PSIHOFARMACI. Autori: Prim. dr. AMIRA TEFTEDARIJA Prim. dr. VINKA S MITRAN. Sarajevo, mart/2015 MEHANIZAM TERAPIJSKIH AKTIVNOSTI RECEPTORSKI PROFIL

Transcript

1 PSIHOFARMACI MEHANIZAM TERAPIJSKIH AKTIVNOSTI RECEPTORSKI PROFIL Autori: Sarajevo, mart/2015 Prim. dr. AMIRA TEFTEDARIJA Prim. dr. VINKA S MITRAN

2 Sadržaj DOPAMIN I DOPAMINERGIČKI RECEPTORI... 4 MEZOLIMBIČKI I MEZOKORTIKALNI PUT... 4 NIGROSTRIJATNI PUT... 4 TUBEROINFUNDIBULARNI PUT... 5 SEROTONIN I SEROTONERGIČKI RECEPTORI... 6 NORADRENALIN I NORADRENERGIČKI RECEPTORI... 7 ACETILHOLIN HOLINERGIČKI SISTEM... 9 HISTAMIN... 9 GABA... 9 GLUTAMIN FARMAKOLOŠKA KLASIFIKACIJA ANTIPSIHOTIKA RELATIVAN ODNOS AFINITETA ZA POJEDINE RECEPTORE I KLINIČKA SVOJSTVA ANTIPSIHOTIKA PREGLED ANTIPSIHOTIKA PROMAZIN FLUFENAZIN HALOPERIDOL KLOZAPIN OLANZAPIN RISPERIDON QUETIAPIN ARIPIPRAZOL AMISULPRID MEHANIZAM DJELOVANJA STABILIZATORA RASPOLOŽENJA LITIJUM KARBAMAZEPIN NATRIUM VALPROTA + VALPROIČNA KISELINA LAMOTRIGIN NEUROTRANSMITERI I RECEPTORI REGULACIJA RECEPTORA MONOAMINSKA HIPOTEZA DEPRESIJE SEROTONIN NOREPINEFRIN DOPAMIN MEĐUDJELOVANJE TRANSMITERSKIH SISTEMA

3 DEPRESIJA,STRES,LUČENJE HORMONA IMUNI SISTEM,NEUROTRANSMITERI I DEPRESIJA SIMPTOMI DEPRESIJE RECEPTORSKA TEORIJA DJELOVANJA ANTIDEPRESIVA SSRI- SEROTONIN REUPTAKE INHIBITORI Sertralin SEROTONIN NORADRENALIN REUPTAKE INHIBITORI/SNRI/ Duloxetin NRI/NOREPINEFRIN REUPTAKE INHIBITOR/ANTIDEPRESIVI NDRIs/ NORADRENALIN DOPAMIN REUPTAKE INHIBITOR/ ANTIDEPRESIVI Bupropion Reboxetin SEROTONIN NOREPINEFIN DEZINHIBITORI ALFA 2 ANTAGONISTI/SNDIs/ SEROTONIN ANTAGONIST REUPTAKE INHIBITOR /SARIs/ TRICIKLIČNI ANTIDEPRESIVI MOGUĆI TRIAMINSKI MODULATORI Agomelatin Saredeutant neurokinin 2 Antagonist PPRIRODNI LIJEKOVI ZA LIJEČENJE DEPRESIJE TERAPIJA DEPRESIJE TRETMAN DEPRESIJE U SLUČAJU NEADEKVATNOG TERAPIJSKOG ODGOVORA DJELOVANJE ANKSIOLITIKA SA OSVRTOM NA NEUROTRANSMITERSKE SISTEME

4 MEHANIZAM DJELOVANJA ANTIPSIHOTIKA Antipsihotik, bez obzira na grupu kojoj pripada posjeduje stereohemijsku strukturnu komponentu identičnu jednom dijelu molekule dopamina, odgovornu za kompetitivnu inhibiciju dopaminskih receptora. Vezujući se za receptore zauzimaju mjesto prirodnog liganda i tako blokiraju dopaminsku transmisiju. Pored dopaminskih, antipsihotici se vezuju i za receptore u drugim sistemima neurotransmisije i neuromodulacije. Svi antipsihotici (konvencionalni i atipični) se vežu određenim stepenom na dopamin D 2 receptore. D 2 antagonizam uvjetuje sposobnost antipsihotika da smanje pozitivne simptome shizofrenije, uključujući halucinacije i deluzije. Ono što odvaja atipične antipsihotike od konvencionalnih jeste sklonost atipičnih da se vežu na dodatne receptore na antagonistički ili agonistički način. Vezanje na dodatne dopaminergičke, serotonergičke, adrenergičke i holinergičke receptore ima dodatne posljedice, kao što je smanjenje nekih simptoma shizofrenije ili smanjenje nuspojava uzrokovanih D 2 antagonizmom. Na primjer, uz D2 antagonizam, najviše atipičnih antipsihotika djeluje antagonistički na serotonin 5HT 2A receptore. Ovaj 5HT 2A antagonizam teoretski smanjuje ekstrapiramidalne simptome (EPS) i hiperprolaktinemiju uzrokovanu hroničnim D 2 antagonizmom. Velika molekularna polifarmacija atipičnih antipsihotika se ne veže samo za dodatne terapeutske benefite, vezanje za neke tipove receptora povećava sklonost lijeka da uzrokuje nepoželjne nuspojave. Hronični D 2 antagonizam se povezuje sa EPS-om, tardivnom diskinezijom i hiperprolaktinemijom, što su česte nuspojave konvencionalnih antipsihotika. Iako svojstva dodatnog vezivanja atipičnih antipsihotika smanjuju rizik od nuspojava vezanih za D 2 antagonizam, složeniji profili vezivanja atipic nih antipsihotika mogu voditi ka drugim ozbiljnim nuspojavama. Prije svega, vezivanje atipic nih antipsihotika za 5HT 2C, M 3, i/ili H 1receptore se povezuje sa kardiometaboličkim efektima, te moz e izuzetno kompromitovati fizičko zdravlje pacijenta. Svaki atipični antipsihotik ima profil povezivanja koji se razlikuje od drugih antipsihotika. Profil vezanja antipsihotika je zbir receptora za koje se veže, jačine vezivanja na pojedine tipove receptora (afinitet vezivanja ili Ki), te djelovanja lijeka na tip receptora (antagonizam, djelomični antagonizam itd.). Dva različita antipsihotika mogu imati slične nuspojave uslijed sličnih sposobnosti vezivanja za određene tipove receptora. Obrnuto, jedan antipsihotik može biti efikasniji pri smanjenju afektivnih simptoma od drugog, uslijed njegove sposobnosti da se veže za posebni tip receptore s adekvatnim afinitetom. DOPAMIN I DOPAMINERGIČKI RECEPTORI Dopamin je neurotransmiter mezolombičkih struktura. Mjesto djelovanja dopamina u limbičkom sistemu, mezokortikalnim putevima i ekstrapiramidnom sistemu uslovljava terapijska i neželjena dejsta antipsihotika. MEZOLIMBIČKI I MEZOKORTIKALNI PUT - Od tegmentuma i limbičkog sistema i kore procesi ideacije i motivacije (željeni efekti AP) NIGROSTRIJATNI PUT Od substancie nigre do striatuma - Značajan u motornoj kontroli - Neželjeni ekstrapiramidni učinci 4

5 TUBEROINFUNDIBULARNI PUT Od infundibuluma do hipofize - Reguliše oslobađanje prolaktina Dopaminski sistemi važni su u: - organizaciji složenih oblika ponašanja - sistemu nagrade i ugode - motivacije - ponašanja usmjerenog ka cilju, tj. ponašanja koje nazivamo potraga za novim - Djelovanje na dopaminske receptore: D2: antipsihotic ni uc inak, rane EP nuspojave, TD, hiperprolaktinemija, ginekomastija, smanjen libido, galaktoreja, amenoreja. D1, D3, D 4, D 5: antipsihotični učinak, kognitivno usporenje, nauzea. 5

