθηση του ενεργοποιημένου χρόνου πήξης (activated clotting time). Η ηπαρίνη θα πρέπει να χορηγείται σε δόση ικανή να διατηρεί το χρόνο αυτό μεταξύ 250 και 350 δευτερολέπτων ( δευτερόλεπτα σε περίπτωση που συγχορηγείται αναστολέας GPIIb/IIIa). Η ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους δεν έχει αποδειχθεί ανώτερη από την κοινή ηπαρίνη για χρήση κατά την αγγειοπλαστική (25). Bivalirudin Έχει μελετηθεί και η χορήγηση του άμεσου αναστολέα της θρομβίνης bivalirudin ως επικουρική αντιθρομβωτική θεραπεία σε ασθενείς που υποβάλλονται σε πρωτογενή 23

24 αγγειοπλαστική. Σε μία πρόσφατη μελέτη ασθενείς που υποβάλλονταν σε πρωτογενή αγγειοπλαστική τυχαιοποιήθηκαν σε δύο ομάδες, στη μία εκ των οποίων χορηγήθηκε bivalirudin και αναστολέας GPIIb/IIIa, ενώ στην άλλη χορηγήθηκε ηπαρίνη και αναστολέας GPIIb/IIIa (81). Με τη χορήγηση bivalirudin καταγράφηκε ελάττωση της τάξης του 40% στην επίπτωση μείζονος αιμορραγίας εντός 30 ημερών από την επέμβαση (8.3% vs 4.9%, p<0.001), ενώ και η θνησιμότητα παρουσίασε μείωση 1% (2.1 vs 3.1%, p=0.047), με αύξηση ωστόσο της συχνότητας οξείας επαναστένωσης του stent (25,81). Για ασθενείς μετρίου έως υψηλού κινδύνου που εκδηλώνουν οξύ στεφανιαίο σύνδρομο η χρήση της bivalirudin απεδείχθη ανάλογα ωφέλιμη με τη χορήγηση ηπαρίνης ή enoxaparin σε συνδυασμό με αναστολέα GPIIb/IIIa, ενώ συνοδεύτηκε και με μείωση της τάξης του 47% στα επεισόδια μείζονος αιμορραγίας, οδηγώντας στο συμπέρασμα ότι μπορεί να αποτελέσει τη θεραπεία εκλογής για τους ασθενείς αυτούς (68,81,82). Fondaparinux Πρόκειται για αναστολέα του παράγοντα Χa. Έχει μελετηθεί η χρήση του σε ασθενείς με STEMI, που υπεβλήθησαν σε θρομβολυτική αγωγή ή πρωτογενή αγγειοπλαστική ή αντιμετωπίστηκαν συντηρητικά και συγκρίθηκε με τη χορήγηση ηπαρίνης ή placebo (83). Στους ασθενείς που υπεβλήθησαν σε αγγειοπλαστική, καταγράφηκε μη στατιστικά σημαντική αύξηση της τάξης του 1% στην επίπτωση του θανάτου και της επαναστένωσης του αγγείου βλάβης στις 30 ημέρες. Έτσι, τα ευρήματα αυτά σε συνδυασμό και με την παρατηρούμενη θρόμβωση του καθετήρα δεν τεκμηριώνουν τη χρήση του fondaparinux ως τη μοναδική αντιθρομβωτική αγωγή σε ασθενείς που υποβάλλονται σε πρωτογενή αγγειοπλαστική (25). Σε σύνολο ασθενών με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, η χρήση fondaparinux απεδείχθη το ίδιο αποτελεσματική με τη χρήση enoxaparin σε ορίζοντα 9 ημερών, όσον αφορά τα ποσοστά θανάτου, εμφράγματος του μυοκαρδίου και ανθεκτικής ισχαιμίας (5.8% fondaparinux vs 5.7% enoxaparin), ενώ συνοδεύτηκε από 47% μείωση των επεισοδίων μείζονος αιμορραγίας (4.1% vs 2.2%, p<0.0001). Ελάττωση και της θνησιμότητας παρατηρήθηκε στου 6 μήνες με τη χρήση fondaparinux (5.8% vs 6.5%, p=0.05). Σχηματισμός θρόμβου στους ασθενείς που υπεβλήθησαν σε πρωτογενή αγγειοπλαστική καταγράφηκε και πάλι, με το φαινόμενο όμως να μετριάζεται με τη συγχορήγηση ηπαρίνης (68,83). 24

25 Θρομβόλυση Η επείγουσα φαρμακευτική επαναιμάτωση με χρήση ινωδολυτικών φαρμάκων αποτελεί τη βασική θεραπευτική επιλογή για τη βελτίωση της επιβίωσης μετά από STEMI (84). Η εξέλιξη των ινωδολυτικών φαρμάκων πέρασε από μη ειδικούς παράγοντες (non-fibrin specific agents) χορηγούμενους σε ενδοφλέβια διαλύματα, όπως η στρεπτοκινάση και η ουροκινάση, σε διαλύματα ειδικών παραγόντων (fibrin specific agents), όπως το tpa (85), με πλεονέκτημα στην επιβίωση έναντι της στρεπτοκινάσης και τελικά σε εφάπαξ χορηγούμενους ειδικούς παράγοντες (fibrin specific agents), όπως το rpa (86) και το TNK-tPA (87), που με το πλεονέκτημα της εύκολης χορήγησης επιτυγχάνουν καλύτερη βατότητα στο αγγείο από τη στρεπτοκινάση με ανάλογο πλεονέκτημα στην επιβίωση με το tpa και μικρότερο αριθμό συστηματικών αιμορραγιών σε σύγκριση με αυτό (87). Παρά την εξέλιξη αυτή των χορηγούμενων φαρμάκων δεν