ENZIMI KAO CILJNA MESTA DEJSTVA LEKOVA. Enzimi kao ciljna mesta dejstva lekova

Transcript

1 FARMACEUTSKA HEMIJA 1 ENZIMI KAO CILJNA MESTA DEJSTVA LEKOVA Predavač: Prof. dr Slavica Erić Enzimi kao ciljna mesta dejstva lekova -enzimi učestvuju u hemijskoj reakciji ali pri tome ostaju nepromenjeni -bez enzima, reakcija bi bila suviše spora ili se ne bi dogodila -smanjuju energiju aktivacije (energiju prelaznog stanja) A B (kompleks reaktanata) A E B (kompleks enzima i reaktanata) E 1 (energija aktivacije bez učešća enzima) E 2 (energija aktivacije uz učešće enzima) Energija aktivacije

2 Na koji način enzimi smanjuju energiju aktivacije? obezbeñuju mesto ili okruženje reakcije, a time i verovatnoću dešavanja reakcije obezbeñuju da se reaktanti nañu na istom mestu obezbeñuju odgovarajuću orjentaciju reaktanata oslabljuju veze u supstratu i time olakšavaju reakciju mogu da učestvuju u mehanizmu reakcije proces enzimske katalize je reverzibilan Aminokiseline aktivnog mesta aktivno mesto enzima: -mali deo enzima blizu površine enzima -precizna geometrijska struktura (3D oblik) aktivno mesto Uloga rezidua aminokiselina u aktivnom mestu: -uključene u vezivanje supstrata za aktivno mesto -uključene u mehanizam reakcije

3 Vezivanje supstrata za aktivno mesto enzima Sile uključene u interakcije enzima i supstrata: VAN DER WAALS-OVE SILE DIPOL-DIPOL VEZE VODONIČNE VEZE JONSKE VEZE JON-DIPOL VEZE Elektrostatičke ke ili jonske veze O R C O O - NH 3 + CILJNO MESTO H 3 + N H 2 C O O - O - Asparaginska kiselina jake intermolekulske veze (20-40 kj mol -1 ) izmeñu suprotno naelektrisanih grupa jačina jonskih interakcija je obrnuto proporcionalna rastojanju izmeñu dve naelektrisane grupe jače interakcije se dešavaju u hidrofobnom okruženju

4 Dipol-dipol interakcije δ O δ+ C R R Dipolni momenat Lokalizovani dipolni momenat R C O R Vezivno mesto Vezivno mesto Indukovane dipol interakcije - javljaju se kad naelektrisanje na jednom molekulu indukuje dipol na drugom - primer: izmeñu kvaternernog amonijum jona i aromatičnog prstena + R N R 3 δ+ δ +H 3 N H 2 C O - O Vezivno mesto Fenilalanin

5 Vodonične ne veze -slabije od elektrostatičkih interakcija, jače od Van der Waals-ovih interakcija -vodonične veze se dešavaju izmeñu vodonika koji ima manjak elektrona i heteroatoma (N ili O) obogaćenih elektronima -vodonik je donor vodonične veze, heteroatom je akceptor vodonične veze R δ- δ+ δ- X H... Y CILJNO MESTO DONOR H-VEZE AKCEPTOR H-VEZE Interakcije sa supstratom: model ključa i brave 1890, Emil Fischer: model ključa i brave -biološki ključevi imaju jedinstvene stereohemijske osobine koje su neophodne za njihovu funkciju 1958 (Daniel Koshland) indukovani model ključa i brave: -u procesu prepoznavanja i ligand i enzim (ili receptor) se adaptiraju uz male konformacione promene dok se ne postigne najbolje uklapanje (fitovanje)

6 Indukovano fitovanje O H Ser S CO 2 Asp Phe Indukovano fitovanje O H Ser S CO 2 Asp Phe -rastojanje veza nije optimalno za mаksimalno vezivanje -menjaju se i supstrat i enzim -optimizovane intermolekulske dužine veza -osetljive veze u supstratu su napregnute i lakše se mogu raskinuti Interakcije pirogrožñane kiseline -na osnovu strukture supstrata može se predvideti tip mogućih interakcija sa aktivnim mestom H 3 C O C C O O Moguće interakcije H-Veze van der Waals Jonske veze H-veze H 3 C vdw-interakcije O C O H C O O Jonske veze H 3 N Interakcija pirogrožñane kiseline i LDH

