Antidepresivi. Geni, kognicija, emocije, motivacija. Miroslav Savić Katedra za farmakologiju Univerzitet u Beogradu Farmaceutski fakultet

Transcript

1 Antidepresivi Miroslav Savić Katedra za farmakologiju Univerzitet u Beogradu Farmaceutski fakultet Geni, kognicija, emocije, motivacija Psihijatrijski sindromi Geni Ćelije Sistemi Ponašanje

2 Klasifikacija psihijatrijskih poremećaja Dva osnovna sistema: ICD (Međunarodna klasifikacija bolesti, SZO, 10. revizija iz 1992) i DSM (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, American Psychiatric Association, DSM IV 1994, sa revizijom teksta iz 2000) Posle više pomeranja roka, DSM V i ICD 11 treba da se objave u prvoj polovini godine Klasifikacija je ateorijska u odnosu na uzrok poremećaja. Definicije poremećaja se obično sastoje od opisa kliničkih karakteristika DSM IV obrađuje 365 poremećaja svrstanih u 17 odeljaka Grupe stanja u DSM IV TR Poremećaji dijagnostikovani u detinjstvu i adolescenciji Delirijum, demencija, amnestički i drugi kognitivni poremećaji Mentalni poremećaji usled opšteg medicinskog stanja Poremećaji povezani sa upotrebom supstanci Shizofrenija i drugi psihotički poremećaji Poremećaji raspoloženja Anksiozni poremećaji Somatoformni poremećaji Poremećaji pretvaranja Disocijativni poremećaji Poremećaji seksualnosti i polnog identiteta Poremećaji hranjenja Poremećaji spavanja Poremećaji kontrole impulsa neklasifikovani na drugim mestima Poremećaji prilagođavanja Poremećaji ličnosti Druga stanja koja mogu da budu fokus kliničke pažnje

3 Glavne kategorije mentalnih i bihejvioralnih poremećaja u ICD 10 F00 F09 Organski mentalni poremećaji F10 F19 Poremećaji usled upotrebe psihoaktivnih supstanci F20 F29 Shizofrenija i drugi psihotički poremećaji F30 F39 Poremećaji raspoloženja [afekta] F40 F49 Neurotski sa stresom povezani i somatoformni poremećaji F50 F59 Bihejvioralni sindromi povezani sa fiziološkim smetnjama i fizičkim faktorima F60 F69 Adultni poremećaji personalnosti i ponašanja F70 F79 Mentalna retardacija F80 F89 Poremećaji psihološkog razvoja F90 F98 Bihejvioralni i emocionalni poremećaji u detinjstvu i adolescenciji Manija Mania Eutimija Euthymia Depresija Depression

4 Raspoloženje je preovlađujuće i održavajuće unutrašnje osećanje koje utiče na ( boji ) ponašanje osobe i njenu percepciju sveta Afekt je spoljnji izraz raspoloženja, koji se prati na osnovu varijacija u facijalnoj ekspresiji, tonu glasa, upotrebi ruku (gestikulacije), pokretima tela Raspoloženje može da bude normalno, uzdignuto (elacija) ili spušteno (depresija). Zdrave osobe doživljavaju širok raspon raspoloženja i imaju podjednako širok repertoar afektivnih izraza, i osećaju da mogu da kontrolišu raspoloženje i afekt Poremećaji raspoloženja (ili: poremećaji afekta) su grupa kliničkih stanja koja karakteriše gubitak osećaja kontrole raspoloženja i subjektivni doživljaj velike patnje. Pacijenti sa uzdignutim raspoloženjem pokazuju ekspanzivnost, haotičnost i grandioznost ideja, smanjenje sna. Pacijenti sa depresivnim raspoloženjem doživljavaju gubitak energije i interesa, osećaj krivice, teškoće sa koncentracijom, gubitak apetita, misli o smrti ili suicidu. Poremećaji raspoloženja se javljaju u epizodama Pacijenti koji doživljavaju samo velike depresivne epizode imaju veliki depresivni poremećaj Pacijenti koji doživljavaju i manične i depresivne (ili mešovite) epizode, kao i pacijenti koji doživljavaju samo manične epizode, imaju bipolarni poremećaj, tip I Pacijenti čije epizode maničnih simptoma ne ispunjavaju kriterijume za maničnu epizodu, a doživeli su jednu ili više velikih depresivnih epizoda, imaju bipolarni poremećaj, tip II (sa hipomanijom) Lakši oblici unipolarne depresije se označavaju kao distimija, a bipolarnog poremećaja, ciklotimija (sa periodima epizoda hipomanije i depresivnih epizoda koje ne ispunjavaju kriterijume za veliku depresivnu epizodu)