έχει καταγραφεί περαιτέρω ελάττωση στη θνησιμότητα εντός 30 ημερών ή την απώτερη θνησιμότητα από το έμφραγμα του μυοκαρδίου, ενώ θα περίμενε κανείς η απλούστευση της φαρμακευτικής αγωγής να οδηγήσει σε ευρύτερη εφαρμογή της εκτός νοσοκομείου, πιο έγκαιρη χορήγησή της και λιγότερα λάθη κατά τη θεραπεία. Υπολογίζεται ότι τριάντα περίπου θάνατοι προλαμβάνονται ανά χίλιους ασθενείς που υποβάλλονται σε θρομβόλυση για οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, με τους είκοσι από αυτούς να αφορούν ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία μεταξύ επτά και δώδεκα ωρών από την έναρξη των συμπτωμάτων τους (84). Συνολικά, το μεγαλύτερο απόλυτο όφελος (absolute benefit) αφορά ασθενείς υψηλού κινδύνου, παρόλο που το σχετικό όφελος (proportional benefit) παραμένει σταθερό. Σε μελέτη 3300 ασθενών ηλικίας πάνω από 75, που παρουσιάστηκαν εντός δώδεκα ωρών από την έναρξη της συμπτωματολογίας του με ανάσπαση του ST διαστήματος ή αριστερό σκελικό αποκλεισμό στο ηλεκτροκαρδιογράφημα, καταγράφηκε σημαντικά μειωμένη θνησιμότητα με τη χρήση ινωδολυτικής θεραπείας (88). Όσο νωρίτερη η χορήγηση της θρομβολυτικής αγωγής τόσο μεγαλύτερο το όφελος όσον αφορά τη διατήρηση της λειτουργικότητας της αριστερής κοιλίας και τη μείωση της θνησιμότητας, γεγονός που προμηνύει σημαντικό ρόλο στην εξωνοσοκομειακή χορήγηση θρομβόλυσης στο μέλλον (89-91). Σε μία μελέτη όπου χορηγήθηκε στους ασθενείς ινωδόλυση εξωνοσοκομειακά, με ένα 26% αυτών να οδηγείται τελικά σε αγγειοπλαστική διάσωσης (rescue PCI), λιγότεροι ασθενείς που 25

26 τυχαιοποιήθηκαν εντός δύο ωρών από την έναρξη των συμπτωμάτων κατέληξαν σε καρδιογενές shock (1.3% vs 5.3%, p=0.03) και περισσότεροι επιβίωσαν στις 30 ημέρες από το επεισόδιο (2.2% vs 5.7%), συγκρινόμενοι με ασθενείς που υπεβλήθησαν σε πρωτογενή αγγειοπλαστική, παρόλο που το εύρημα αυτό δεν ήταν στατιστικά σημαντικό (p=0.058) (90). Ανάλυση μελετών όπου περισσότεροι από 6000 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε εξωνοσοκομειακή και ενδονοσοκομειακή χορήγηση θρομβολυτικής αγωγής ανέδειξε ελάττωση της τάξης του 17% στην πρόωρη θνησιμότητα στους ασθενείς που έλαβαν εξωνοσοκομειακά αγωγή (92). Σε μία μετα-ανάλυση 22 μελετών καταγράφηκε ακόμη μεγαλύτερη μείωση της θνησιμότητας σε ασθενείς που έλαβαν αγωγή εντός των πρώτων δύο ωρών, συγκριτικά με εκείνους που θεραπεύτηκαν αργότερα (93). Τα στοιχεία αυτά υποστηρίζουν την εξωνοσοκομειακή έναρξη της ινωδολυτικής αγωγής σε περίπτωση που η μέθοδος αυτή επαναιμάτωσης ενδείκνυται για τον ασθενή. Πιο πρόσφατες post hoc αναλύσεις και στοιχεία από βάσεις δεδομένων αποδεικνύουν την κλινική χρησιμότητα της εξωνοσοκομειακής έναρξης της ινωδόλυσης (66,90,94,95). Οι περισσότερες από τις μελέτες αυτές αναφέρουν αποτελέσματα παρόμοια με εκείνα της πρωτογενούς αγγειοπλαστικής, με την προϋπόθεση ότι η τελευταία διενεργήθηκε εγκαίρως σε ασθενείς με ένδειξη για μηχανική επαναιμάτωση. Ωστόσο, μένει ακόμη να τεκμηριωθεί με προοπτικές μελέτες εάν η κλινική έκβαση ασθενών, που παρουσιάζονται νωρίς και λαμβάνουν εξωνοσοκομειακά ινωδολυτική αγωγή είναι παρόμοια ή καλύτερη από εκείνη ασθενών που θεραπεύονται με πρωτογενή αγγειοπλαστική. Έτσι, παρά το γεγονός ότι τα παραπάνω ευρήματα χρειάζονται περαιτέρω τεκμηρίωση η ανάπτυξη κλινικών δικτύων σχεδιασμένων να διευκολύνουν την εξωνοσοκομειακή χορήγηση ινωδόλυσης, θα μπορούσε να συνεισφέρει στη μείωση της θνησιμότητας ασθενών με STEMI, ειδικά σε συστήματα υγείας που δεν δύνανται να στηρίξουν οικονομικά και επιχειρησιακά ένα δίκτυο αιμοδυναμικών εργαστηρίων ικανό να παρέχει έγκαιρα μηχανική επαναιμάτωση με πρωτογενή αγγειοπλαστική στους ασθενείς με έμφραγμα του μυοκαρδίου. Κίνδυνοι θρομβολυτικής αγωγής Η θρομβολυτική θεραπεία είναι συνδεδεμένη με μία μικρή αλλά μη αμελητέα αύξηση των εγκεφαλικών επεισοδίων, με το κίνδυνο να εστιάζεται κυρίως το πρώτο εικοσιτετράωρο μετά τη θεραπεία (84). Τα πρώιμα εγκεφαλικά επεισόδια αποδίδονται κυρίως σε εγκεφαλική αιμορραγία, ενώ εκείνα που εκδηλώνονται 26