6 SEROTONIN I SEROTONERGIČKI RECEPTORI Serotonin je glavni transmiter kontrole ponašanja u smislu straha od kazne. Antipsihotici koji blokiraju serotoninske receptore smanjuju inhibiciju u nigrostrijatnom sistemu, tj. neželjena ekstrapiramidna dejstva. Glavne uloge serotoninskih receptora: - kontrola uzimanja hrane i pića - održavanje vegetativnih funkcija - supresija seksualne aktivnosti - regulacija spavanja - bolja percepcija - kontrola impulsivnosti ( inhibira agresivno ponašanje ) Djelovanje na serotoninergic ke receptore: 5 HT 2 A: antipsihotic ni uc inak, otklanja negativne simptome, antidepresivni uc inak, ublažavanje EP nuspojava, seksualne disfunkcije, ejakulatorni i orgazmic ni poremec aji 5 HT 2 C: porast tjelesne tez ine 5 H T 3: muc nina 5 HT1 A: poboljs anje raspoloz enja, pozitivan kognitivni uc inak 5 HT 6: antipsihotic ni uc inak 5 HT 7: antipsihotic ni uc inak 6

7 NORADRENALIN I NORADRENERGIČKI RECEPTORI Hiperaktivnost noradrenergičkih struktura, prvenstveno projekcija iz locus coeruleusa u moždano stablo, korteks i cerebelum uzrokuje poplavu senzoričkih informacija i agitaciju u psihotičnih pacijenata. Postoji i hipoteza o hipoaktivnosti NA sistema što se povezuje sa negativnim simptomima u shizofreniji. 7

8 Noradrenergički putevi idu paralelno sa serotonergičkim, a funkcije su im komplementarne. Polazište im je l. Coeruleus ka talamusu, hipotalamusu, limbičkom sistemu, kori. Kora i limbički sistem odgovorni su za: učenje, usvajanje novih obrazaca ponašanja, porast vigilnosti. Hipotalamus: regulacija tjelesne temperature, apetita. Djelovanje na NA receptore: NA - alfa 1, 2: antipsihotični, učinak na negativne simptome, poboljšanje raspoloženja, sedativni učinak, arterijska hipotenzija, refleksna tahikardija, omaglica, hipersedacija, sijaloreja, ejakulatorna disfunkcija. 8

9 ACETILHOLIN HOLINERGIČKI SISTEM Glavno polazište AcH puteva je magnocelularno Maynertovo jedro u mezencefalonu, idu ka limbičkom sistemu, kori neokorteksu i do ARAS-a. Aktivacija AcH sistema povećava vigilnost i reaktibilnost. AcH putevi u neostrijatumu su u funkcionalnoj ravnoteži sa dopaminergičkim sistemom. Utvrđeno je postojanje 5 vrsta muskarinskih receptora. M1, M2, M3, M4, M5. Centralna antiholonergička aktivnost dovodi do mentalne kofuzije. Periferna antiholinergička aktivnost: smetnje akomodacije, suhoća usta, opstipacija, smetnje pri mokrenju. HISTAMIN Blokada histaminskih H 1 receptora povezuje se sa sedativnim učinkom, povećanjem apetita i porastom tjelesne težine. GABA Gabaergički sistem je jedan od najvažnijih inhibitornih neurotransmiterskih sistema u mozgu, difuizno je rasprostranjen u korteksu, limbičkom sistemu, substancia nigra, nn. Raphae Smanjena GABA ergička aktivnost ima za posljedicu hiperdopaminergičku aktivnost što dovodi do pojave sumanutih ideja i halucinacija, anksioznosti, tjeskobe i nemira u shizofrenih pacijenata. Djelovanje na GABA receptore dovodi do sniženja konvulzivnog praga. 9

10 GLUTAMIN Glutaminergički sistem je jedan od najvažnijih ekscitacijskih sistema u mozgu. Hiperaktivnost se dovodi u vezu sa produktivnim, a hipoaktivnost sa negativnim simptomima shizofrenije. FARMAKOLOŠKA KLASIFIKACIJA ANTIPSIHOTIKA Predominantno antidopaminergički AP mogu biti: - Selektivni (sulpirid), - neselektivni (flufenazin, haloperiodl). Predominantno nedopamniergički AP se dijele u dvije skupine: - SDA (serotoninsko dopaminski antagonisti) - risperidon, - MARTA (Multiple Antagonized Receptors Targeted Antipsyhotics) klozapin i olanzapin. RELATIVAN ODNOS AFINITETA ZA POJEDINE RECEPTORE I KLINIČKA SVOJSTVA ANTIPSIHOTIKA 5- HT1A > D 2 5-HT1A receptori povezani su sa antidepresivnim učinkom, moduliraju kortikalnu glutaminergičnu transmisiju i pridonose antipsihotičnom učinku. Ziprasidonu se pripisuju učinci koji se odvijaju ovim mehanizmom. 5- HT2 A > D 2 ovaj mehanizam separira antipsihotični učinak od izazivanj EP nuspojava. U ovu kategoriju spadaju: klozapin, risperidon, olanzapin, zotepin, ziprasidon. Alfa 1 NA > D 2 ovaj mehanizam predisponira za kardiovaskularne nuspojave. U ovu grupu spadaju: klozapin, risperidon, kvetiapin i zotepin. Alfa 2 NA > D 2 ovaj mehanizam je povezan sa povećanom efikasnošću AP, U ovoj kategoriji su klozapin, kvetiapin i risperidon. M1 > D 2 ovaj mehanizam određuje antiholinergičnu aktivnost, u ovoj skupini je olanzapin. H1 > D 2 ovaj mehanizam određuje sedativni učinak AP. U ovu kategoriju spadaju klozapin, kvetiapin, olanzapin, zotepin, po nekim podacima i risperidon. 10

11 PREGLED ANTIPSIHOTIKA PROMAZIN Prednosti: Učinak na pozitivne simptome, sedativni učinak u agitaciji, mali rizik od EPS, TD, i NMS. Nedostaci: Ne otklanja negativne simptome, ortostatska hipotenzija, opasniji zbog predoziranja. FLUFENAZIN Mehanizam djelovanja i afinitet za dopaminske i serotoninske receptore: D 2 : 5 HT 2 odnos je 2 : 1 D2, D3 > D1 Prednosti: Učinak na pozitivne simptome, minimalni kardiovaskularni učinci, ne izaziva hipersedaciju, neznatne antiholinergičke nuspojave. Nedostaci: Slab učinak na negativne simptome, visok rizik od EPS, TD, NMS. 11

12 HALOPERIDOL Prednosti : Minimalni kardiovaskularni učinci, Ne uzrokuje hipersedaciju, Neznatne AcH nuspojave, Relativno siguran pri predoziranju, Mogućnost parenteralne primjene, Depot pripravci. Nedostaci: Nedovoljan učinak na negativne simptome Visok rizik EPS, TD, NMS KLOZAPIN Prednosti: Učinak na pozitivne i negativne simptome smanjuje rizik od suicida, djelotvoran kod rezistencije na druge AP, ne izaziva EPS i TD, djelotvoran u otklanjanju TD. Nedostaci: Agranulocitoza, česte kontrole krvne slike, povećana incidenca epi napada, hipersedacija, tahikardija, ortostatska hipotenzija, antiholonergičke nuspojave, gojaznost. 12