5 Osnovne dimenzije epizode depresije: težina i trajanje veliki uticaj na odluku o farmakoterapiji Tretman Osnovno dejstvo Efekat kod pacijenta sa depresijom Triciklični antidepresivi Blokada preuzimanja noradrenalina Raspoloženje i5 HT Inhibitori Povećanje depoa noradrenalina i Raspoloženje monoamino oksidaze5 HT (MAO) Rezerpin Farmakološki dokazi za monoaminsku teoriju Inhibicija deponovanja noradrenalina i 5 HT Raspoloženje α Metiltirozin Inhibiše sintezu noradrenalina Raspoloženje (umirenje pacijenta sa manijom) Metildopa Inhibiše sintezu noradrenalina Raspoloženje Elektrokonvulzivna terapija? Povećava odgovore CNS a na noradrenalin i5 HT Raspoloženje Triptofan (5 hidroksitriptofan) Povećava sintezu 5 HT Raspoloženje? u nekim studijama Manjak triptofana Smanjuje sintezu 5 HT u mozgu Indukuje relaps kod pacijenata lečenih sa SSRI

6 Nakon primene antidepresiva (dani) Sinaptički efekti: sati do dani Neželjeni efekti: sati do dani Terapijski efekti: 2 do 6 nedelja Evolucija hipoteza o patofiziologiji/farmakologiji depresije Monoaminergička hipoteza (1960 e i 1970 e godine) Hipoteza monoaminergičkih receptora (1980 e): promena stanja senzitizacije receptora Hipoteza signalne adaptacije (1990 e): adaptivne promene u postreceptorskim signalnim kaskadama i ekspresiji gena Hipoteza neuroplastičnosti (2000 e): hronična terapija menja neuroplastičnost, rezilijentnost neurona i sinaptičku plastičnost

7 Transporteri za monoamine (serotonin, noradrenalin, dopamin) Pripadaju subfamiliji glikoproteina i lokalizovani su na membranama monoaminergičkih i glija ćelija u mozgu Karakteriše ih prisustvo 12 transmembranskih domena i intracelularnih N i C terminala. BIOSINTEZA I METABOLIZAM 5-HT

8 Tipovi antidepresivnih lekova Inhibitori preuzimanja monoamina Triciklični antidepresivi Selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (SSRI) Mešoviti inhibitori preuzimanja serotonina i noradrenalina Inhibitori preuzimanja noradrenalina Antagonisti receptora za monoamine Inhibitori monoamino oksidaze Selektivnost antidepresiva za transportere 1000 Nizoksetin Neselektivni NAselektivni 5-HTselektivni Odnos inhibicije preuzimanja NA: 5-HT Nomifensin Maprotilin Desipramin Imipramin Nortriptilin Amitriptilin Klomipramin Trazodon Zimelidin Fluoksetin Citalopram

9 Triciklični antidepresivi Imipramin, desipramin, amitriptilin, nortriptilin, klomipramin Svi, u različitom stepenu, inhibišu transportere za preuzimanje noradrenalina i serotonina i deluju kao antagonisti na veći broj receptora: histaminske H1, 5 HT2, α1, muskarinske Rezultati kliničkih ispitivanja da neki od receptorskih efekata doprinose delotvornosti kod depresije Pored velike depresije, pojedini TCA se koriste i kod noćnog mokrenja u dece i neuropatskog bola, a postoji i duga tradicija zvanično ne indikovane primene kod insomnije i noćnog terora, kao i nekih drugih stanja (fibromijalgija na primer) Metabolizam u jetri: N demetilacija i hidroksilacija prstena oba tipa primarnih metabolita obično imaju biološku aktivnost, koja se gubi glukuronidacijom Poluvremena eliminacije relativno duga: h za imipramin i desipramin Bezbednost primene TCA Sedacija, konfuzija i motorna inkoordinacija prvih dana, a postepeno nestaju u toku prvih 1 2 nedelje; ipak, mogu da utiču na dnevne aktivnosti i nakon dužeg perioda primene Standardni antimuskarinski neželjeni efekti, na koje se u određenoj meri razvija tolerancija Posturalna hipotenzija, delom zbog uticaja na medularni vazomotorni centar Snižavanje praga konvulzivne aktivnosti Dobijanje na telesnoj masi Znatan potencijal interakcija s drugim lekovima na nivou metabolizma u jetri Blago, ali značajno povećavaju rizik od iznenadne srčane smrti, što je povezano sa određenim produženjem QT intervala Opasnost u slučaju akutnog predoziranja, koje se može očekivati kod suicidalnih pacijenata: ograničavanje broja dnevnih doza koje su na raspolaganju pacijentu Centralni efekti (ekscitacija, delirijum, konvulzije), atropiniformni efekti i aritmogenost