27 αργότερα είναι πιο συχνά θρομβωτικά ή εμβολικά. Η προχωρημένη ηλικία, το χαμηλό βάρος, το γυναικείο φύλο, προηγούμενη αγγειακή εγκεφαλική νόσος, συστολική και διαστολική υπέρταση κατά την παρουσίαση στο νοσοκομείο είναι σημαντικοί παράγοντες κινδύνου για εκδήλωση ενδοεγκεφαλικής αιμορραγίας (96). Στις τελευταίες μελέτες ενδοεγκεφαλική αιμορραγία εκδηλώθηκε στο % του συνόλου του πληθυσμού που μελετήθηκε (87). Μαζική μη εγκεφαλική αιμορραγία (αιμορραγικές επιπλοκές που απαιτούν μετάγγιση αίματος ή είναι απειλητικές για τη ζωή) επισυμβαίνουν σε ποσοστό 4-13% των ασθενών που υποβάλλονται σε θρομβόλυση. Ανεξάρτητοι παράγοντες κινδύνου για μη εγκεφαλική αιμορραγία είναι η προχωρημένη ηλικία, το χαμηλό βάρος και το γυναικείο φύλο (25). Πίνακας 3: Αντενδείξεις ινωδολυτικής θεραπείας(25). Απόλυτες αντενδείξεις Αιμορραγικό εγκεφαλικό επεισόδιο ή εγκεφαλικό αγνώστου αιτιολογίας στο ιστορικό του ασθενούς Ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο τους τελευταίους έξι μήνες Τραύμα ή νεοεξεργασία κεντρικού νευρικού συστήματος Πρόσφατο μείζων τραύμα/χειρουργείο/κρανιακή κάκωση (τους τελευταίους τρεις μήνες) Αιμορραγία από το γαστρεντερικό σωλήνα τον τελευταίο μήνα Γνωστή αιμορραγική διάθεση στο ιστορικό του ασθενούς Διαχωρισμός αορτής Διαγνωστικές παρακεντήσεις, όπου δε δύναται να εφαρμοστεί συμπίεση (βιοψία ήπατος, οσφυονωτιαία παρακέντηση..) Σχετικές αντενδείξεις Παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο τους τελευταίους έξι μήνες Από του στόματος λήψη αντιπηκτικής αγωγής Κύηση ή εντός μίας εβδομάδας από τοκετό Ανθεκτική υπέρταση (συστολική αρτηριακή πίεση >180 mm Hg, και/ή διαστολική αρτηριακή πίεση >110 mm Hg) Προχωρημένη ηπατική νόσος Λοιμώδης ενδοκαρδίτιδα Ενεργό πεπτικό έλκος Εργώδης ανάνηψη Η χορήγηση στρεπτοκινάσης μπορεί να συνοδευτεί από υπόταση, ενώ σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις είναι σπάνιες. Η προληπτική χορήγηση υδροκορτιζόνης δεν ενδείκνυται. Σε περίπτωση που εκδηλωθεί υπόταση, αυτή πρέπει να αντιμετωπίζεται με προσωρινή παύση της χορήγησης του ενδοφλέβιου διαλύματος, τοποθέτηση του ασθενούς σε ανάρροπη θέση και έγερση των κάτω άκρων αυτού. Σπάνια μπορεί να χρειαστεί χορήγηση ατροπίνης ή έκπτυξη του 27

28 ενδαγγειακού όγκου. Η στρεπτοκινάση δε θα πρέπει να επαναχορηγείται εξαιτίας του κινδύνου ύπαρξης αντισωμάτων που μπορούν να αναστείλουν τη δράση της και εξαιτίας του κινδύνου εκδήλωσης αλλεργικών αντιδράσεων (25). Στον πίνακα 3 παρουσιάζονται οι απόλυτες και οι σχετικές αντενδείξεις χορήγησης ινωδολυτικής θεραπείας. Ο σακχαρώδης διαβήτης, πιο συγκεκριμένα η διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια, όπως και η επιτυχής ανάνηψη δεν αποτελούν αντενδείξεις στη χορήγηση θεραπείας. Ωστόσο, ινωδολυτική θεραπεία δε θα πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς μη ανταποκρινόμενους στην ανάνηψη (97). Επαναχορήγηση ινωδολυτικού παράγοντα Σε περίπτωση που υπάρχουν ενδείξεις μη αποκατάστασης της στένωσης του αγγείου, επαναστένωσης ή νέας απόφραξης με επάνοδο των ανασπάσεων του ST διαστήματος στο ηλεκτροκαρδιογράφημα, ο ασθενής θα πρέπει να μεταφέρεται επειγόντως σε νοσοκομείο με αιμοδυμαμικό εργαστήριο για διενέργεια αγγειοπλαστικής διάσωσης (rescue PCI). Εάν η δυνατότητα αυτή δεν υπάρχει, θα πρέπει να εξετάζεται η επαναληπτική χορήγηση μη ανοσογόνου ινωδολυτικού παράγοντα σε περίπτωση που το έμφρακτο είναι μεγάλο και ο κίνδυνος αιμορραγίας είναι σχετικά χαμηλός (98), παρόλο που στη μελέτη REACT η επαναχορήγηση ινωδολυτικού παράγοντα δεν απεδείχθη ανώτερη από τη συντηρητική θεραπεία (69). Στεφανιογραφία