7 Indukovano fitovanje: vezivanje pirogrožñane kiseline -interakcija sa supstratom, oslabljene π veze, olakšana reakcija Kiselo-bazna kataliza -direktno učešće AK u mehanizmu reakcije kiselo-baznu hidrolizu obezbeñuje aminokiselina histidin: N NH nejonizovani oblik (bazni katalizator, prima protone) +H -H N H NH jonizovani oblik (kiseli katalizator, izvor protona) histidin predstavlja banku protona (može da šalje i da prima protone) kataliza se može odvijati bez inicijalnog učešća vode

8 Nukleofilne grupe -direktno učešće u mehanizmu reakcije -aminokiseline serin i cistein se često nalaze na aktivnim mestima H H 3 N CO 2 H H 3 N CO 2 L-Serine OH SH L-Cysteine -formiraju se intermedijeri sa supstratom koji omogućavaju alternativni put reakcije Hidroliza peptidnih veza himotripsinom -učešće serina i histidina u mehanizmu hidrolize: -voda nije potrebna u početnom stepenu reakcije (histidin je donor i akceptor protona) -voda učestvuje u hidrolizi estra

9 Tipovi inhibicija enzima INHIBICIJA ENZIMA Nespecifična inhibicija Specifična inhibicija Denaturacija Kiseline i baze Temperatura Alkohol Teški metali Redukujući agensi Ireverzibilna inhibicija Kompetitivna inhibicija Reverzibilna inhibicija Nekompetitivna inhibicija Alosterna inhibicija Povratna sprega Reverzibilna inhibicija enzima -inhibitor se reverzibilno vezuje za enzim -dužina inhibicije zavisi od koncentracije i jačine vezivanja inhibitora za enzim -nakon izvesnog vremena, enzim se oslobaña iz kompleksa sa inhibitorom

10 Kompetitivna inhibicija kompetitivni inhibitori: -takmiče se sa supstratom za isto aktivno mesto -hemijska struktura inhibitora slična je strukturi supstrata - mogu se istisnuti povećanjem koncentracije prirodnog supstrata Kompetitivna inhibicija enzima: veća koncentracija inhibitora veća koncentracija supstrata Primer kompetitivne inhibicije enzima oksidacija etilen glikola: blokada u višku alkohola:

11 Nekompetitivna (alosterna) inhibicija enzima Nekompetitivna inhibicija enzima: Alosterno vezivno mesto -alosterni inhibitori se vezuju za različit deo enzima (ne takmiče se za isto aktivno mesto sa supstratom) -inhibitori enzima nemaju strukturne sličnosti sa supstratom -vezivanjem inhibitora menja se oblik enzima, može doći do promene aktivnog mesta što onemogućava vezivanje supstrata -povećanje koncentracije supstrata nema uticaja na inhibiciju enzima, ali vezivanje inhibitora može biti reverzibilno Inhibicija povratnom spregom Alosterna vezivna mesta su važna za kontrolu enzimske aktivnosti Inhibicija povratnom spregom: -proizvod na kraju lanca hemijske reakcije inhibira reakciju na početku -finalni proizvod inhibira reakciju vezivanjem za alosterno vezivno mesto: proizvod je strukturno izmenjen u odnosu na supstrat Biosynthetic Kontrola enzima pathway S P P P P (open) ENZYME Enzim Inhibicija Inhibition Feedback Povratna control sprega -vezivanje proizvoda ne zavisi od koncentracije supstrata -inhibitori uglavnom imaju strukturu sličnu finalnom proizvodu

12 Primer alosternog inhibitora -alosterni inhibitor koji se uključuje u mehanizam povratne sprege -lek ima strukturu sličnu finalnom proizvodu, a ne supstratu SH N N N N H 6-merkaptopurin inhibira enzime uključene u sintezu purina, blokira sintezu DNK tretman leukemije Ireverzibilna inhibicija enzima Ireverzibilni inhibitori: -inhibitor se nepovratno vezuje za enzim -inaktivatori enzima -stvaraju jake veze sa enzimom -permanentno blokiraju katalitičku aktivnost enzima -povećana koncentracija supstrata ne dovodi do deblokiranja enzima -struktura inhibitora je uglavnom slična strukturi supstrata