13 OLANZAPIN Prednosti : Učinak na produktivne i negativne simptome, anksiolitički i sedativni učinak, antidepresivni učinak, vrlo niska stopa EPS, TD i NMS, vrlo rijetko hiperprolaktinemija, mala incidenca seksualnih disfunkcija. Nedostaci: Uzrokuje porast tjelesne težine, hipersedacija i pospanost, antiholinergičke nuspojave, može precipitirati maniju, blage EPS pri višim dozama. RISPERIDON Prednosti : Učinak na pozitivne i negativne simptome, antidepresivni učinak u malim dozama, u malim dozama blag anksiolitik, manja učestalost EPS i TD. ne pokazuje antiholinergičke nuspojave, ne uzrokuje gojaznost, ne uzrokuje hipersedaciju i pospanost, ne uzrokuje urinarnu inkotinenciju. Nedostaci : Hiperprolaktinemija. 13

14 QUETIAPIN Prednosti : Prvi AP registriran za liječenje depresivne faze BAP-a, zbog brze disocijacije sa D2 za psihoze kod M. Prakinson, u malim dozama hipnotik, ne dovodi do porasta prolaktina, rijetke seksualne nuspojave. Nedostaci: Pospanost, ortostatska hipotenzija, smušenost, povećanje tjelesne težine. 14

15 ARIPIPRAZOL Pametni antipsihotik djeluje kao parcijalni agonist D2 receptora u mezolimbičkom putu gdje smanjuje dopaminsku aktivnost, a u mezokortikalnom povećava dopaminsku aktivnost do subnormalnih razina. Prednosti: Utiče na pozitivne i negativne simptome, ne izaziva sedaciju, ne utječe na dobijanje na tjelesnoj težini, ne dovodi do metaboličkog sindroma, nizak kardiovaskularni rizik, pokazao dobar učunak u velikoj depresivnoj epizodi, rijetko izaziva EPS. Nedostatak ; Ortostatska hipotenzija. 15

16 AMISULPRID Prednosti: Djelovanje na pozitivne i negativne simptome Sch depresivnost, agresivnost, kognitivna disfunkcionalnost, nizak rizik EPS. Nedostaci : Porast prolaktina, gubitak libida, dobijanje na tjelesnoj težini, sedacija, suhoća usta, opstipacija. 16

17 MEHANIZAM DJELOVANJA STABILIZATORA RASPOLOŽENJA Psihostabilizatori su heterogena grupa lijekova koji uspostavljaju ravnotežu u raspoloženju i ponašanju, kontroli nad afektivnim oscilacijama i održavaju remisiju kod bipolarnih afektivnih poremećaja. LITIJUM Prvi profilaktički lijek u psihijatriji i zlatni standard lijek izbora u prevenciji i terapiji održavanja. Mehanizam djelovanja litijuma nije do kraja razjašnjen, Postoje dvije osnovne teorije : - Litijum potencira transmisiju serotonina. Poboljšava preuzimanje triptofana ( prekursor serotonina) u serotonergičke neurone, povećava oslobađanje presinaptičkog serotonina i up regulaciju postsinaptičkih 5 Ht2A i 5 HT 2 C receptora poslije dugotrajne primjene. Ovim dejstvom litijuma može se objasniti terapijski učinak kod psihijatrijskih poremećaja sa primarno serotonergičkim etipatogenetskim mehanizmom. - Litijum je odgovoran za regulaciju aktivnosti protein kinaze i nivoa intracelularnog kalcija. Neželjeni efekti: gastrointestinalni poremećaji ( mučnina, proljev ), povećanje tjelesne težine, poliurija, polidipsija, fini tremor, hipotireoidizam. TOKSIČNOST LITIJINA Koncentracija u plazmi Simptomi BLAGA 1,0 1,5 letargija, iritabilnost, mučnina, tremor UMJERENA 1,6 2,5 dezorijentacija, konfuzija, dizartrija TEŠKA > 2,5 delirijum, fascikulacije, generalizirane konvulzije 17

18 18

19 KARBAMAZEPIN Antiepileptik primarno registrovan kod temporalne epilepsije. Ispitivanja na kontrolisanim studijama pokazala su da slično litijumu ima zadovoljavajuće profilaktičko, određeno antimanično i antidepresivno dejstvo. Mehanizam djelovanja: Limbički kindling je ponovljena subpražna stimulacija neurona, čime se produžava vrijeme odgovora, posljedica je akcioni potencijal koji dovodi do promjena u ponašanju. Karbamazepin suprimira ove aktivnosti inhibicijom perifernih benzodiazepinskih receptora ( p- BDZ-R). Ovaj učinak se koristi za suzbijanje flasch back fenomena u PTSP-u. Karbamazepin može da inhibira alfa adrenergičke receptore što povećava oslobađanje kateholamina u sinaptičku pukotinu. Redukuje ulazak kalcija u glijalne ćelije antagonističkim djelovanjem na benzodiazepinske receptore. Blokira natrijumske kanale u večini struktura CNS-a. Dovodi do up regulacija beta adrenergičkih A1 receptora za adenozin. Preporučene laboratorijske pretrage: - diferencijalna krvna slika i broj trombocita - EKG na početku liječenja, - serumski natrijum (u slučaju simptoma hiponatremije), - koncentracija lijeka u krvi mjesec dana jednom nedjeljno, svaka tri mjeseca kada se postigne terapijski nivo. 19

20 NATRIUM VALPROTA + VALPROIČNA KISELINA Mehanizam djelovanja valproata: Valproinska kiselina inhibira aktivnost ključnih kataboličkih enzima u metabolizmu GABA transmitera što dovodi do GABA koncentracije u ćeliji i povečanog oslobađanja u sinaptičku pukotinu.aktivirani GABA receptori indukuju promjene u konfiguraciji hloridnih kanala što dovodi do povečane propustljivosti nza hloridne jone.povečana koncentracija hloridnih jona u ćeliji hiperpolarizuje ćelijsku membranu neurona što ima za posljedicu snižavanje neuronalne ekscitabilnosti..valproati imaju modulatorno dejstvo na natrijumske voltažne kanale. Neželjena dejstva: sedacija, tremor, ošamućenost, ataksija, slabost, glavobolja, bolovi u abdomenu, gastrointestinalne tegobe, poremećaj čipidnog statusa, hepatotoksičnost, dobijanje na tjelesnoj težini. 20

21 LAMOTRIGIN Mehanizam djelovanja : blokira natrijumske voltažne kanale, stupa u interakciju sa otvorenim natrijumskim voltažnim kanalima. Značajno dejstvo postiže inhibiranjem oslobađanja glutamata. Neželjena dejstva: prolazne promjene na koži, sedacija, zuamućenje vida, dvoslike, ataksija, glavobolje, tremor, insomnija, smetnje koordinacije, zamaranje, povećanje tjelesne težine. Lamotrigin se pojačano vezuje za tkiva koja sadrže melanin pa treba oftalmološki pratiti pacijente. 21

22 Mehanizmi terapeutskih aktivnosti i štetnih nuspojava Lijek D2 Antag D2 PA D3 5HT1A 5HT2A 5HT2C 5HT7 α 1 M1 M3 H1 Aripiprazo l Asenapin Clozapin Iloperidon Lurasidon +++? Olanzapin Paliperido n Quetiapin + + +* ++* +* ++* * ++* +++* Risperidon Zaprasido n Smanjeni pozitivni simptomi Smanjeni pozitivni simptomi Smanjeni pozitivni simptomi; Smanjeni EPS; Smanjena Smanjen EPS; Smanjena hiperprolaktinemija; Antidepresivni Smanjena disfunkcija cirkadijarnog Ublažene noćne more Smanje n EPS Smanjen EPS Hipnotič ki Smanjeni hiperprolakti ritma; Terapeuts negativni nemija; Smanjeni ki simptomi; Antidepresiv negativni Efekti Prokognitiv ni; simptomi; ni; Antidepresi vni Anksiolitični; prokognitivni EPS; Hiperprolaktinem ija; povećana negativna simptomatologija Relativno manji rizik od EPS-a Nepoznate Nepoznate Kardiometaboličke Kardiometaboličke Nepoznate Vrtoglavica; sediranost; hipotenzija Zatvor; Sediran ost; Suhoća usta; Kardiome taboličke Ž; Zatvor; Sedirano st; Kardiom etabolič ke; sedirano st Nuspojave ; povećana negativna simptomi; povećani kognitivni deficiti; Zamuće n pogled Suhoća usta; Zamućen vid;