μετά τη θρομβόλυση Σε περίπτωση επιτυχούς θρομβόλυσης (υποχώρηση των ανασπάσεων του ST διαστήματος μεγαλύτερη από 50% εντός λεπτών, τυπική αρρυθμία επαναιμάτωσης, εξαφάνιση του θωρακικού άλγους) συνιστάται αγγειογραφία, εάν δεν υφίστανται αντενδείξεις. Στη μελέτη CARESS μια πιο συντηρητική προσέγγιση, που υπαγόρευε τη διενέργεια αγγειογραφίας μόνο σε περιπτώσεις αποτυχημένης θρομβόλυσης συνδέθηκε με χειρότερη κλινική έκβαση, συγκρινόμενη με τη διενέργεια αγγειογραφίας, και εάν υπάρχει ένδειξη αγγειοπλαστικής, στο σύνολο των ασθενών (99). Αριθμός μελετών προτείνει χρονικό παράθυρο 3-24 ωρών μετά από επιτυχή θρομβόλυση για αποφευχθεί ει δυνατόν μια αγγειοπλαστική κατά τη προθρομβωτική περίοδο, που ακολουθεί την ινωδόλυση και να ελαττωθεί ο κίνδυνος επαναστένωσης (66,94,95,100). 28

29 Συμπληρωματική αντιπηκτική και αντιαιμοπεταλιακή αγωγή Σημαντικά στοιχεία για την αποτελεσματικότητα της ασπιρίνης προέκυψαν από τη μελέτη ISIS-2 (101), όπου η δράση της απεδείχθη αθροιστική με εκείνη της στρεπτοκινάσης. Η πρώτη δόση, mg, θα πρέπει να μασιέται (μη εντεροδιαλυτή ασπιρίνη εξαιτίας της αργής έναρξης δράσης της) και στη συνέχεια χαμηλότερη δόση ( mg) να χορηγείται από του στόματος. Εάν η από του στόματος χορήγηση δεν είναι δυνατή, η ασπιρίνη μπορεί να χορηγείται ενδοφλεβίως ( mg). Στη μελέτη CLARITY, ασθενείς μικρότεροι των 75 ετών αντιμετωπίστηκαν με θρομβόλυση, τέθηκαν σε αγωγή με ασπιρίνη και τυχαιοποιήθηκαν σε δύο ομάδες, η πρώτη εκ των οποίων έλαβε 300 mg κλοπιδογρέλη δόση φόρτισης και 75 mg την ημέρα στη συνέχεια και η δεύτερη placebo μέχρι και την ημέρα που υπεβλήθησαν σε στεφανιογραφία (μέγιστη διάρκεια χορήγησης οχτώ ημέρες, μέση διάρκεια χορήγησης τρεις ημέρες). Στις 30 ημέρες, η θεραπεία με κλοπιδογρέλη ελάττωσε τον κίνδυνο θανάτου από καρδιαγγειακά αίτια, υποτροπιάζων έμφραγμα του μυοκαρδίου ή υποτροπιάζουσα ισχαιμία, οδηγώντας σε μείωση της ανάγκης για επείγουσα επαναιμάτωση κατά 20%. Τα ποσοστά μαζικής και ενδοκρανιακής αιμορραγίας που καταγράφησαν ήταν παρόμοια και στις δύο υποομάδες του πληθυσμού μελέτης (75). Στη μελέτη COMMIT (102), κινέζοι ασθενείς (λιγότεροι των χιλίων οι ασθενείς >75 έτη) διερευνώμενοι για έμφραγμα του μυοκαρδίου (93% με STEMI) τυχαιοποιήθηκαν σε δύο ομάδες, η πρώτη εκ των οποίων έλαβε 75 mg κλοπιδογρέλης, χωρίς δόση φόρτισης, και η άλλη placebo, ενώ και οι δύο ομάδες έλαβαν ασπιρίνη. Η κλοπιδογρέλη ελάττωσε σημαντικά τα ποσοστά θανάτου, εμφράγματος του μυοκαρδίου και αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου σε ασθενείς υπό αγωγή για δύο εβδομάδες (εννέα λιγότερα περιστατικά ανά χίλιους ασθενείς υπό αγωγή). Συμπεραίνεται, λοιπόν, ότι υπάρχει τεκμηρίωση για τη χρήση της κλοπιδογρέλης στην οξεία φάση (25). Η συγχορήγηση μισής δόσης ινωδολυτικής θεραπείας και πλήρους δόσης abciximab συγκρινόμενη με τη χορήγηση πλήρους δόσης ινωδολυτικής αγωγής, δε βελτίωσε τη θνησιμότητα και συνδέθηκε με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγικών επιπλοκών, κυρίως σε ηλικιωμένους ασθενείς, όπως απέδειξαν δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες μελέτες (103,104). Η ηπαρίνη έχει χρησιμοποιηθεί εκτενώς κατά τη διάρκεια ή μετά τη χορήγηση ινωδολυτικής αγωγής, ειδικά με την αλτεπλάση (alteplace). Η ηπαρίνη δεν προκαλεί αμέσως λύση του θρόμβου, αλλά η βατότητα των στεφανιαίων αγγείων, όταν 29