13 Ireverzibilna inhibicija: aspirin Aspirin PGH2 sintaza Salicilna kiselina PGH2 sintaza inhibirana Inhibitori izoenzima Monoaminooksidaza (MAO) učestvuju u metabolizmu neurotransmitera: dopamina, noradrenalina i serotonina -MAO A - selektivan za noradrenalin i serotonin -MAO B selektivan za dopamin -selektivno dejstvo inhibitora MAO: MAO A (hlorgilin) i MAO B (selegilin) noradrenalin serotonin dopamin Hlorgilin inhibitor MAO A: antidepresiv Selegilin inhibitor MAO B: antiparkinsonik

14 Kofaktori dodatne neproteinske supstance potrebne da bi se odigrala reakcija metalni joni (cink) ili male organske molekule koje se zovu koenzimi (NAD +, piridoksal fosfat) vezuju se jonskim vezama i drugim nekovalentnim interakcijama kovalentno vezani koenzimi nazivaju se prostetičke grupe koenzimi su nastali iz rastvorljivih vitamina, predstavljaju sekundarni supstrat koji podleže reakciji kofaktor lekovi mogu da se vezuju za deo aktivnog mesta enzima za koji se vezuje koenzim indirektna inhibicija enzima Primena enzimskih inhibitora u medicini Inhibitori enzima protiv mikroorganizama -uništavanje enzima koji su važni za funkcije ćelije mikoroorganizama (uništavanje ćelija ili sprečavanje njihovog rasta) -izabrani enzim ne treba da bude prisutan u humanom organizmu, ili enzimi u mikroorganizmima i domaćinu moraju da se razlikuju -Primer: sulfonamidi, penicilini, cefalosporini Inhibitori enzima protiv virusa -Virus herpesa, HIV-a -Primer: aciklovir, zidovudin Inhibitori enzima u organizmu

15 Inibitori enzima u organizmu Ciljni enzim Terapija Lek Ciklooksigenaza Angiotenzin konvertujući enzim (ACE) HMG-CoA reduktaze Monoamino oksidaze Monoaminooksidaze A Monoaminooksidaze B Dihidrofolat reduktaze Timidilat sintaze Fosfodiesteraze Ksantin oksidaze HIV proteaze Katehol O metiltransferaze H+/K+ ATPaze protonske pumpe Acetilholinesteraze Karboanhidraze 5 lipoksigenaze Anti inflamatori Antihipertenzivi Snižavanje nivoa holesterola Antidepresivi Antidepresivi Tretman Parkinsonove bolesti Antikanceri Antikanceri Seksualna disfunkcija Tretman gout Terapija SIDE Tretman Parkinsonove b. Terapija ulcera Ter. Miastenie gravis, glaukoma i Alchajmerove bolesti Diuretici Antiastmatici Aspirin Kaptopril i enalapril Simvastatin Desipramin Hlorgilin Selegilin Metotreksat 5 fluorouracil Vijagra Alopurinol U75785 Ro Omeprazol Organofosfati Acetazolamid Zileutin FARMACEUTSKA HEMIJA 1 RECEPTORI KAO CILJNA MESTA DEJSTVA LEKOVA Predavač: Prof. dr Slavica Erić

16 Kako se prenose informacije u organizmu? receptori imaju ulogu prenosioca poruka većina receptora se nalazi u ćelijskoj membrani receptori primaju poruke od transmitera koji se oslobañaju iz drugih ćelija prenošenje informacija od transmitera do receptora dovodi do ćelijskog odgovora različiti receptori su specifični za različite transmitere svaka ćelija sadrži različite receptore nervni završetak neurotransmiter receptor ćelijski odgovor Hemijski transmiteri nerv nerv receptor jedro ćelija ćelija Hemijski transmiteri: Neurotransmiteri: -hemijske supstance osloboñene iz nerva, prolaze kroz nervne sinapse i vezuju se za receptor druge ćelije (mišića ili nerva); -kratkotrajan efekat, koji služi za prenošenje informacija izmeñu ćelija Hormoni: -hemijske supstance osloboñene iz ćelija ili žlezda koje prolaze odreñeno rastojanje da bi se vezale za receptore ciljnih ćelija u organizmu Hemijski transmiteri prenose informaciju a da ne podležu reakcijama