23 + slab afinitet vezanja (100>Ki<1000) ++ srednji afinitet vezivanja (10>Ki<100) +++ jak afinitet vezivanja (1>Ki<10) ++++ izuzetno jak afinitet vezivanja (Ki<1)?Nema dostupnih podataka *Sposobnost vezivanja prvenstveno zbog metaboličkog norquetiapina

24 DEPRESIJA I ANTIDEPRESIVI SA OSVRTOM NA NEUROTRANSMITERSKE SISTEME NEUROTRANSMITERI I RECEPTORI Nerotransmiteri su nervni prijenosnici koji omogućavaju hemijsko kodiranje impulsa i njegov prijenos na specifične postsinapičke strukture. Receptori su proteinski kompleksi koji sadrže odgovarajuća mjesta na koja se veže odredjeni neurotransmiter ili lijek. Mogu biti jonotropni, koji su vezani za jonske kanale, pa mijenjaju polaritet membrane ili metabotroni koji su vezani za enzimke sisteme. REGULACIJA RECEPTORA Jedan neurotransmiter ili lijek može aktivirati 2 sasvim različita receptorska sistema, kao da i jedan receptor može biti aktiviran tvarima koje su posve različite hemijski. Regulacija receptora može biti hemoregulatorna kao i heterspecifična pri čemu aktivacija jednog receptorskog sistema dovodi do promjena u drugom receptorskom sistemu. Stanice sintetiziraju više receptora ako ima manje antagonista i smanjuju broj receptora ako ima previše agonista. Tolerancija na lijekove nastaje zbog smanjenja broja receptora. Kod naglog prekidanja uzimanja lijeka javi se apstinecijalni sindrom kao posljedica povećanog ili smanjenog broja receptora. Bolest ne nastaje onda kada je nekoga hormona ili neurotransmitera previše ili premalo već kada je ta promjena tolika da je stanice ne mogu kompenzirati promjenom broja receptora za taj neurotransmiter. Poremećaji receptorskih funkcija mogu biti u vezi sa: 1. Prereceptorskim poremećajima zbog abnormalnosti neurtransmiterskih ili hormonalnih molekula, stvaranjem antihormonalnih i antireceptorskih antitijela/sekundarni poremec aj receptorske funkcije/. 2. Primarni poremećaj receptorskih funkcija zbog smanjenog broja receptora ili smanjenog afiniteta, defekta u elektronskom sistemu, 3. Postreceptornim poremećajima. 24

25 MONOAMINSKA HIPOTEZA DEPRESIJE Monoaminska hipoteza depresije kaz e da postoji smanjenja jednog ili više monoamina dopamina / DA/, /5HT/ 5 hidroksitriptamina ili norepinefrina /NE/. Antidepresivi povećavaju sinaptičku aktivnost monoamina blokirajući presinaptičke monoaminske transportere /zovu se reuptake pumps/. Monaminska hipoteza depresije govori da smanjenje aktivnosti monoamina izaziva povećanu regulaciju postsinaptičkih monoamiskih receptora. U koliko se daju antidepresivi ono blokiraju reuptake pumpu i povećavaju količinu neurotransmitera u sinapsi. Ako se depresija ne liječi smanjena količina neuritransmitera dovodi do smanjene regulacije receptora. Zbog toga se odgađa antidepresivni efekt i vrijeme potrebno za razvijanje tolerance i sporednih efekata. Antidepresivi djeluju na ekspresiju kritičnih gena povec avaju sintezu proteina, te sintezu i neurogenezu. Antidepresivi izazivaju kliničke promjene, neurotransmiterske promjene, te mijenjaju osjetljivost receptora. Neurotransmiterske promjene se pojavljuju brzo ali kliničke promjene i receptorske se pojavljuju kasnije. Senzitivnost receptora mogu izazvati kliničke promjene uključujući produkte terapijskog antidepresivnog efekta i razvoj tolerance za popratne efekte koji se pojavljuju nakon par nedjelja. 25

26 SEROTONIN ili 5 hidroksitriptamin/5ht/ nastaje iz aminokiseline triptofana putem triptofan transferaze. U neuronu se dešava hidroksilacija, te dekarboksililacija u serotonin. On se stvara u presinaptičkom neuronu i ulazi u vezikule. Oslobađa se u sinaptički prostor ili se vraća u serotoninski neuron ili se metabolizira sa MAO van neurona ili u neuronu ako se brzo ne vrati u vezikule. Prespinaptički serotoninski receptor je na kraju aksona. On inhibira izlazak serotonina ako je prisutan u sinaptičkom prostoru. Postsinaptički receptori su 5 HT od1-7. Razgradnju Serotonina vrši MAO tip A i aldehid dehidrogenaza. Serotonin reguliše niz mentanih funkcija kao s to su afektivitet, spavanje, termoregulaciju, uzimanje hrane, kardiovaskularnu funkciju, disanje, seksualno ponašanje cirkadijalni ritmovi, doživljaj boli, procese učenja pamćenja, kontrolu impulsa, odgovor na stres, imunloški mehanizam, motoriku. Soma serotoninskih neurona je u nukleus aphe, ascedentni neuroni se projeciraju u s.nigru, palidum, hipokampus, prefrontalni korteks, a descedentni idu u prednji rog kičmene moždine.ima 7 vrsta receptora, sa tim da su 5HT1 nadjeni u frontalnoj kori, s.nigri i palidumu, a 5HT2 u hipokampusu. Većina serotoninskih receptora su metabotropni vezani za G protein, osim 5HT3 koji su povezani jonskim kanalima. Presinaptički 5HT1B receptori imaju funkciju autoreceptora. Stimulacija 5HT1 receptra dovodi do inhibicije aktivnosti stanica n.raphe. Ekscitacija i pojačano pražnjenje nastaje aktivacijom 5HT2 receptora manifestuje se kao konvulzije i hipotermija. Serotonergični sistemi su raspoeđeni paralelno sa noradrenergičnim a učinci stimulacije i blokade su najčešće suprotni. Sniženje adrenergičnih aktivnsti dovodi do smanjenja opće i motorne aktivnoti,a inhibicija 5HT dovodi do suprotnog učinka. Mehanizmi aktivacije, budnosti, pojačanog mišićnog tonusa su podržavani NE adrenergičnim neuronima. Stimulacija 5HT rezultira sniženjem odgovora na podražaje, opadanjem mišićnog tonusa i aktivnosti. 5HT mehanizmi u značajni u kontroli ponašanja. Sniženje 5HT oslobađa agresivno ponašanje uvjetovano dezinhibicijom seksualnog ponašanja, te dovodi do insomnije. Uloga 5 HT je značajna i u kontroli averzivnog ponašanja i doživljaja kazne, u koje su uključene 5HT strukture smještena paraventrikularno. Zaustavljanje negativnog ponašanja je vezano za jezgre u raphi. Reakciju 26

