ιαγνωστικήπροσέγγιση µυκητιάσεωνστουςβαρέως πάσχοντεςασθενείς

Transcript

1 ιαγνωστικήπροσέγγιση µυκητιάσεωνστουςβαρέως πάσχοντεςασθενείς Α Εργαστήριο Μικροβιολογίας, Ιατρική Σχολή Α.Π.Θ. Τ. Α. Βυζαντιάδης Επίκουρος καθηγητής Ιατρικής Βιοπαθολογίας-Μικροβιολογίας

2 Clinical Infectious Diseases, 2008; 46:

3 Πιθανήδιάγνωση (probable) µικροβιολογικά-µυκητολογικά κριτήρια: άµεσα έµµεσα

4 άµεσα: ανεύρεση µυκητιακών στοιχείων µικροσκοπικά πτύελα βρογχοκυψελιδικό έκπλυµα βρογχικές εκκρίσεις υλικό αναρρόφησης παραρρινίων κόλπων ανάπτυξη µύκητα στην καλλιέργεια Aspergillus Fusarium Zygomycetes Scedosporium

5 έµµεσα: ανεύρεση αντιγόνων / συστατικών του κυτ. τοιχώµατος γαλακτοµαννάνηασπεργίλλου (ορός, πλάσµα, BAL, ΕΝΥ) 1,3 β-d-γλυκάνη γενικός δείκτης (εκτός ζυγοµυκητιάσεων, κρυπτοκοκκιάσεων)

6 Αποδεδειγµένη διάγνωση (proven) µικροβιολογικά-µυκητολογικά κριτήρια: παρουσία µύκητα µικροσκοπικά σε υλικό αναρρόφησης ή βιοψίας από φυσιολογικά στείρα περιοχή, µε αντίστοιχη ένδειξη ιστικής καταστροφής ανάπτυξη µύκητα σε καλλιέργεια υλικού από φυσιολογικά στείρα περιοχή µετά από λήψη µε αποστειρωµένο τρόπο θετική καλλιέργεια αίµατος (ζυµοµύκητες ή νηµατοειδείς προσοχή στους ασπεργίλλους) ανίχνευση αντιγόνου κρυπτοκόκκου στο ΕΝΥ

7

8 ταυτοποίηση µέχρι είδους: (µε αναφορά σε ειδικά εργαστήρια) υλικά από φυσιολογικά στείρες περιοχές: αίµα, υγράσυνεχούςπεριτοναϊκήςκάθαρσης, άκρα ενδοφλέβιων καθετήρων κ.ά. (BAL = στείρο, εκτός Candida spp.) κ/α ούρων: εντατικέςµονάδες, µονάδεςνεογνών, µονάδες εγκαυµάτων, µεταµοσχευµένοι όλα τα κλινικά στελέχη ασπεργίλλων

9 µικροσκόπηση για παρουσία υφών καικ/ασεειδικάυλικά όλα τα υγρά βρογχοσκόπησης σε υποψία λοίµωξης

10 ΕΝΥ σεανοσοκαταστολή, λήψηµοσχεύµατος, σαρκοείδωση, HIV λοίµωξη σεµεταβολήβιοχηµικώνπαραµέτρων, λευκών αιµοσφαιρίων (χωρίς επαρκή τεκµηρίωση) εξέταση για αντιγόνο Cryptococcus, κ/α σε ειδικά υλικά µυκητολογικάυλικά: 30 0 C καιµέχρι 21 ηµέρες, βακτηριολογικά υλικά: ελάχιστο 5 ηµέρες

11 Μικροσκόπηση κλινικού δείγµατος (x 10, x 40 και x 100) ποιότητα και είδος δείγµατος ποιότητα µικροσκοπίου εµπειρία ευαισθησία διαγνωστικής επιτυχίας (> 20%) ταχύτητα θετικού αποτελέσµατος συµπύκνωση µε φυγοκέντρηση και ίζηµα

12 γαλακτοφαινόλη-κυανό του βάµβακος Α Εργαστήριο Μικροβιολογίας, Ιατρική Σχολή Α.Π.Θ.