17 Transmiteri Razlikuju se po strukturi i kompleksnosti: monoamini (acetilholin, noradrenalin, dopamin, serotonin) aminokiseline (GABA, glutaminska kiselina, glicin) kalcijumov jon lipidi (prostaglandini) purini (adenozin, ATP) neuropeptidi (endorfini i enkefalini) peptidni hormoni (angiotenzin, bradikinin) enzimi (trombin) Transmiteri acetilholin R=H noradrenalin R=CH 3 adrenalin dopamin serotonin glutaminska kiselina γ-aminobuterna kiselina glicin

18 Struktura i funkcija receptora Nerv 1 Krvotok Hormon Nerv 2 Neurotransmiteri nervna ćelija oslobaña specifičan transmiter koji se vezuje za specifičan receptor ciljna ćelija može da sadrži više tipova receptora koji intereaguju sa različitim neurotransmiterima ćelija prima poruku i nizom hemijskih reakcija proizvodi odgovarajući biološki efekat Aktivno mesto receptora mesto vezivanja mesto vezivanja ENZYME aktivna mesta receptora prepoznaje odgovarajući transmiter aktivno mesto receptora je odgovarajućeg trodimenzionalnog oblika (analogno enzimima) kada se transmiter veže za receptor, dolazi do indukovanog fitovanja i promene oblika receptora i na taj način se prenosi signal kroz ćeliju transmiteri ne ulaze u ćeliju i ne podležu hemijskim reakcijama (različito od supstrata za enzime)

19 Afinitet vezivanja za receptor jačina veza izmeñu receptora i liganda odreñuje afinitet liganda Kovalentne veze Jonske veze Vodonične veze Hidrofobne veze Ki Afinitet vezivanja za receptor Van der Waalsove veze Jačina veza Kako se prenosi poruka do receptora? -vezivanjem transmitera za receptor dolazi do promene oblika receptora: T T T ER R ER prenošenje enje signala Interakcije vezivanja treba da budu u ravnoteži: dovoljno jake da bi se transmiter zadržao dok se ne prenese informacija dovoljno slabe da bi transmiter mogao da ode sa mesta vezivanja

20 Familije receptora A. Receptori jonskih kanala B. G protein receptori C. Receptori vezani za kinaze D. Faktori transkripcije Jonski kanali aktivacija receptora: promena akcionog potencijala ili vezivanje liganada Hidrofilni tunel Hydrophilic tunnel membrana Cell membrane kompleksi proteina koji prolaze kroz ćelijsku membranu i sastoje se iz nekoliko proteinskih subjedinica hidrofilni sa unutrašnje strane što omogućava prolazak jona kontrola otvaranja jonskih kanala: receptori primaju signale preko transmitera

21 Prenos signala: Mehanizam kontrole jonskih kanala Ćelijska membrana ćelija Jonski kanal (zatvoren) Jonski kanal Jonski kanal Vezivno mesto receptora Ćelijska membrana Indukovano fitovanje i otvaranje kanala Ćelijska membrana ćelija Jonski kanal (otvoren) jonski kanal transmiter Jonski kanal -receptor je sastavni deo jonskog kanala (proteinska subjedinica) -kanal će biti otvoren ili zatvoren u zavisnosti da li je receptor aktiviran (transmiter ili promena transmembranskog električnog potencijala) -ligand-zavisni jonski kanali i jonski kanali zavisni od membranskog potencijala Ćelijska membrana Prenos signala: mehanizam kontrole jonskih kanala Receptor Binding Vezivno sitemesto Transmiter Messenger primer: nikotinski receptor Cell membrana membrane 5 glikoproteinskih Five glycoprotein jedinica subunitskoje prolaze traversing ćelijsku cell membrane membranu Indukovano fitovanje Gating Otvaranje (ion channel kanala opens) membrana Cell membrane Katjonski jonski kanali: za K +, Na +, Ca ++ (nikotinski receptori), ekscitatorni Anjonski jonski kanali: za Cl -, (GABA receptori), inhibitorni