27 bijega kontroliraju spinalni 5 HT centri. Neuroni koji idu iz raphe dorzlis se završavaju u frontalnom korteksu i hipokampusu i imaju ulogu a afektivnoj modulaciji, a iz raphe medialis završavaju u vidnom i slušnom korteksu, te hipokampusu. Depresija je povezana sa povećanom senzitivnos ću 5HT receptora, a hronic na primjena antidepresiva dovodi do sub-senzitivnosti receptora 5HT1 i 5HT2 čime se objašnjava antidepresivni učinak. Smanjena koncentracija 5HT dovodi do up regulacije receptora i hipersenzitivnosti. Promjena receptora u toku tretmana depresije ovise o pojedinim dijelovima mozga jer je u nekima nađena up, a u nekima down regulacija. Depresija je posljedica smanjene 5HT i NE adrenergične aktivnosti, pri čemu smanjen 5HT akivnost određuje dispoziciju prema depresiji koja se klinički javlja tek kada postoji hipo NE aktivnost. Kod nekih depresivnih bolesnika postoji relativna hipoaktivnost 5HT1 receptora i relativna hiperaktivnot 5HT2 receptora. Hipoaktivnost 5 HT1 receptora izaziva smanjenu tolerancu za stres, apatiju i naučenu bespomoćnost, dok 5HT2 hiperaktivnost povećava osjetljivost na kaznu, inhibira mehanizme nagrade, uzrokuje anksioznost i anhedoniju. Agonisti 5HT1a stimulativno djeluju na apetit a agonisti 5TH1b pokazuju supresivni učinak na uzimanje hrane. Agonsti 5HT1a stimuliraju, agonisti 5 HT1b inhibiraju seskusalnu aktivnost. U globalu hiperaktivnost 5HT sistema inhibira seksualnu aktivnost. 5HT ima važnu ulogu u ispoljavanju agresivnog ponašanja. Lijekovi koji su agonisti 5HT1a i 5 HT1b imaju antiagresivan učinak. SSRI pokazuju izvjestan antiagresivni učinak. Suicidalnost se dovodi u vezu sa smanjenom funkcijom 5HT, zbog smanjene kontrole impulsa. NOREPINEFRIN-sinteza norepinefrina /NE/ ide iz aminokiseline tirozina, koji se u neuronu hidroksilizira u L DOPA, pa dekarboksilizira u norepinefrin /NE/. U sinaptičkom prostoru ga razlaže MAO A ili B ili COMPT. Alfa 2 adrenergički autoreceptor reguliše oslobađanje norepinefrina u sinapsu. Potsinaptički receptori su alfa 1 i 2, te beta 1 i 2 receptori. Norepinefrin može pojačati oslobađanje serotonina, ali može i smanjiti oslobađanje serotonina. On okupira alfa1 receptor na dendritima, pobuđuje neuron i izaziva lučenje Serotonina Okupiranje alfa 2 recepotora na sertoninskom aksonu inhibira oslobađanje Serotonina. Njegovi neuroni su prisutni u lokus coeruleusu, ponsu i meduli oblongati odakle se projeciraju nishodno u medulu, a uzhodno u neokorteks, amigdala, hipokamus, mezencefalon traktus telencefaon, dorzalni talamus. Dok se u ostalim regijama preklapaju završetci u neokorteksu i hipokampusu su isključivo iz lokus coeruleusa. Postoji povezanost raphe i lokus coerulusa. Imamo 2 tipa receptora alfa i beta, sa podtipovima. Noradrenerički sistem ima ulogu u regulaciji apetita, doživljaja ugode i nagrade, u procesima učenja, procesima motivacije potkrepljivnja, zaštite od štetnih stimulansa. Nerepinefrin je prekurzor u sintezi adrenalina. U depresiji postoji smanjenje NE. Supersenzitivnst alfa 2 adrenergičnih receptora izazvanih stresom ili drugim uzrocima su uzrok depresije, jer upotreba antidepresiva dovodi do down regulacije ovih receptora. Postoji i povećana senzitivnost postsinaptičkih beta adrenergičnih receptora. Zanimljivo je da down regulacija beta receptora zahtjeva intaktan serotonergični sustav. 27

28 DOPAMIN/DA/ se dobija iz aminokiselina tirozina c ijom hidroksilacijom nastaje DOPA, koja se dekarboksilizira u dopamin /DA/. Razlaže ga MAO A i MAO B i COMPT u sinapsi ili presinaptočkom neuronu ako se ne vrati u vezikule. Presinaptički D2 autreceptor reguliše oslobađanje DA. Postsinaptički DA receptori ukljuc uju D1-D5. D2 je najviše studiran zbog povezivanja antipsihotičnog izvrs ioca i dopaminskog agonista. Imaju zajednički metabolički put sa NE i on je prekursor NE. Na postsinaptičkoj razini DA može ispoljavati ekscitatorni i inbibitorni učinak i ima ulogu u organizaciji ponašanja. Glavna dopaminergična moždana regija je corpus striatum u kojoj se nalaze nervni završetci iz supstancije nigre, a sudjeluje u koordinaciji tjelesnih pokreta. DA ima važnu ulogu procesu motivacije i nagona, te je vez an u započinjanju aktivnosti vezane za sistem nagrade. Interesantna je uloga DA u procesu ideacije, elabracije, asocijativnih tokova. Kod depresije DA ergična disfunkcija je odgovorna za motoričku komponentu bolesti. DA ima ulogu u ispoljavanju agresivnog ponašanja. DA agonisti induciraju agresivno ponašanje u animalnim studijama. Prema djelovanju na adenil ciklazu dopaminski receptori se dijele na inhibitorne D1 i D5 i stimulativne D2, D3, D4 adenil ciklaze. MEĐUDJELOVANJE TRANSMITERSKIH SISTEMA 28

29 5HT1A i 5HT2A receptori mogu djelovati na oslobađanje DA. Kada se 5HT poveže sa 5HT1A receptorom serotoninsko oslobađanje je inhibirano To otklanja inhibitorni efekt 5HT na DA neurone na postsinaptičke 5HT2A receptore. DA oslobađanje je dezinhibirano i rezultira porast DA. 5HT2C receptori inhibiraju DA i NE oslobađanje. To se pojavljuje kada se poveže 5HT sa 5HT2C receptorima na GABA interneuronima i ekcitiraju ih te oslobađaju inhibitorni neurotransmiter GABA na DA i NE neuronima. Savremena klinička i farmakološka ispitivanja nisu mogla u potpunosti objasniti monoaminsku teoriju depresije. Neki spojavi kako kokain inhibiraju aktivnost transportera serotonina ali ne djeluje antidepresivno. Sa druge strane neki antidepresivi poput trazodona i mianserina ne utječu na aktivan unos serotonina ili NE i na aktivnost MAO a imaju antidepresivni efekt in vitro Inhibirano djelovanje antidepresiva na povratni unos serotonina, NE i na aktivnost vidi se nakon par minuta, dočim klinički efekt nastaje kasnije nakon 2-3 nedjelje što upućuje na promjenu osjetljivosti pre i post sinaptičkih receptora. Nakon hronic ne primjene antidepresiva ili EKT-ea dolazi do desenzitizacije/smanjenje osjetljivosti/ post sinaptičkih beta 1 adrenergičkih i 5HT2 receptora koji se vremenski poklapa sa antidepresivnim efektom. Nakon blokade alfa1 B receptora i padom osjetljivosti dolazi do depresivnih simptoma. Nasuprot tome hronična primjena antidepresiva ili EKT-ea povećava broj i funkciju alfa1 receptora u hipokampusu i frontalnom korteksu a smanjuje broj i funkciju/osjetljivost/ beta 29

30 adrenergičkih i 2 adrenergičnih receptora. Promjene u mozgu depresivnih bolesnika su smanjen broj 5HT1A receptora u hipokampusu /PET, post Mortam/, povećan broj 5HT2A receptora u frontalnom korteksu, povećan broj b i a2 adrenergičnih receptora, povećan broj D2 receptora u striatumu. DEPRESIJA,STRES,LUČENJE HORMONA Depresija je često vezana sa stresom. Hipotalamo-hipofizna-nadbubrežna žlijezda osovina i hipotalamohipofiza-štitnjača osovina regulira odgovor organizma na stres. U depresivnih bolesnika povećana je koncentracija kortizola kao i abnormalno luc enje kortizola u deksametazonskom testu. U likvoru depresivnih bolesnika povećan je adrenokortikotropni hormon kao i tirozin rilizing hormon. U depresivnih bolesnika snižen je TSH i T3 hormon. Kao posljedica dugotrajnog stresa nastaje umiranje neurona u hipokampusu i limbičkom sistemu. Ključnu ulogu u preživljavanju neurona ima neuroprotektivni protein BDNF. U serumu depresivnih bolesnika nađeno je smanjenje BDNF. IMUNI SISTEM,NEUROTRANSMITERI I DEPRESIJA Etiologija depresije se povezuje i sa promjenama imuno reaktivnosti. Nakon primjene protuupalnih citokinina IL1 iil6 ili nakon stimulacije njihove sinteze i oslobađanja pomoću lipopolisaharida u ispitanika su opažene depresivne promjene. U depresivnih bolesnika pronađena je povećana koncentracija IL1 iil6 faktora tumorske nekroze gama interferona i prostaglandina. Citokinini pospješuju opuštanje serotonina i norepinefrina. Antidepresivi koji djeluju putem serotoninskog sustava imaju negativno imunoregulacijsko djelovanje. Serotoninski, noradrenalinski i glukokortikoidni sistemi su međusobno povezani neurohemijski, neurofiziološki, neuroanatomski psihofarmakološki i endokrinološki. 30