13 χιτίνη, φθορισµός: 420 nm φυσιολογικός ορός, ΚΟΗ 10%-20%, Calcofluor white, Blankophor, σινική Α Εργαστήριο Μικροβιολογίας, Ιατρική Σχολή Α.Π.Θ.

14 κρυπτοκοκκική µηνιγγίτιδα ευαισθησία: 60%στουςανοσοκατεσταλµένους HIV (-) Cryptococcus neoformans

15 BAL για ασπέργιλλο ευαισθησία: 88% ειδικότητα: 99% κ/α: ευαισθησία 76%

16 Α Εργαστήριο Μικροβιολογίας, Ιατρική Σχολή Α.Π.Θ.

17 Α Εργαστήριο Μικροβιολογίας, Ιατρική Σχολή Α.Π.Θ.

18 Θρεπτικά υλικά Θερµοκρασία, Χρόνοςεπώασης Malt Extract Agar (2%, 3%, 4%) Sabouraud s glucose agar µε χλωραµφενικόλη Czapek Dox agar 30 0 Cκαι 35 0 C C οι συνηθέστεροι ευκαιριακά παθογόνοι: 7-10 ηµέρες νηµατοειδείς: 7η ηµέρα (86%) 14 ηµέρα (96%) δίµορφοι: 4 33 ηµέρες 12 εβδοµάδες (ιστόπλασµα) συχνή παρατήρηση και ανακαλλιέργειες

19 Ταυτοποίηση (κυρίως φαινοτυπικά) ορθή / έγκαιρη θεραπεία γνώση και κατανόηση παθογένειας / εξέλιξης λοίµωξης ανίχνευση αντοχών ανίχνευση αιτίων νοσοκοµειακών λοιµώξεων πολλά στελέχη στις κ/α δεν αντιπροσωπεύουν νόσο: συσχέτιση µε την κλινική εικόνα / αναγνώριση της κλινικής σχέσης ασπέργιλλοι: πολύ διαδεδοµένοι στη φύση µικροσκόπηση (-) ;

20 MA Klich. Identification of common Aspergillus species. CvS GS de Hoog, et al. Atlas of clinical fungi, 2nd ed. CvS 2000.

21 υφές, διαφράγµατα, διακλαδώσεις

22 ές λ α εφ κ ές κ ια ιδ ν κο Aspergillus flavus Aspergillus fumigatus

23 Aspergillus nidulans Aspergillus fumigatus Aspergillus terreus Aspergillus niger CK Campbell, et al. Identification of pathogenic fungi. PHLS 1996.

24 Α Εργαστήριο Μικροβιολογίας, Ιατρική Σχολή Α.Π.Θ.

25 Kaminski s Digital Image Library of Medical Mycology.

26 Absidia corymbifera Mucor circinelloides CK Campbell, et al. Identification of pathogenic fungi. PHLS Rhizopus arrhizus

27

28 Fusarium oxysporum Fusarium solani Acremonium strictum CK Campbell, et al. Identification of pathogenic fungi. PHLS 1996.

29 Pseudallescheria boydii (a, b, c, d) Scedosporium apiospermum Scedosporium apiospermum (e, f, g)

30 Α Εργαστήριο Μικροβιολογίας, Ιατρική Σχολή Α.Π.Θ.

31 Candida krusei Candida glabrata Candida tropicalis

32 δοκιµασία ουρεάσης συστήµατα ελέγχου αφοµοίωσης υδατανθράκων

33 Κάντιντες ανοσοκατεσταλµένοι µεταµοσχεύσειςοργάνων (κυρίωςήπατος, παγκρέατος) Perlroth J, Choi B, Spellberg B. Nosocomial fungal infections: epidemiology, diagnosis and treatment. Medical Mycology 2007; 45:

34 ECMM Mycology Newsletter 1997; 97: 4-15 Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004; 23: χειρουργικές επεµβάσεις νοσηλεία στη µονάδα εντατικής συµπαγείς όγκοι στεροειδή αιµατολογικές κακοήθειες πρόωρα νεογνά HIV λοίµωξη εγκαύµατα Ν % 48,2 40,2 22,5 17,4 12,3 6,0 3,0 1, αναφορέςκαντινταιµίας, , έξιευρωπαϊκέςχώρες αποικισµός των βλεννογόνων: από το ίδιο στέλεχος σε µεγάλο % πριν την καντινταιµία εξωγενής προσβολή: ενδοαγγειακές συσκευές (καθετήρες) και παρεντερική διατροφή

35 ECMM prospective survey on deep seated Candida / yeast infections in surgical ICU patient, Ευρωπαϊκέςχώρες Athens TIMM-4, στελέχη Candida σε 802 ασθενείς C. albicans 53,8 % C. parapsilosis 17,6 % C. glabrata 13,8 % C. tropicalis 6,6 % C. krusei 2,5 % C. lusitaniae 1,8 % C. dubliniensis 1,2 % C. guillermondii 0,7 % άλλα 2,0 % 30 ηµέρες µετά τη διάγνωση διεισδυτικής καντιντίασης απεβίωσε το 40,4% των ασθενών είδος χειρουργικής επέµβασης σε 800 ασθενείς µε διεισδυτική καντιντίαση πεπτικού 46,6 % θώρακος 20,2 % άλλο 22,9 % πολυτραυµατίες 6,9 % µεταµόσχευση συµπαγών οργάνων 3,4 % πολλαπλές επεµβάσεις 22,0 %

36 ο ρόλος του αποικισµού ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου επίπεδο αποικισµού = κίνδυνος (π.χ. σηµεία αποικισµού) αποικισµός συχνά προηγείται της διάχυτης καντιντίασης αποικισµού = πιθανότητας µυκηταιµίας

37 Candida colonization index (CI) αριθµός αποικισµένων σηµείων µε το ίδιο στέλεχος συνολικός αριθµός ελεγχόµενων σηµείων 0,5 (για λοίµωξη) ευαισθησία: 100 %,ειδικότητα: 69 %, (+) προγνωστική αξία: 66%, (-) προγνωστικήαξία: 100% 6 ηµέρες πριν τη λοίµωξη Candida corrected colonization index (CCI) αριθµόςέντονα ( 10 5 CFU/ml)αποικισµένωνσηµείωνµετοίδιοστέλεχος συνολικός αριθµός ελεγχόµενων σηµείων 0,4 (για λοίµωξη) ευαισθησία: 100 %, ειδικότητα: 100 %, (+) προγνωστική αξία: 100 %, (-) προγνωστική αξία: 100% Pittet D, Monod M, Suter PM, et al. Candida colonization and subsequent infections in critically ill surgical patients Annals of Surgery 1994; 220 (6):

38 Candida score (CS) , 36 µονάδες εντατικής, 1107 ασθενείς (χειρουργικοί, µη ουδετεροπενικοί) µετά από 7 ηµέρες νοσηλείας oλική παρεντερική διατροφή x 1 χειρουργική επέµβαση x 1 πολυεστιακός αποικισµός µε Candida x 1 (ταυτόχρονη ανάπτυξη σε > 1 µη άµεσα σχετιζόµενων σηµείων, έστω και διαφορετικών ειδών) σήψη x 2 παρουσία = 1, απουσία = 0 CS 3: διεισδυτική καντιντίαση σε 14,0% ασθενών CS < 3:σε 2,3% Leon C, Ruiz-Santana S, Saaverda P, et al. Usefulness of the Candida score for discriminating between Candida colonization and invasive candidiasis in non-neutropenic critically ill patients: A prospective multicenter study. Crit Care Med 2009; 37 (5):