10 Uski terapijski prozori: kompleksna dozna zavisnost kliničke delotvornosti Selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (SSRI) Fluoksetin, fluvoksamin, sertralin, paroksetin, citalopram, escitalopram Generalno, delotvornosti slične kao TCA, sa verovatnim izuzetkom teških epizoda velike depresija, ali bezbedniji za primenu, posebno u predoziranju Široka područja primene, izuzetno snažno marketinški podržana: pored depresije, anksiozni poremećaji, bipolarna depresija, premenstrualni disforični sindrom, prevencija vazovagalnih simptoma u menopauzi, fibromijalgija... Neretko i van zvanične indikacije

11 Bezbednost primene SSRI Osnovna prednost u odnosu na TCA je bolja bezbednost u predoziranju, posebno odsustvo proaritmogenog dejstva na srce Pri terapijskim dozama, mala razlika u podnošljivosti u odnosu na TCA Česta neželjena dejstva su nauzeja, anoreksija, insomnija, gubitak libida, anorgazmija; antimuskarinski efekti nisu karakteristični Moguće rezidualno zaravnjenje afekta kod pacijenata sa uspešnom terapijom U kombinacija sa inhibitorima MAO, razvoj serotoninskog sindroma (tremor, hipertermija, kardiovaskularni kolaps) Moguća precipitacija sindroma obustave pri nagloj obustavi terapije Odnos koristi i rizika kod dece mlađe od 18 godina nije povoljan PREDSTAVNIK INDIKACIJE prihvaćene u UK (2011) CITALOPRAM ESCITALOPRAM FLUOKSETIN FLUVOKSAMIN PAROKSETIN SERTRALIN Epizoda velike depresije, panični poremećaj Epizoda velike depresije, panični poremećaj sa agarofobijom ili bez nje, socijalna fobija, generalizovani anksiozni poremećaj i opsesivno kompulzivni poremećaj Epizoda velike depresije, opsesivno kompulzivni poremećaj, bulimija Epizoda velike depresije, opsesivno kompulzivni poremećaj Epizoda velike depresije, opsesivno kompulzivni poremećaj, panični poremećaj, socijalna fobija, generalizovani anksiozni poremećaj, post traumatski stres poremećaj Epizoda velike depresije, prevencija povratka depresivnih epizoda, panični poremećaj sa ili bez agarofobije, opsesivnokompulzivni poremećaj kod odraslih i dece starosti od 6 do 17 godina, socijalna fobija, post traumatski stresni poremećaj

12 Midrijaza agitacija dijaforeza Hiperrefleksija (veća u nogama) Zvukovi u crevima, sa mogućom dijarejom Tremor (veći u nogama) Klonus (veći u nogama) Autonomna nestabilnost, često hipertenzija tahikardija Neselektivni inhibitori preuzimanja serotonina i noradrenalina Venlafaksin, desvenlafaksin, duloksetin, milnacipran Nedovoljno precizan postulat da se pojačavanjem serotoninske transmisije ostvaruju efekti na emocionalne, a noradrenalinske transmisije na biološke simptome depresije Venlafaksin u nižim dozama ostvaruje efekte pretezno preko inhibicije transportera za serotonin; u višim dozama selektivnost nestaje Veoma slični po primeni SSRI, tako da se koriste i kod anksioznih poremećaja, neuropatskog bola, fibromijalije (jedina indikacija za milnacipran), inkontinencije urina (duloksetin) I bezbednosni profil bliži SSRI nego TCA

13 Inhibitori preuzimanja noradrenalina Bupropion, reboksetin, atomoksetin Bupropion deluje u znatnoj meri i na transporter za dopamin i ima primenu u odvikavanju od pušenja; u dozama većim od preporučenih znatno povećava rizik od konvulzivne aktivnosti Reboksetin i atomoksetin su 10 struko selektivniji u inhibiciji preuzimanja noradrenalina u odnosu na serotonin, a njihova efikasnost kod depresije je manja u poređenju sa TCA Atomoksetin indikovan kod poremećaja deficita pažnje i hiperaktivnosti Antagonisti receptora za monoamine Trazodon, nefazodon, mirtazapin, mianserin Dva para strukturno bliskih analoga; svi imaju afinitet za familiju 5 HT2 receptora, ali u različitim odnosima deluju i na pojedine druge receptore; mirtazapin i mianserin blokiraju α2 receptore Trazodon ima dugu tradiciju primene u malim dozama kod insomnije; vrlo retko, povezan sa prijapizmom koji može čak da zahteva hiruršku intervenciju Nefazodon povučen zbog retkih slučajeva jetrene insuficijencije Mirtazapin povezan sa vrlo retkim slučajevima depresije kostne srži, a primena mianserina znatno se smanjila zbog rizika od agranulocitoze, što zahteva stalno praćenje krvne slike Agomelatin se razlikuje od svih drugih antidepresiva, po tome što je antagonist 5 HT2 receptora i agonist dva podtipa receptora za melatonin i tako ostvaruje određeni povoljan hronobiološki efekat