31 SIMPTOMI DEPRESIJE Depresivni simptomi podrazumijevaju ili smanjenje pozitivnog afekata /depresivno raspoloženje, nedostatak sreće, smanjeno samopouzdanje, smanjen interes, smanjena energija koji su rezultat DA i NE disfunkcije ili povećanje negativnog afekta /depresivno raspoloženje, krivica, strah, anksioznost, hostilnost, iritabilnost, usamljenosti koje su rezultat NE i 5 HT disfunkcije. 31

32 32

33 Depresivno raspoloženje je vezano za disfunkciju 5HT/Serotonin/ NE,DA u amigdali, i veteromedijalnom korteksu. Agitacija nastaje zbog neefikasnog proces informisanja u cerebelumu /serotonin i NE projekcija/, strijatumu i nukleus akumbensu/serotonin i DE projekcija/ i prefrontalni korteks /područje sva 3 amina/. Poremećaj spavanja vezan za hipoaktivnost jezgara talamusa, hipotalamusa, bazalnih ganglija i prefrontalnog korteksa a vezani su za sva 3 monoamina. Disfunkcija-neefikasnost infomativnog procesa djelomic no vezana za NE i DA projekciju dorzolateralnog prefrontalnog korteksa/organizacija, planiranje, emocionalna regulacija/. Apatija samanjenje interesa, motivacije, smanjen libido. Ona ima drugac ije moz dane krugove nego depresivno raspoloz enje. To se NE projekcije prefrontalnog korteksa i hipotalamusa i DA projekcije prefronatalnog korteksa hipotalamusa i n.ankumbensa. Mentalni zamor je povezan sa neefektivnim informacionim procesom u NE i DA areama prefrontalnog korteksa. Fizički zamor je povezan sa defektom funkcionisanja NE u descedentnim spinalnim putevima i nedostatak DA funkcionisanja u striatumu, nukleus akumbens i hipotalamusu. Osjećaj krivice je povezan sa amigdalom i veneromedijalnim prefrontalnim korteksom koji se zovu emocionalni mozak. Nedostatak 5 HT izaziva ovaj simptom. Suicidalna razmišljanja regulisana su serotoninskom kontrolom emocionalnog mozga uključuju amigdalu, venteromedijalni prefrontalni korteks i orbitalni frontalni korteks. Apetit i težina su regulisani serotoninskom projekcijom hipokampusa. Neuroimidžing studije pokazuju smanjenje aktivnosti dorzolateralnog prefrontalnog korteksa sa obzirom da amigdala i venteromedijalni prefrontalni korteks povećavaju aktivnost. Ne postoji nasljeđivanje depresije per se ali postiji ozbiljan rizik za gene P, Q, R. Kao posljedica izlaganja stresu nastaje neefikasan proces informacija i rezultat su depresivni simptomi. Depresija nastaje zbog izlaganja genetički vulnerabilnim krugovima stresa. 33

34 RECEPTORSKA TEORIJA DJELOVANJA ANTIDEPRESIVA SSRI- SEROTONIN REUPTAKE INHIBITORI Kod depresije malo je serotoninskih receptora, mali je broj signala u neuronu da oslobodi više serotonina. SSRI blokiraju ponovno preuzimanje Serotonina na dendritima i aksonu. Povećanje serotonina izaziva da auto-receptor poveća oslobađanje somatodendričnog serotonina. Smanjena regulacija auto-receptora izaziva oslobađanje više serotonina na aksonima. Povećanje serotonina na aksonu izaziva da postsinaptički receptori postanu neosjetljivi reducirajući sporedne efekte. Fluoxetin ima antagonističku aktivnost na 5HT1c receptorima koji rezultiraju NE i DA oslobađanje. Sertonin normalno inhibira NE i DA oslobađanje na 5HT2C receptorima. Blokada 5HT1C receptora dovodi do dezinhibicije NE i DA. Fluoxetin je DA i NE dezinhibitor. Inhibira CIPS 450,2D6 i 3A4.Ima dugo vrijeme poluživota, a takođe i njegovi metaboliti što reducira incidencu fenomena povlačenja. Može se konbinovati sa 0lanzapinom da povećava antidepresivni efekt kod bipolarne depresije. Doza mg kod depresije 60-8o kod bulimije. Daje se kod velike depress epizode, bipolarne depresije, OKP, paničnog poremećaja, bulimije nervoze, predmenstrualne disforije. Rijetko se dešavaju indukcije epi napada ili indukcija manije. Dobijanje težina i sedacija su rijetki. On je lijek prvoga izbora, sa olanzapinom se daje u tretmanu rezistentne depresije. Spada u grupu C po FDA kod trudnica. Može se sigurno dati kod bolesnika oboljelih od infarkta i angine pectoris. Daje se manja ili podijeljena doza kod bolesti jetre, može se dati dijaliziranim bolesnicima. Može povećati koncentraciju drugih lijekova inhibirajući CYP 450, 2D6, 3A4. 34

35 Sertralin Jedinstven je jer je povezan sa sigma1 receptorima kao i sa dopamin transporterom, radeći kao dopamin reuptake inhibitor uz serotonin reuptake inhibiciju. Aktivnost Sigma 1 receptora može doprinijeti anksiolitičkom efektu pa se koristi kod psihotične depresije.aktivost DA transportera je slaba ali opet djeluje na neke depresivne simptome uz serotonin transporter inhibiciju. Može biti dodat bupropionu i drugim DA transporter inhibitorima. Doza mg. Indikacije major depresija, OKP, PTSD, panični poremećaj, socijalna anksioznost, pre-menstrualna disforija. Povećanje težine i sedacija su rijetke. Postoji mala opasnost za pojavu epi napada, pojavu manije i suicidalnost. Prva linija izbora kao i tip dualne aktivnosti s 5HT i DA reuptake inhibicijom. Po FDA grupa C kod trudnica. Siguran kod angine pectoris i infarkta renalene insuficijencije, kod oštećenja jetre smanjiti dozu. 35

36 Paroxetin se koristi se kod depresivnih bolesnika sa anksioznošću. To se dešava i kroz paroksetinski antiholinergični efekat / muskarinski antagonizam/. UZ serotonin reuptake inhibitior on je slabi NE transporter inhibitor tako da djeluje kao NE reuptake inhibitor sa inhibitornom aktivnošću na CYP 450 i 2D6. Kao inhibitor 2D6 koji dovodi do brzog cikliranja i kada se isključi naglo se pojave simptoma povlačenja. Inhibicija NOS/nitrik oxid sintetaze/ može dovesti do seksualne disfunkcije. Doza od mg, daje se kod major depresije OKP,PTSD, socijalne anksioznosti, premenstrualne disforije, paničnog i generaliziranog anksioznog poremećaja. Sporedni efekti su nekad povećanje težine te sedacija. Rijetko izaziva epi napade inducira maniju i suicidalnost. Veoma dobar kod depresije sa anksioznošću ili kod komorbiditeta sa anksioznim poremećajem. Srednja antiholinergična aktivnost izaziva i srednje antiholinergične sporedne efekte. Može povećati antiholinergični učinak drugih lijekova preko CYP 450 i 2D6 inhibicije. Može se dati kod kardijalnih bolesnika, manje doze kod oštećenja jetre i bubrega maximum 40 mg/dnevno. Prema FDA grupa D kod trudnica. 36