39 Θετική κ/α για ασπέργιλλο (πτύελα / τραχειοβρογχικές εκκρίσεις) ανοσοϊκανοί: σπάνια ενδεικτική λοίµωξης κάπνισµα / χρόνια πνευµ. νόσος αποικισµός συµπαγείς καρκίνοι (χωρίς ουδετεροπενία): σπάνια ενδεικτική διεισδυτικής λοίµωξης παρακολούθηση ανοσοκατεσταλµένοι (µη ουδετεροπενικοί) µεταµοσχευµένοι / κορτικοθ / λέµφωµα επαγρύπνηση ουδετεροπενικοί λευχαιµικοί (εκτός ΧΛΛ) διάγνωση διεισδυτικής λοίµωξης διαγνωστικής ειδικότητας, κλινικής αξιολόγησης - ανοσοκαταστολής

40 είγµατα κατώτερου αναπνευστικού (θετική κ/α) θετική προγνωστική αξία: 82%στηΜΜΟ 72% στις αιµατολογικές κακοήθειες 56% στις µεταµοσχεύσεις συµπαγών οργάνων 63% στην κορτικοθ έγκαιρες επαναλαµβανόµενες λήψεις τουλάχιστο 3 φορές στην υποψία λοίµωξης έγκαιρης ανίχνευσης

41 εν περιλαµβάνονται στα κριτήρια EORTC/MSG οι λοιµώξεις από: Pneumocystis jirovecii διάγνωση: (BAL, βρογχικές εκκρίσεις,πτύελα) άµεσοςανοσοφθορισµός: 86-97% χρώση Giemsa: 92% Calcuoflor white: 77% ευαισθησία µοριακέςτεχνικές: ευαισθησία %, αλλάκαι 2-21% (+) σε ασυµπτωµατικούς φορείς 1,3 β-d-γλυκάνη: 96,4% (σε HIV) στις χρώσεις πρώτη επιλογή ο ανοσοφθορισµός και επιβεβαίωση µε άλλη µέθοδο

42 Έλεγχος ευαισθησίας CLSI: Μ27-Α3, M38-A2 EUCAST:Ε. DEF 7.1, E. DEF 9.1 E-test Sensititre YeastOne εκτίµηση της MIC βιβλιογραφικά δεδοµένα εµπειρία E-test Alamar blue

43 φάρµακο είδος EUCAST ευαίσθητο ενδιάµεσα ανθεκτικό CLSI ευαίσθητο δοσοεξαρτώµενο ενδιάµεσα ανθεκτικό Amphotericin B C. albicans 1 >1 C. glabrata 1 >1 C. krusei 1 >1 C. parapsilosis 1 >1 C. tropicalis 1 >1 Caspofungin C. albicans 0,25 0,50 1 C. glabrata 0,12 0,25 0,50 C. krusei 0,25 0,50 1 C. parapsilosis C. tropicalis 0,25 0,50 1 Micafungin C. albicans 0,016 >0,016 0,25 0,50 1 C. glabrata 0,03 >0,03 0,06 0,12 0,25 C. krusei AΠ ΑΠ ΑΠ 0,25 0,50 1 C. parapsilosis 0,002 > C. tropicalis ΑΠ ΑΠ ΑΠ 0,25 0,50 1 Anidulafungin C. albicans 0,03 >0,03 0,25 0,50 1 C. glabrata 0,06 >0,06 0,12 0,25 0,50 C. krusei 0,06 >0,06 0,25 0,50 1 C. parapsilosis 0,002 > C. tropicalis 0,06 >0,06 0,25 0,50 1

44 Itraconazole C. albicans 0,12 0,250,50 1 C. glabrata 0,12 0,250,50 1 C. krusei 0,12 0,250,50 1 C. parapsilosis 0,12 0,250,50 1 C. tropicalis 0,12 0,250,50 1 Fluconazole C. albicans 2 4 >4 2 4 >4 C. glabrata 0,002 > C. krusei Π Π Π Π Π Π Π C. parapsilosis 2 4 > C. tropicalis 2 4 > Voriconazole C. albicans 0,125 >0,125 0,12 0,250,50 1 C. glabrata ΑΠ ΑΠ ΑΠ ΑΠ ΑΠ ΑΠ ΑΠ C. krusei ΑΠ ΑΠ ΑΠ 0,50 ΑΠ 1 2 C. parapsilosis 0,125 >0,125 0,12 0,250,50 1 C. tropicalis 0,125 >0,125 0,12 0,250,50 1 Posaconazole C. albicans 0,06 >0,06 C. glabrata ΑΠ ΑΠ ΑΠ C. krusei ΑΠ ΑΠ ΑΠ C. parapsilosis 0,06 >0,06 C. tropicalis 0,06 >0,06