30 εκτιμάται ώρες ή ημέρες μετά την ινωδολυτική αγωγή ελέγχεται καλύτερη όταν έχει συγχορηγηθεί ηπαρίνη ενδοφλεβίως (105). Δεν παρατηρήθηκε διαφορά με υποδόρια χορήγηση ηπαρίνης, ούτε με συγχορήγηση ενδοφλέβιας ηπαρίνης και στρεπτοκινάσης (106). Η θεραπεία με ενδοφλέβια ηπαρίνη θα πρέπει να διακόπτεται ώρες μετά από θρομβόλυση, καθώς δεν έχει αποδειχθεί ότι η περαιτέρω χορήγησή της αποτρέπει την επαναστένωση σε αγγειογραφικώς αποδεδειγμένη επιτυχή θρομβόλυση (107). Η θεραπεία με ενδοφλέβια ηπαρίνη θα πρέπει να βρίσκεται υπό στενή παρακολούθηση, καθώς τιμές aptt >70 έχουν συνδεθεί με υψηλή θνησιμότητα, αιμορραγία και επαναστένωση (108). Η χορήγηση αντίστοιχης με το βάρος του ασθενούς δόσης ηπαρίνης μπορεί να ελαττώσει τον κίνδυνο για μη εγκεφαλικές αιμορραγικές επιπλοκές (104). Στη μελέτη ASSENT-3 (n=6095) η χορήγηση της ηπαρίνης μικρού μοριακού βάρους ενοξαπαρίνης (LMWH, enoxaparin) σε συνδυασμό με τενεκτεπλάση (tenecteplace) για επτά ημέρες ελάττωσε τον κίνδυνο για ενδονοσοκομειακή επαναστένωση ή ισχαιμία σε σύγκριση με την ηπαρίνη (104). Ωστόσο, στη μελέτη ASSENT-3 PLUS (n=1639) η εξωνοσοκομειακή χορήγηση της ίδιας δόσης ενοξαπαρίνης οδήγησε σε σημαντική αύξηση του ποσοστού της ενδοεγκεφαλικής αιμορραγίας στους ηλικιωμένους ασθενείς (91). Στη μελέτη ExTRACT (n=20506), χορηγήθηκε μικρότερη δόση ενοξαπαρίνης σε ασθενείς με ηλικία >75 έτη και σε ασθενείς με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία (υπολογιζόμενη κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min). Η θεραπεία με ενοξαπαρίνη συσχετίστηκε με σημαντική μείωση του κινδύνου επαναστένωσης και θανάτου εντός 30 ημερών συγκριτικά με την ενδοφλέβια χορήγηση ηπαρίνης, με κόστος την αύξηση των μη εγκεφαλικών αιμορραγικών επιπλοκών. Το κλινικό όφελος από τη χρήση της ενοξαπαρίνης (μείωση του ποσοστού των θανάτων, των μη θανατηφόρων επαναστενώσεων και των επεισοδίων ενδοκράνιας αιμορραγίας) ήταν εμφανές, και μάλιστα καταγράφηκε ανεξάρτητα από τον τύπο του ινωδολυτικού παράγοντα που χρησιμοποιήθηκε και την ηλικία του ασθενή (109,110). Στη μελέτη OASIS-6 η χορήγηση μικρών δόσεων φονταπαρινούξης (fondaparinux), ενός μη εκλεκτικού αναστολέα του ενεργοποιημένου παράγοντα Χ, απεδείχθη ανώτερη στην πρόληψη θανάτου και επαναστένωσης συγκρινόμενη με την ηπαρίνη ή placebo σε 5436 ασθενείς που έλαβαν ινωδολυτική αγωγή (83). Σε μια υποομάδα 1021 ασθενών, όπου η χορήγηση ηπαρίνης κρίθηκε αναγκαία, η σύγκριση με τη φονταπαρινούξη δεν έδειξε ότι η τελευταία ήταν ανώτερη από την ηπαρίνη, 30

31 όσον αφορά την πρόληψη θανάτου, επαναστένωσης ή μαζικής αιμορραγικής επιπλοκής (111). Σε μια μεγάλη μελέτη με χορήγηση στρεπτοκινάσης, καταγράφηκε σημαντική μείωση των επαναστενώσεων, όχι όμως και της θνησιμότητας, με ταυτόχρονη χορήγηση του άμεσου αναστολέα θρομβίνης bivalirudin για 48 ώρες συγκριτικά με τη χορήγηση ηπαρίνης, με μια μικρή, μη στατιστικά σημαντική αύξηση των μη εγκεφαλικών αιμορραγικών επιπλοκών (112). Οι άμεσοι αναστολείς της θρομβίνης δεν συνιστώνται για συγχορήγηση με ινωδολυτικούς παράγοντες, σύμφωνα με τα μέχρι σήμερα δεδομένα στη διεθνή βιβλιογραφία (25). Αντιθρομβωτική θεραπεία χωρίς θεραπεία επαναιμάτωσης Σε ασθενείς οι οποίοι παρουσιάζονται εντός 12 ωρών από την έναρξη των συμπτωμάτων τους και στους οποίους δε χορηγήθηκε θεραπεία επαναιμάτωσης, ή σε ασθενείς που παρουσιάζονται μετά την παρέλευση 12 ωρών ασπιρίνη, κλοπιδογρέλη (102) και αντιθρομβωτική αγωγή (ηπαρίνη, ενοξαπαρίνη, ή φονταπαρινούξη) θα πρέπει να χορηγούνται το συντομότερο δυνατόν ( ). Στη μελέτη OASIS-6, η φονταπαρινούξη απεδείχθη ανώτερη της ηπαρίνης σε μια υποομάδα 1641 ασθενών και φαίνεται ότι αποτελεί την καλύτερη αντιθρομβωτική αγωγή στην περίπτωση αυτή (114). Εάν κριθεί αναγκαία η διενέργεια στεφανιογραφίας ή αγγειοπλαστικής σε ασθενείς υπό αγωγή με φονταπαρινούξη συνιστάται ενδοφλέβια bolus έγχυση 5000 μονάδων ηπαρίνης για να αποφευχθεί η θρόμβωση του καθετήρα. Στη πλειοψηφία των ασθενών που δε λαμβάνουν θεραπεία επαναιμάτωσης, συνιστάται η διενέργεια στεφανιογραφίας πριν την έξοδο από το νοσοκομείο, όπως και με τους ασθενείς μετά από επιτυχή θρομβόλυση, με την προϋπόθεση να μην υπάρχουν αντενδείξεις (25). Πρόληψη και θεραπεία της μικροαγγειακής απόφραξης και του συνδρόμου επαναιμάτωσης Το φαινόμενο no reflow στους ασθενείς με STEMI χαρακτηρίζεται από ανεπαρκή μυοκαρδιακή άρδευση μετά από επιτυχή διάνοιξη της αποφραγμένης επικαρδιακής αρτηρίας. Ανάλογα και με τη μέθοδο που επιλέγεται σε κάθε ασθενή, υπολογίζεται 31