37 Citaopram ima 2 enanciomera R i S. Obadva zajedno su racemski citaopram koji ima srednji antihistaminski i 2D6 inhibitorni učinak. Dobar je u tretmanu starijih pacijenata. Može biti inkonzistentan u terapijskoj aktivnosti i traži povećanje doze do optimalnog terapijskog odgovora. Doza mg, daje se samo za depresiju, nema povećanja tjelesne težine, rijetko izaziva napade i ne inducira maniju i suicidalnost. Prema FDA Grupa C kod trudnica. Bolje se toleriše od drugih SSRI. Siguran kod kardijalnih bolesnika, oštećenja bubrega, dati do 20 mg kod jetrenih oštećenja. Escitalopram ima otklonjen R enanciomer. To otklanjanje dovodi do otklanjanja antihistaminskog i CYP 450, 2D6 inhibitornog svojstva citaloprama. Otklanjanje R enanciomera, koji interferira sa serotonin reuptake transpoterom dovodi do toga da najniže doze escitaloprama mogu biti efektivnije. Escitalopram je poznat kao najbolje tolerantan SSRI sa najmanje CYP450 intereakcijama lijekova. Dozaz a mg za major depresiju i anksiozni poremećaj. Nema sedacije niti povec anja težine. C esto korišten sa augmentativnim činiocima jer ima najmanje interreakcija sa CYP 450 2D6 i 3A4 i najmanje intereakcija sa lijekovima. Kod os tećenja jetre i bubrega doza 10 mg, moz e se koristiti i kod srčanih bolesnika. 37

38 SEROTONIN NORADRENALIN REUPTAKE INHIBITORI/SNRI/ Venlafaxin ima različit stepen inhibicije ne reuptake zavisno od doze dok sertonin reuptake inhibicija je potentna i prisutna u svim upotrebljenim dozama. Venlafaxin je supstrat za CYP 450 i 2D6 koji ga metaboliziraju u desvenlafaxin koji ima veću norepinefrinsku transporter inhibiciju u poređenju sa serotonin trasporter inhibicijom. Plazma nivo Venlafaxina je pola od desvenlafaxina ali to može biti drugačije kod genetskih varijacija enzima,pa se može koncentracija pomjerati prema Velafaxinu što smanjuje NE trasporter inhibiciju. Stoga je potrebna titracija. Izaziva sindrom ustezanja kod naglog prekidanja uzimanja. Doza od kod generaliziranog anksioznog poremećaja i kod depresije jednom dnevno ili podijeljeno u 2-3 doze. Nema dobijanja na težini, manja sedacija, nema indukcije manije ili suicidalnosti niti epi napada, prema FDA grupa C kod trudnica. Oprez kod kardijalnih 50% manja doza kod renalnih i hepatičnih oštećenja. Daje se kod rezistentne depresije sa drugim antidepresivima kod neuropatske boli i fibromialgije. Duloxetin Koristi se za liječenje bolova kod fibromialgije bolne neuropatije/dijabetična, neuropatska bol/. Koristi se za liječenje major depresije, depresije u starosti koja je povezana sa kognitivnom disfunkcijom. Poboljšanje kognicije je vezano za NET inhibiciju u prefrontalnom korteksu. On je inhibitor CYP 450,2D6 može izazvati intereakcije sa lijekovima. Daje se u 1 ili 2 doze. Doza mg za depresiju, 6o jednom dnevno kod bolova, 2x40 kod stres inkontinencije. Nema rizika za epi napade ne indukuje suicidalnost i maniju i prema FDA grupa C kod trudnica. Ne koristiti kod oboljenja jetre i bubrega, oprezno dati kod bolesnika sa sa srčanim oboljenjima. Nema povećanja težine i sedacije. 38

39 NRI/NOREPINEFRIN REUPTAKE INHIBITOR/ANTIDEPRESIVI U ovu grupu spada Maprotilin koji ima sedativno-anksiolitički učinak i pogodan je u liječenju anksiozne depresije sa poremećajem spavanja. Pored blokade ponovne pohrane noradrenalina značajno blokira alfa1 adrenergične i histaminske receptore. Može pojačati učinak inzulina i oralnih hipoglikemika, kumarinskih antikoagulansa. Oprez u primjeni sa hormonima štitnjače zbog kardiotoksičnosti. Smanjuje konvulzivni prag. NDRIs/ NORADRENALIN DOPAMIN REUPTAKE INHIBITOR/ ANTIDEPRESIVI NDRIs inhibira i NE i Da transportere, a NRI samo NR taransporter. Oba NDRI i NRI u mozgu prefrontalno povećavaju nivo NE i DA kroz inhibiciju NETs. NDRIs pokazuje različitu aktivnost u stijatumu i n. acumbeunsu podižući DA ali ne NE kroz inhibiciju dopamin transportera. Na drugoj strani NRIs ne podiže ni NE ni DA u strijatumu i ankubensu zbog nedostatka NETs tamo. Bupropion Manje je potentan NET i DAT bloker nego SSRI i SNRI koje imaju za SERT blokadu Znači da NET i DAT blokada nisu objašnjenje antidepresivne aktivnosti ili manja količina NET i DAT inhibicije je potrebna da bude antidepresiv nego SERT inhibicija. Koristiti se za odvikavanje od pušenja, okupira DATs u striatumu i nukleus akumbensu. Ne izaziva seksualnu disfunkciju. Augmentacija sa bupropionom sa SSRI ili SNRI može biti dobra za bolesnike koji nisu imali odgovor na serotonergički fokusiran tretman. Daje se za maior depresiju i nikotinsku ovisnost. Doza mg u 3 doze podijeljeno. Pratiti pacijente sa oštećenjem jetre i bubrega, pažljivo dati kod srčanih oboljenja. Grupa C kod trudnica. Ne povećava težinu, nema sedacije, ne inducira maniju i suicidalnost niti napade. Popravlja kognitivno usporenje reducira hipersomiju i iscrpljenost. Reboxetin Koriti se kao monoterapija ili augmentacijski agens u tretmanu rezistentne depresije, ili kao monoterapija kada su SSRI bili terapijski loši. Preporučena doza je 8 mg u 2 doze podijeljeno. Popratni holinergični efekti, se mogu javiti pa treba dati alfa 1 antagonist. Ne koristi se kod trudnica. Povećava se koncentracija kod lezije bubrega i jetre oprez, kao i oprezu primjeni kod srčanih oboljenja. Daje se kod major depresije i paničnog poremećaja. 39