45 φάρµακο EUCAST ευαίσθητο ενδιάµεσα ανθεκτικό Amphotericin B 1 2 >2 Itraconazole 1 2 >2 Voriconazole 1 2 >2 Posaconazole 0,12 0,25 >0,25 Caspofungin ΑΠ ΑΠ ΑΠ Micafungin ΑΠ ΑΠ ΑΠ Anidulafungin ΑΠ ΑΠ ΑΠ

46 Bone Marrow Transplantation 2012; 47:

47 Μοριακέςµέθοδοι (δεν περιλαµβάνονται) γενικά προβλήµατα: έλλειψη ικανοποιητικής τυποποίησης έλλειψη επαρκούς κλινικής αξιολόγησης ειδικά προβλήµατα: προετοιµασία σταθερή καθαρότητα DNA επιλογή στόχου και σχεδιασµός εκκινητών µέθοδοι αναγνώρισης µετά την PCR είδος της PCR και επαναληψιµότητα ελαχιστοποίηση ψευδώς + ή -

48 Journal of Clinical Microbiology 2009; 47 (4):

49 µοριακές τεχνικές σε εν τω βάθει και επιφανειακές µυκητιάσεις ανίχνευση γένους ανίχνευση είδους Chen SCA, Halliday CL, Meyer W. A review of nucleic acid-based diagnostic tests for systemic mycoses with an emphasis on polymerase chain reaction-based assays. Medical Mycology 2002; 40: ITS:πολύκαλήπεριοχήγιατουςπερισσότερουςµύκητες, σε επίπεδο είδους και στελέχους προβλήµατα σε κοινές οµάδες ειδών, π.χ. Fumigati, Fusarium ή κοντινά είδη

50 τώρα συνολικά Ευρωπαϊκή υπόθεση Journal of Molecular Diagnostics, 2006; 8 (3):

51 Αξιολόγηση διαγνωστικών PCR Candida: συγκρίσιµα αποτελέσµατα πολύ καλή ευαισθησία Aspergillus: ποικίλα αποτελέσµατα Προτάσεις: αυτοµατοποιηµένα συστήµατα πανµυκητιακή PCR + αλληλούχιση Πρόβληµα: ποικιλότητας γονιδιακού στόχου: ευαισθησίας Λύση: συνδυασµός και µε ειδικές του γένους PCR

52 18S rdna ITS1&2 rdna

53 28S διαγνωστικές PCR Α Εργαστήριο Μικροβιολογίας, Ιατρική Σχολή Α.Π.Θ.

54 Α Εργαστήριο Μικροβιολογίας, Ιατρική Σχολή Α.Π.Θ. URA5

55 Aspergillus PCR: One Step Closer to Standardization P. Lewis White, Stephane Bretagne, Lena Klingspor, Willem J. G. Melchers, Elaine McCulloch, Bettina Schulz, Niklas Finnstrom, Carlo Mengoli, Rosemary A. Barnes, J. Peter Donnelly, and Juergen Loeffler on behalf of the European Aspergillus PCR Initiative JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY 2010; 48 (4):

56 Προτάσεις PCR ασπεργίλλου:δοκιµασίαελέγχου όχι επιβεβαιωτική µέγιστη δυνατή ευαισθησία µέγιστη αρνητική προγνωστική αξία εκχύλιση: ο καθοριστικότερος παράγοντας