32 ότι περίπου 10-40% των ασθενών που υποβάλλονται σε θεραπεία επαναιμάτωσης για STEMI ενδέχεται να παρουσιάσει σε κάποιο βαθμό το φαινόμενο no reflow (1,25). Το φαινόμενο no reflow μπορεί να επισυμβεί ως συνέπεια: μικροαγγειακής εμβολής θρομβωτικού ή αθηρωματικού υλικού περιφερικά της βασικής βλάβης του αγγείου, του συνδρόμου επαναιμάτωσης, μικροαγγειακής βλάβης, ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας, φλεγμονής και οιδήματος του μυοκαρδίου. Το φαινόμενο αυτό μπορεί να προκαλέσει παρατεταμένη μυοκαρδιακή ισχαιμία, μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρές διαταραχές του ρυθμού και αιμοδυναμική αστάθεια, ενώ συνδέεται και με υψηλό κίνδυνο εκδήλωσης κλινικών επιπλοκών. Η αναστολή του φαινομένου no reflow έχει ευεργετική επίδραση στην αναδιαμόρφωση της αριστερής κοιλίας, ακόμη και σε απουσία σημαντικής βελτίωσης της συστολικής λειτουργίας του μυοκαρδίου τοπικά. Οι τεχνικές που εφαρμόζονται για την ανίχνευση του φαινομένου no reflow μετά από αγγειοπλαστική περιλαμβάνουν τη διαβάθμιση της ροής στο αποφραγμένο αγγείο και την εκτίμηση της μυοκαρδιακής άρδευσης (myocardial blush) με την αγγειογραφία, όπως και τη μέτρηση της ταχύτητα ροής στα στεφανιαία αγγεία με τη μέθοδο Doppler. Μη επεμβατικές μέθοδοι που έχουν χρησιμοποιηθεί είναι η ανάλυση της διακύμανσης του ST διαστήματος, η υπερηχογραφική μελέτη της καρδιάς, η SPECT τομογραφία (single photon emission tomography) και η PET τομογραφία (positron emission tomography) και η μαγνητική τομογραφία με τη χορήγηση σκιαγραφικού μέσου. Η διάγνωση του φαινομένου no reflow γίνεται συνήθως όταν ανευρίσκεται μετά την επαναιμάτωση TIMI (thrombolysis in myocardial infarction) score <3 ή TIMI score 3 και ΜBG (myocardial blush grade) 0 ή 1 ή η ανάσπαση του ST διαστήματος εντός 4 ωρών από την επέμβαση έχει υποχωρήσει λιγότερο από 70% (25). Ενδοστεφανιαία χορήγηση αγγειοδιασταλτικών, όπως η αδενοσίνη (adenosine), η βεραπαμίλη (verapamil), η νικορανδίλη (nicorandil), η παπαβερίνη (papaverine) και νιτροπρωσσικό (nitroprusside) κατά τη διάρκεια ή μετά τη πρωτογενή αγγειοπλαστική φαίνεται ότι βελτιώνει τόσο τη ροή στην αρτηρία που φέρει τη βλάβη όσο και την άρδευση του μυοκαρδίου. Μένει, ωστόσο, η τεκμηρίωση από μεγάλες τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες. Υψηλές δόσεις αδενοσίνης ενδοφλεβίως έχουν συνδεθεί με μείωση του μεγέθους του εμφράκτου, αλλά η κλινική έκβαση δε σημείωσε σημαντική βελτίωση. Τέλος, ο GPIIb/IIa ανταγωνιστής abciximab βρέθηκε ότι βελτιώνει την άρδευση του μυοκαρδιακού ιστού και η χρήση 32

33 του επικουρικά στην πρωτογενή αγγειοπλαστική συνιστάται σύμφωνα με σειρά κλινικών μελετών (25). Αορτοστεφανιαία παράκαμψη Ο αριθμός των ασθενών που χρειάζεται αορτοστεφανιαία παράκαμψη στην οξεία φάση είναι περιορισμένος. Ωστόσο, ένδειξη μπορεί να προκύψει μετά από αποτυχημένη πρωτογενή αγγειοπλαστική, σε περίπτωση απόφραξης που δεν επιδέχεται αγγειοπλαστική, σε περίπτωση επίμονης συμπτωματολογίας μετά από αγγειοπλαστική, σε καρδιογενή καταπληξία ή σε μηχανικές επιπλοκές, όπως για παράδειγμα η οξεία ανεπάρκεια μιτροειδούς βαλβίδας ή η ρήξη του κοιλιακού τοιχώματος. Σε ασθενείς όπου απαιτείται τοποθέτηση stent στο αγγείο βλάβης στα πλαίσια ενός STEMI, αλλά η χειρουργική επαναγγείωση θεωρείται δεδομένη σε δεύτερο χρόνο, είναι προτιμότερη η τοποθέτηση μη επικαλυμμένων stent για να μειωθούν οι πιθανότητες οξείας περιεγχειρητικής θρόμβωσης του stent. Σε ασθενείς με ένδειξη για χειρουργική επαναγγείωση, όπως για παράδειγμα σε νόσο τριών