14 Inhibitori monoamino oksidaze Fenelzin, tranilcipromin, izokarboksazid: ireverzibilna, dugotrajna i neselektivna inhibicija MAO A i MAO B Supstrati za MAO A su noradrenalin i 5 HT, na koje tip B mnogo manje deluje Antidepresivni efekti i neželjena dejstva su uglavnom povezana sa MAO A Moklobemid, reverzibilni kompetitivni inhibitor MAO A, jedini ima realnu primenu (velika depresija i socijalna fobija) MAO je lociran intracelularno, uglavnom u mitohondrijama, i ima dve osnovne funkcije: u nervnim terminalima reguliše slobodnu intracelularnu koncentracije noradrenalina i 5 HT i učestvuje u inaktivaciji endogenih amina, kao što je tiramin MAO inhibitori povećavaju citoplazmatsku koncentraciju 5 HT i tako povećavaju brzinu curenja (oslobađanje medijatora mimo egzocitoze) 5 HT iz terminala Supstrati i inhibitori za tip A i tip B MAO Preferirani supstrat Tip A Noradrenalin 5 Hidroksitriptamin Tip B Feniletilamin Benzilamin Ne specifični supstrati Specifični inhibitori Ne specifični inhibitori Dopamin Tiramin Klorgilin Moklobemid Pargilin Tranilcipromin Izokarboksazid Dopamin Tiramin Selegilin Pargilin Tranilcipromin Izokarboksazid

15 Bezbednost primene inhibitora MAO Veliki broj mogućih neželjenih efekata, posebno kod neselektivnih, dugodelujućih predstavnika Hipotenzija usled nakupljanja lažnih metabolita u sinaptičkim završecima, koji se u aktivaciji simpatikusa oslobađaju i nedovoljno Hipertenzivne epizode usled pojačanog oslobađanja noradrenalina pod dejstvom dijetetskih sastojaka, kao što je tiramin Dugodelujući imaju znatan rizik od posturalne hipotenzije, efekata sličnih atropinu, prekomerne stimulacije CNS a Veliki potencijal stupanja u interakcije sa hranom ( reakcija na sir ) i drugim lekovima (amfetamin, efedrin, drugi indirektno delujući simpatomimetici)

16 Kontrola oslobađanja 5 HT Kontrola oslobađanja 5 HT

17 Serumski kortizol (μg/dl) Pacijenti sa depresijom imaju u proseku povećane koncentracije kortizola Prodepresivni i antidepresivni putevi

18 godine godine Odnosi šansi za suicidalnost (gornji grafik) i suicidalno ponašanje (donji grafik) u grupama koje su primale antidepresive u poređenju sa placebom, u funkciji starosti pacijenta. Suicidalnost obuhvata misli o suicidu, pokušaje suicida i učinjene suicide (Möller HJ, Baldwin DS, Goodwin G, Kasper S, Okasha A, Stein DJ, Tandon R, Versiani M; WPA Section on Pharmacopsychiatry. Do SSRIs or antidepressants in general increase suicidality? WPA Section on Pharmacopsychiatry: consensus statement. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2008;258 Suppl 3:3 23) Antidepresivi i hiponatrijemija Obično usled neodgovarajuće sekrecije ADH Češće se javlja sa SSRI Hiponatrijemija treba da se razmotri kod svih pacijenata kod kojih se jave ošamućenost, konfuzija ili konvulzije za vreme primene antidepresiva

19 Serotoninski sindrom Uglavnom vezan za kombinovanu terapiju višestruki različiti mehanizmi povećanja serotonina voditi računa i o lekovima čiji primarni mehanizam dejstva nije vezan za serotoninsku transmisiju (tramadol, dekstrometorfan, meperidin) Brz porast telesne temperature Respiratorno zatajivanje hipertonija/rigidnost Spontani klonus