57 Ορολογική διάγνωση και παρακολούθηση αντιγόνο ελύτρου κρυπτοκόκκου (γλυκοροξυλοµαννάνη) ΕΝΥ, ορός διάγνωση, έλεγχος τίτλου και θεραπείας ευαισθησία: ως και 100% (ιδίως επί θετικής κ/α) ειδικότητα: µικρότερη, διασταυρούµενες αντιδράσεις, ψευδώς (+) αποτελέσµατα

58 Ορολογική διάγνωση και παρακολούθηση αντιγόνο (γαλακτοµαννάνη) ασπεργίλλου ορός, ΕΝΥ, βρογχοκυψελιδικό έκπλυµα ευαισθησία: % ειδικότητα: 86-99% ειδικά στους ουδετεροπενικούς επαναλαµβανόµενοι προσδιορισµοί δύο συνεχόµενοι µε 0,5 ειδικότητα: 97,5% (+) προγνωστική αξία: 87,5% 6-14 ηµέρες νωρίτερα η διάγνωση ευαισθησία: 92,1% (-) προγνωστική αξία: 98,5%

59 Ορολογική διάγνωση και παρακολούθηση 1,3-β-D-γλυκάνη ορός πανµυκητιακός δείκτης (εκτός ζυγοµυκήτων και κρυπτοκόκκων) ευαισθησία: % ειδικότητα: % Το θετικό αποτέλεσµα µπορεί να προηγείται της αποδεδειγµένης διάγνωσης 3 ηµέρες (διάµεση) για την ασπεργίλλωση και 14 (διάµεση) για την καντιντίαση, µετά την έναρξη του πυρετού

60 Ορολογική διάγνωση και παρακολούθηση αντιγόνο (µαννάνη) κάντιντα ορός ευαισθησία: 43-86% ειδικότητα: % συνδυασµός µαννάνης και ολικών Igs ευαισθησία: % ειδικότητα: 53-83% αντισώµατα ολικά έναντι κάντιντα (IgG και IgM) ορός ΙgM (καισυνδυασµόςµεµαννάνη) ευαισθησία: 53-93% ευαισθησία: ως 86% ειδικότητα: 63-86% ειδικότητα: ως 100% τα Igs προβληµατικά στους ανοσοκατεσταλµένους

61 Bone Marrow Transplantation 2012; 47:

62

63 Bone Marrow Transplantation 2012; 47:

64 14µελέτες σε αιµατολογικούς ασθενείς και µονάδων εντατικής

65

66 το άθροισµα των αληθώς θετικών και των αληθώς αρνητικών προς το συνολικό άθροισµα των δοκιµασιών

67

68 κλασσικές µεθοδολογίες (καλλιέργεια, µικροσκόπηση, ταυτοποίηση):απαραίτητες καλλιέργειες αίµατος σε υποψία καντινταιµίας: καθηµερινά, 3 καλλιέργειες (η µια µετά την άλλη, από διαφορετικά σηµεία µέσα σε 30 min) ευαισθησία: 50-75% 5% άλλοιζυµοµύκητες

69 συνδυασµός µαννάνης-αντιµαννανικών αντισωµάτων: ευαισθησία: 80% > 86% στη χρόνια διεισδυτική καντιντίαση ειδικότητα: 85% ακρίβεια: 50-75% αρνητικήπρογνωστικήαξία: > 85% προσδιορισµοί σε σειρά πρώϊµη διάγνωση: θετικά ως και 6 ηµέρες πριν την καλλιέργεια

70 1,3-β-D-γλυκάνη ευαισθησία: > 65% (όριο εκτίµησης 80 pg/ml) ειδικότητα: > 80% αρνητική προγνωστική αξία: > 85% συνεχόµενοι προσδιορισµοί (2/εβδοµάδα) PCR:ευαισθησία -ειδικότητα: > 85%