αγγείων, προτείνεται η θεραπεία με πρωτογενή αγγειοπλαστική στο αγγείο βλάβης και η διενέργεια αορτοστεφανιαίας παράκαμψης σε δεύτερο χρόνο (25). Καρδιογενής Καταπληξία Καρδιογενής καταπληξία είναι μια κλινική κατάσταση που χαρακτηρίζεται από εγκατάσταση συστολικής αρτηριακής πίεσης <90 mmhg και πίεση ενσφηνώσεως πνευμονικών τριχοειδών >20 mmhg ή καρδιακή δείκτη (cardiac index) <1.8L/min/m 2 και προκαλείται από εκτεταμένη απώλεια βιώσιμου μυοκαρδιακού ιστού. Καταπληξία θεωρείται και η κατάσταση εκείνη κατά την οποία απαιτείται ενδοφλέβια χορήγηση ινοτρόπων και/ή ενδοαορτικής αντλίας για τη διατήρηση της συστολικής αρτηριακής πίεσης >90 mmhg ή του καρδιακού δείκτη >1.8L/min/m 2. Η διάγνωση της καρδιογενούς καταπληξίας θα πρέπει να γίνεται μετά τον αποκλεισμό άλλων αιτιών υπότασης, όπως η υπογκαιμία, η παρασυμπαθητικοτονία, ηλεκτρολυτικές διαταραχές, παρενέργειες φαρμακευτικών ουσιών, καρδιακός επιπωματισμός και αρρυθμίες. Σχετίζεται συνήθως με μεγάλη απώλεια μυοκαρδίου 33

34 της αριστερής κοιλίας, μπορεί όμως να επιπλέξει και εμφράγματα της δεξιάς κοιλίας. Επείγουσα αγγειοπλαστική ή χειρουργική αποκατάσταση μπορούν να αποβούν σωτήριες για τον ασθενή, ενώ σε περίπτωση που δεν είναι διαθέσιμες επιλογές ή μπορούν να διενεργηθούν μόνο με μεγάλη χρονική καθυστέρηση, θα πρέπει να χορηγείται θρομβολυτική αγωγή (25). Η επίπτωση της καρδιογενούς καταπληξίας μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου υπολογίζεται ότι κυμαίνεται από 7 έως 10% (64,116,117). Έχουν καταγραφεί, ωστόσο, και ποσοστά της τάξης του 19% σε σειρά μελετών (1). Συνοδεύεται η εκδήλωσή του με θνησιμότητα της τάξης του 70-80% και παραμένει η κυρίαρχος αιτία θανάτου σε ασθενείς νοσηλευόμενους για έμφραγμα του μυοκαρδίου στην εποχή της φαρμακευτικής και μηχανικής επαναιμάτωσης (64). Μη τυχαιοποιημένες μελέτες κάνουν λόγο για σημαντικά χαμηλότερα ποσοστά θνησιμότητας σε ασθενείς που υπεβλήθησαν σε επαναιμάτωση στα πλαίσια καρδιογενούς καταπληξίας. Ωστόσο, οι μελέτες αυτές ελέγχονται ως προς την αντιπροσωπευτικότητα του υπό μελέτη πληθυσμού τους. Σειρά μικρών μελετών, όπου ασθενείς υπεβλήθησαν νωρίς σε πρωτογενή αγγειοπλαστική για καρδιογενή καταπληξία, αναδεικνύει ποσοστά ενδονοσοκομειακής θνησιμότητας μεταξύ 26 και 72% (64,118). Τυπικά μόνο ένα ποσοστό της τάξης του 10-15% των ασθενών παρουσιάζεται σε κατάσταση shock στα νοσηλευτικά ιδρύματα. Στην πλειοψηφία των ασθενών εκδηλώνεται μέσα στις πρώτες 48 ώρες. Σε μια πολυκεντρική μελέτη από τη Δανία το 60% των ασθενών παρουσίασε καταπληξία εντός των πρώτων 48 ωρών, ενώ το 30% μετά την παρέλευση 4 ημερών από την ημέρα του εμφράγματος του μυοκαρδίου. Σε άλλη μελέτη ένα 30% βρισκόταν σε καταπληξία την ώρα της εισαγωγής στο νοσοκομείο και η εναπομείνασα πλειοψηφία εκδήλωσε shock αργότερα. Όταν αναπτύσσεται καρδιογενής καταπληξία σε ασθενείς χωρίς ανάσπαση του ST διαστήματος συνήθως αυτό συμβαίνει σχετικά αργότερα και είναι απότοκος επαναστένωσης. Η ύπαρξη στεφανιαίας νόσου, προχωρημένης ηλικίας, σακχαρώδους διαβήτη, το γυναικείο φύλο, ιστορικό αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή περιφερικής αγγειακής νόσου σχετίζονται με αυξημένη επίπτωση καρδιογενούς καταπληξίας, χωρίς, ωστόσο, η προβλεπτική ισχύς των παραπάνω παραγόντων να τεκμηριώνεται σε κάθε ασθενή. Ασθενείς με προϋπάρχουσα δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας βρίσκονται γενικά σε μεγαλύτερο κίνδυνο. Τέλος, καρδιογενής καταπληξία επιπλέκει συχνά ασθενείς με σοβαρή μυοκαρδίτιδα, ενώ εκδηλώνεται και στα πλαίσια επιλόχειας μυοκαρδιοπάθειας (1). 34