22 Prenos signala: aktiviranje enzima deo receptora takoñe predstavlja i enzim messenger transmiter induced fit indukovano fitovanje messenger transmiter zatvoreno closed aktivno mesto active otvoreno site aktivno open mesto -spoljašnji deo proteina sadrži receptorsko aktivno mesto zatvoreno closed aktivno mesto -vezivanjem liganda i promenom oblika proteina otvara se aktivno mesto enzima i inicira hemijska reakcija Prenos signala: aktivacija enzima Receptori vezani za kinaze ćelijska membrana domen vezivanja T ekstracelularni prostor domen katalize intracelularni prostor -aktivacija enzima dok je transmiter vezan za receptor -receptori vezani za tirozin kinazu primeri: -receptori za faktor rasta -insulinski receptori

23 Prenos signala: aktivacija signalnih proteina -receptor se vezuje za transmiter i dolazi do indukovanog fitovanja -otvara se mesto vezivanja za G protein -G protein aktivira membranske enzime (vezuje se za alosterno mesto) -otvara se aktivno mesto enzima, kataliza reakcije unutar ćelije closed zatvoreno induced fit Indukovano fitovanje open otvoreno G-protein split razdvajanje G proteina Sekundarni transmiteri G protein receptori i adenilat ciklaza -sekundarni transmiter: camp aktivacija drugih enzima G protein receptori i fosfolipaza C aktivacija fosfolipaze C hidroliza PIP 2 (fosfatidilinozitol difosfata): DI (diacilglicerol) hidrofoban, u membrani PKC IP 3 (inozitol trifosfat) hidrofilan, u citoplazmi Ca 2+ jonski kanali Ca 2+ zavisne kinaze

24 Sekundarni transmiteri ATP camp IP 3 DA Intracelularni receptori -u citoplazmi i jedru ćelije -regulacija transkripcije gena -mesto vezivanja transmitera i mesto vezivanja DNK primer: estrogeni receptor -vezivanjem estrogena aktivira se transkripcija -blokada estrogenog receptora, antikancerski lek (tamoksifen)

25 Agonisti i antagonisti Ligandi (transmiteri) se vezuju za receptor i "otključavaju" ćeliju koja nizom reakcija proizvodi biološki odgovor Lekovi koji su komplementarni sa receptorom i simuliraju efekat prirodnih liganada nazivaju se AGONISTI Lekovi koje se vezuju za iste receptore kao prirodni transmiteri, ali ne prouzrokuju isti odgovor nazivaju se ANTAGONISTI -antagonisti inhibiraju dejstvo prirodnih supstanci Agonisti lekovi koji podražavaju dejstvo prirodnih transmitera -AGONISTA mora da sadrži odreñene funkcionalne grupe -funkcionalne grupe AGONISTE treba da budu u odgovarajućem položaju -AGONISTA mora da bude odgovarajuće veličine da bi mogao da se veže za aktivno mesto

26 Enantioselektivnost potencijalnih agonista -enantiomeri pokazuju različit afinitet vezivanja za receptor (distomeri i eutomeri) -mnogi farmaceutski agensi se sintetišu kao racemati, 50% leka bez aktivnosti -neaktivan enantiomer može da bude bez efekta ili da se veže za drugi receptor i ispolji neželjeno dejstvo (talidomid) -asimetrična sinteza lekova 3 interakcije 2 interakcije Antagonisti ANTAGONISTI: kompetitivni i nekompetitivni An T An reverzibilni ER R antagonisti: antagonisti se vezuju reverzibilno za aktivno mesto intermolekulske veze su uključene u vezivanje antagonista nivo dejstva antagonista zavisi od jačine vezivanja antagonista i коncentracije antagonista dolazi do blokade vezivanja transmitera za receptorsko mesto povećanjem koncentracije transmitera oslobaña se aktivno mesto

27 Antagonisti ligandi koji bi blokirali dejstvo transmitera uglavnom lekovi sličnog oblika kao transmiter, ali koji ne menjaju oblik receptora antagonistički efekat mogu da proizvode lekovi koji savršeno fituju sa receptorom tako da ne dolazi do konformacionih promena receptora neki antagonisti nemaju strukturne sličnosti sa agonistima, ali sadrže aromatične prstenove i funkcionalne grupe koje obezbeñuju vezivanje za receptor Ireverzibini antagonisti X X Kovalentna veza OH OH O antagonisti se ireverzibilno vezuju za aktivno mesto stvaraju se kovalentne veze izmeñu antagoniste i receptora dolazi do permanentne blokade vezivanja transmitera za aktivno mesto receptora povećanje koncentracije transmitera ne utiče na vezivanje antagoniste