71 παρακολούθηση θεραπευτικών φαρµακευτικών επιπέδων (Therapeutic Drug Monitoring TDM) σκοπός: η εξασφάλιση θεραπευτικής επάρκειας της δοσολογίας και σωστής και επαρκούς βιοδιαθεσιµότητας του φαρµάκου ηµείωσητης πιθανότητας τοξικής δράσης απώτερος στόχος: η εξατοµικευµένη θεραπεία

72 Α Εργαστήριο Μικροβιολογίας, Ιατρική Σχολή Α.Π.Θ. µικροβιολογικές µέθοδοι (bioassays) ευκολία, χαµηλόκόστος σαφήνεια, ευαισθησία, προσδιορισµός µεταβολιτών αναλυτικές µέθοδοι (ΗPLC, LC-MS)

73 Andes D, Pascual A, Marchetti O. Antifungal Therapeutic Drug Monitoring: Established and Emerging Indications. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2009; 53 (1): 2434

74 Φθοριοκυτοσίνη (5-FC) δράση: ζυµοµύκητες, Cryptococcus συνδυασµός για αποφυγή αντοχών νεφροτοξικότητα (όταν συνδυάζεται µε αµφοτερικίνη Β) καταστολή µυελού και ηπατοτοξικότητα (>100 µg/ml) µε σύσταση για παρακολούθηση των επιπέδων (και σε τοξική δράση ή αλλαγή νεφρικής λειτουργίας) στόχος: µg/ml έλεγχος στις 3-5 ηµέρες από την έναρξη και 1-2 φορές/εβδοµάδα δείγµα 2 ώρες µετά την p.os. χορήγηση

75 Ιτρακοναζόλη µε σύσταση για απαραίτητη παρακολούθηση των επιπέδων ελάχιστος στόχος σταθερών επιπέδων ορού: 0,5 µg/ml (HPLC), στοδείγµαπριντηδόση 0,5 µg/ml (προφύλαξη), 1-2 µg/ml (θεραπεία) µέτρησηνωρίς (4 η -7 η ηµέραµετάτηνέναρξη) (και σε κλινική αποτυχία, συγχορήγηση και άλλου φαρµάκου) τροποποίησηδοσολογίας ( ή ), αλλαγήσκευάσµατος (κάψουλες-πόσιµο), προσωρινή διακοπή

76 Βορικοναζόλη µε σύσταση για παρακολούθηση των επιπέδων σηµαντικός λόγος: κλινική αποτελεσµατικότητα όχι καλή αποτελεσµατικότητα: <0,25 µg/ml (πριν τη δόση) πιθανότητας θεραπευτικής επιτυχίας σε: 0,5 5 µg/ml από ότι σε: <0,5 µg/ml διεισδυτική ασπεργίλλωση: 2,05 µg/ml γενικόςστόχος: 1 5 µg/ml (0,5 2:αποτελεσµατικότητα, <6:αποφυγήτοξικότητας) µέτρησηνωρίς (4 η -7 η ηµέραµετάτηνέναρξη) σεόλους (φτωχή κλινική απόκριση, συγχορήγηση άλλου φαρµάκου, αλλαγή στον τρόποχορήγησης (p.os. / i.v.), επιβάρυνσηηπατικήςλειτουργίας, τοξικότητα)

77 Ποζακοναζόλη µε σύσταση για παρακολούθηση των επιπέδων % απάντησης λοίµωξης µε συγκέντρωσης 1,25 1,50 µg/ml (τουλάχιστο 0,719): 75% απάντηση <0,719 µg/ml: πιθανότητας καινούργιας λοίµωξης υπό Θ µέτρησηνωρίς (4 η -7 η ηµέραµετάτηνέναρξη) (φτωχή κλινική απόκριση, συγχορήγηση άλλου φαρµάκου, αλλαγή δοσολογίας, θεραπεία ανθεκτικών µυκήτων, αδυναµία λήψης λιπαρού γεύµατος, παιδιατρικά περιστατικά, απορρόφησης γαστρεντερικού) επίπεδαπριντηλήψη: >0,5 µg/ml (προφύλαξη) 0,5-1,5 µg/ml (θεραπεία)

78