35 Υλικό και μέθοδοι Στην παρούσα διπλωματική μελέτη ελέγχεται το σύνολο των ασθενών που υπεβλήθησαν σε πρωτογενή αγγειοπλαστική για οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου από 01/01/2009 έως 31/12/2009 στο αιμοδυναμικό εργαστήριο της Ά Πανεπιστημιακής Καρδιολογικής Κλινικής του Νοσοκομείου ΑΧΕΠΑ Θεσσαλονίκης. Πρόκειται για αναδρομική μελέτη 116 ασθενών (n=116). Η μέση ηλικία των ασθενών που μελετήθηκαν ήταν για τους άνδρες 59±11 έτη (ελάχιστη 31 και μέγιστη τιμή 83) και για τις γυναίκες 68 ±14 έτη (ελάχιστη 39 και μέγιστη τιμή 84). Δεν υπήρξε ομοιογενής καταγραφή του χρόνου, που οι ασθενείς εμφάνιζαν συμπτωματολογία μέχρι την επαφή τους με ιατρικό προσωπικό, για αυτό και δε συμπεριελήφθηκε ο παράγοντας αυτός στη στατιστική ανάλυση. Η μέρα και η ώρα που διενεργήθηκαν οι αγγειοπλαστικές χρησιμοποιήθηκαν για την κατηγοριοποίηση των ασθενών σε εκείνους που αντιμετωπίστηκαν κατά τη διάρκεια κανονικής λειτουργίας του νοσοκομείου (in hours) και σε εκείνους που αντιμετωπίστηκαν εκτός αυτής (off hours). Η διάγνωση του εμφράγματος του μυοκαρδίου έγινε σύμφωνα με τα δημοσιευμένα κριτήρια διεθνών ομάδων εργασίας και βασίστηκε στη συνύπαρξη συμπτωματολογίας από το καρδιαγγειακό, ηλεκτροκαρδιογραφικών ευρημάτων και ενζυμικής κίνησης (34). Σε όλους ασθενείς καταγράφηκαν αγγειογραφικά και εργαστηριακά δεδομένα κατά τη διάρκεια της νοσηλείας τους. Υπολογίστηκε η ενδονοσοκομειακή θνητότητα και καταγράφηκε ο αριθμός των ασθενών που παρουσίασαν καρδιογενή καταπληξία και η έκβαση αυτών. Στατιστική Όλες οι συνεχείς μεταβλητές παρουσιάζονται με τη μορφή μέσων όρων ± 1 τυπική απόκλιση. Πριν την εφαρμογή οποιασδήποτε στατιστικής δοκιμασίας όλες οι συνεχείς μεταβλητές ελέγχονται για την κανονικότητα των κατανομών τους με τη βοήθεια του τεστ Kolmogorov-Smirnov. Για τις συνεχείς μεταβλητές που δεν είναι κανονικά κατανεμημένες επιλέγεται για την περιγραφή των δεδομένων η διάμεσος με σύγχρονη καταγραφή των ακραίων τιμών. Η σύγκριση των μέσων όρων κάθε συνεχούς μεταβλητής μεταξύ δύο κατηγοριών γίνεται με τη βοήθεια του t-test, εφόσον αυτή κατανέμεται κανονικά ή με το Mann-Whitney test σε περίπτωση που 35

36 δεν υφίσταται κανονική κατανομή. Το λογαριθμιστικό μοντέλο χρησιμοποιήθηκε για την αναζήτηση εξάρτησης διχότομων μεταβλητών από σειρά παραγόντων. Η σύγκριση των μέσων όρων μεταξύ τριών ή περισσοτέρων κατηγοριών γίνεται με το ANOVA και το Kruskal-Wallis test για μεταβλητές που κατανέμονται κανονικά και μη κανονικά αντίστοιχα. Η μελέτη της σχέσης ανάμεσα σε δύο ποιοτικές μεταβλητές γίνεται με τη διαδικασία x 2. Το επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας για τις στατιστικές δοκιμασίες που διενεργήθηκαν ορίστηκε στο 0.05 (p=0.05). Οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με το στατιστικό πρόγραμμα SPSS (version 16). Αποτελέσματα Η μέση ηλικία των ασθενών που μελετήθηκαν ήταν 61 ±12 έτη (ελάχιστη 31 και μέγιστη τιμή 84). Η κατανομή της ηλικίας ανά φύλο ανέδειξε για τους άνδρες ηλικία 59±11 ετών (ελάχιστη 31 και μέγιστη τιμή 83) και για τις γυναίκες ηλικία 68±14 ετών (ελάχιστη 39 και μέγιστη τιμή 84) (Εικόνες 1,2). Οι άνδρες υπερείχαν αριθμητικά συνιστώντας το 83.6% του δείγματος. Επίσης, καταγράφεται η εποχιακή κατανομή των εμφραγμάτων (Εικόνα 3). Παρουσιάζεται η συχνότητα εκδήλωσης των περιστατικών ανά μήνα για το έτος Ο μέσος χρόνος νοσηλείας των ασθενών ήταν 7±4.4 ημέρες. Εικόνα 1: Ηλικιακή κατανομή ανδρών 36

37 Εικόνα 2 : Ηλικιακή κατανομή γυναικών Εικόνα 3 : Κατανομή των περιστατικών ανά ημερολογιακό μήνα Σύμφωνα με την ώρα και την ημέρα που προσήλθαν και αντιμετωπίστηκαν οι ασθενείς στην Ά Πανεπιστημιακή Καρδιολογική Κλινική του νοσοκομείου ΑΧΕΠΑ χωρίστηκαν σε δύο κατηγορίες. Οι ασθενείς εκείνοι που προσήλθαν εργάσιμες ημέρες και ώρες από 08:00-20:00 (in hours) αποτέλεσαν τη μία ομάδα και εκείνοι που προσήλθαν Σαββατοκύριακα, αργίες και εργάσιμες ημέρες μεταξύ 20:00-08:00 αποτέλεσαν την άλλη (off hours). Στον Πίνακα 4 παρουσιάζεται η συχνότητα προσέλευσης των ασθενών in hours/off hours. 37