40 SEROTONIN NOREPINEFIN DEZINHIBITORI ALFA 2 ANTAGONISTI/SNDIs/ Oni ne blokiraju monoaminske transportere. Davanje alfa 2 antagonista koji blokiraju alfa 2 receptore dovodi do dezinhibicije norepinefrinskg oslobađanja. Pored toga oni dovode do dezinhibicije i povećanja oslobađanja serotonina. Dodatni mehanizam alfa 2 antagonista koji dovodi do serotninskog oslobađanja je dezinhibicija norepinefrina u noradrenergičnim putevima u srednjem mozgu rafe. Norepinefrinski neuroni iz lokus coeruleus inerviraju tijela ćelije serotonergičnih neurona u srednjem mozgu rafe pa ovi putevi pojačavaju serotoninsko oslobađanje preko stimulacije alfa 1 receptora sa alfa 2 antagonistom. Stoga alfa 2 antagonisti su serotonin i norepinefrin dezinhibitori sa dualnom aktivnošću, povećavaju serotonin i norepinefrin. Alfa 2 antagonisti povećavaju noradrenergičnu transmisiju preko blokiranja presinaptičkog alfa 2 autoreceptora izazivajući norepinefrinsko oslobađanje koje je dezinhibirano. Dodatno blokirajući alfa2 heteroreceptore rezultira dezinhibiciju serotoniskog oslobađanja. Mirtazapin se zove noradrenergični i specifčni seratonergični antidepresiv sa aktivnošću alfa 2 kao i 5 HT2A, 5HT2C, 5 HT3 receptore. Dodatno blokira histaminske/h1/ receptore. Blokirajući alfa 2 receptore mirtazapin povećava obadva i serotonin i norepinefrin i on je serotonin i norepinefrin dezinhibitor. Pimjena mirtazapina uzrokuje oslobađanje serotonina na svim receptorima međutim pošto su 5HT2a, 5HT2c i 5HT3 su blokirani mirtazapinom stimulacija pada na 5HT1A receptore. To dalje rezultira oslobađanje dopamina, koji pomaže kod depresije i anksioznosti. Mirtazapinska antagonistička aktivnost 5HT2A i 2C receptora rezultira povećanjem oslobadjanja dopamina i norepinefrina pa može biti korisna u anksiolitičkom i antideprsivnom učinku kao i u uspostavljanju spavanja. On povećava nivo serotonina bez seksualne disfunkcije. On je klasificiran kao norepinefrin i dopamin dezinhibitor. 5HT3 antagonistička aktivnost može reducirati nauzeu, sa H1 aktivnošću otklanja insomniju i anksioznost, ali povećava težinu. Preporučena doza mg noću, indikacija depresija. Ne interferira sa CYP 450. Dodavanje alfa 2 SSRI ili SNRI može biti sinergistički kod teške depresije. Kod trudnica grupa C prema FDA. Javlja se povećanje težine i sedacija. Ne inducira maniju suicidalnost niti epi napade. Oprez kod oboljenja jetre, bubrega i srca. 40

41 SEROTONIN ANTAGONIST REUPTAKE INHIBITOR /SARIs/ Blokira 5HT2A, 5HT2C receptore, 5HT transporter i alfa1 adrenergične receptore. Antagonist je histamin 1 receptoru. Trazodon u maloj dozi je hipnotik u velikoj dozi antidepresiv. Potentna aktivnost na 5HT2A alfa1 i H1receptorima omogućava hipontsku aktivnost. Međutim SERT blokada nije dovoljno velika da povećaju 5HT nivo osim ako se ne da u visokim dozama SERT blokada djeluje u sinergiji sa 5HT2A i 5HT2C antagonistima dovodi do depresivnog efekta. Trazodon nema seksualne poteškoće kao sporedne efekte. Doza ,indiciran za depresiju. Rijetko izaziva prijarpizam, epi napade ne inducira maniju i suicidalnst. Grupa C kod trudnica prema FDA. Može potencirati hipotenzivni efekat antihipertenziva. SSRI mogu povećati njegov plaztmatski nivo. Djeluje na protrmbinsko vrijeme u kombinaciji sa Varfarinom. Oprez kod kardijalnih bolesnika ili oštećenja jetre. Izaziva sedaciju, ne povećava tjelesnu težinu. 41

42 TRICIKLIČNI ANTIDEPRESIVI Svi triciklični antidepresivi su norepinefrin transporter blokatori oni su norepinefrin inhibitori ili norepinefrin reuptake inhibitori. Neki su blokatori serotonin transportera kao serotnin inhibitori ili serotonin reuptake inhibitori takođe s to dovodi do antidepresivnog efekta. Dodatno triciklici sekundarno inhibiraju histamin 1, alfa 1 i muskarinske holinergične receptore a neki imaju antagonistička svojstva na 5HT2C i 5HT2A receptore. Oni blokiraju naponski senzitivne natrijeve kanale zbog čega overdoza moz e imati letalni ishod. Triciklici inserirani u serotoninskoj reuptake pumpi blokirajuc i je i izazivaju povečanje serotonina u sinapsi. Takođe izazivaju povećanje NE u sinapsi. Kada triciklici blokiraju 5HT2A receptore antideresivni efekat je dostignut kroz dezinhibiciju dopamina i oslobađanje norepinefrina i poboljšava spavanje. Njegovo inseriranje na 5HT2C receptore rezultira njihovom blokadom i izaziva antidepresivni efekat kroz dezinhibiciju dopamina i oslobađanje norepinefrina. Popratni efekti su pad pritiska vrtoglavica, pospanost zbog alfa insercije, porast težine zbog H1 insercije, zatvor, nejasan vid suha usta zbog M1 insercije. Triciklici blokiraju. Na kanale u mozgu i srcu pa popratni efekti mogu biti epi napadi, koma aritmija i smrt, posebno u overdozi. Zbog toksičnosti oni su lijekovi drugog izbora. Mora se biti posebno oprezan u tretmanu starijih osoba i srčanih bolesnika. Nagli prekid davanja može izazvati sindrom sustezanja. Moguće je da su učinkovitiji od SSRI jer imaju dejstvo na više terapijskih mehanizama. 42

43 MOGUĆI TRIAMINSKI MODULATORI Oni se daju u augmentaciji terapije depresivnog poremećaja a djeluju na drugi način nego da inhibiraju transport monoamina. Tu spadaju Li, hormoni štitnjače L metil fenidat, Omega 3, vitamin D, estrogen testosteron, buspiron, moždana stimulacija i psihoterapija. Li se dodaje kod bolesnika kod kojih drugi antidepresivi nisu dali učinak. Tiroidni hormoni su povezani sa nuklearnim receptorom i mogu dovesti do promjena u genskoj ekspresiji koja modulira jedan ili više monoamina neurotransmitera. Bolesnici koji imaju manjak monoamina i pored terapije antidepresivima, uz dodavanje hormona štitnjače mogu normalizirati monoaminsku aktivnost. Metil fenidat uče stvuje u sintezi sva 3 monoaminska neurotransmitera, pa ako postoji manjak nekog od neurotransmitera, iako se daju antidepresivi, može se dodati uz terapiju jer povećava doze monoamina. Vagus nervna stimulacija kao i duboka moždana stimulacija stimuliraju srednji mozak raphu, lokus coeruleus podižući monoamine 5HT i NE značajno. Koriste se kod depresije koja loše reaguje na terapiju Transkranijalna magnetna stimulacija šalje magnetnu stimulaciju u dorzolateralni prefrontalni korteks. To moze povećati sintezu ili oslobađanje monoamina te poboljšava stanje kod depresivnog poremećaja. Augmentacija SRI sa Zolpidemom kod poremećaja spavanja ne reguliše samo spavanje nego poboljšavaju i druge simptome depresije i poboljšavaju remisiju. Atipični antipsihotici se dodaju uz SSRI ili SNRI za bolesnike koji ne pokazuju terapijski odgovor. Daju se aripiprazol i quetiapin Novi antidepresivi na horizontu imaju 3 reuptake inhibitorsku aktivnost. Postavlja se pitanje koliko blokade svakog od 3 monoamona bi bilo idealno. Agomelatin On je NE i DA dezinhibitor zbog njegove 5HT2C antagonističke aktivnosti da inhibira 5HT dezinhibirajuc i NE i DA oslobađanje. On je takođe agonist melatonin l i melatonin 2 receptora i ima 5HT2B antagonostic ka svojstva. Povoljno djeluje na poremećaj spavanja kod depresivnih bolesnika svojom aktivnošću na melatoninske receptore. Saredeutant neurokinin 2 Antagonist Antidepresivni efekat se zasniva na eksesivnom oslobađanju endogenog neurokinina A i blokadi neurokinin 2 receoptora. Imamo 3 neurokinina u mozgu supstanca P ili neurokinin l, neurokinin A i neurokinin B. Oni su peptidni neurotransmiteri. 43