28 Alosterni antagonisti antagonisti mogu da se vezuju za različiti deo receptora vezivanjem antagonista menja se oblik aktivnog mesta receptora tako da je onemogućeno vezivanje transmitera tip nekompetitivnog antagonizma jer se antagonist i transmiter ne takmiče za isto aktivno mesto Alosterno mesto vezivanja Vezivno mesto ACTIVE SITE (open) ENZYME Receptor Indukovano fitovanje Neprepoznatljivo vezivno mesto (open) ENZYME Receptor Antagonist Antagonisti: mehanizam kišobrana antagonisti se reverzibilno vezuju u susedstvu aktivnog mesta receptora antagonisti pokrivaju vezivno mesto za transmiter blokira se aktivno mesto receptora za vezivanje transmitera Transmiter Mesto vezivanja za antagonistu Mesto vezivanja za transmiter Antagonist Receptor Receptor

29 Parcijalni agonisti lekovi koji se ne mogu definisati ni kao agonisti ni kao antagonisti ligandi koji deluju kao agonisti ali ne ispoljavaju potpuni efekat ukoliko: -konformacione promene receptora nisu potpune -postoje dva različita regiona na mestu vezivanja za receptor, pri čemu jedan način vezivanja izaziva agonističko, dok drugi način vezivanja izaziva antagonističko dejstvo ravnoteža agonističke i antagonističke aktivnosti zavisi od načina vezivanja liganda Inverzni agonisti vezuju se za receptor i proizvode efekat suprotan od agoniste ili transmitera razlika od antagoniste: antagonista se vezuje za receptor, ali ne redukuje osnovnu aktivnost mogu da se vezuju za receptore koji ispoljavaju aktivnost i bez vezivanja transmitera (GABA receptori, dihidropiridinski receptori) i vrše prevenciju njihove aktivnosti

30 Senzibilizacija i desenzibilizacija DESENZIBILIZACIJA -receptor izložen dugotrajnom dejstvu leka (agoniste) uzroci: -kompleks agonist-receptor može se potpuno ukloniti procesom endocitoze -redukovana sinteza receptora od strane ćelije -potrošeni sekundarni transmiteri SENZIBILIZACIJA -dugotrajno dejstvo leka (antagoniste) uzroci: -ćelija sintetiše više receptora da bi se nadoknadili receptori koji su blokirani -prestanak administracije leka transmiter se vezuje i za nove receptore TOLERANCIJA i ZAVISNOST Tipovi i podtipovi receptora Receptori se identifikuju specifičnim neurotransmiterima ili hormonima koji ih aktiviraju primer: dopaminergički receptor se aktivira vezivanjem dopamina holinergički receptor - aktivacija acetilholinom adrenergički receptor - aktivacija adrenalinom i noradrenalinom Tipovi i podtipovi receptora -razlike u receptorima koji se aktiviraju jednakim transmiterima (podtipovi receptora, male razlike u sekvenci aminokiselina) -npr. različiti podtipovi receptora dominiraju u različitim tkivima (adrenergički receptor u plućima se razlikuju od adrenergičkih receptora u srcu): alfa 1a, alfa 1b i alfa 1d adrenergički receptori

31 Neželjeni efekti leka -dejstvo na iste receptore u istim tkivima primer: varfarin Dejstvo: antikoagulans Neželjeni efekat: hemoragija Neželjeni efekti leka -dejstvo na iste receptore u različitim tkivima Primer: digoksin Dejstvo: digitalizacija srca, jonotropski efekat Neželjeni efekti: disbalans elektrolita u bubrezima

32 Efekti leka -dejstvo na različite podtipove receptora Primer: lekovi koji deluju na adrenergičke receptore Dejstvo: terapija hiperplazije prostate (alfa 1a receptori u prostati) Neželjeni efekat: hipotenzija Prazosin: α 1a Ciklazosin: α 1b Terapeutski indeks leka Terapeutski efekat/neželjeni efekat Terapeutski indeks leka (T.I.) T.I. = Toksični ED 50 /Terapeutski ED 50 Kd- afinitet vezivanja za receptor ED efektivna doza koja proizvodi maks. efekat ED 50 doza koja proizvodi 1/2 maks. efekta (pd 2 ) IC 50 koncentracija koja proizvodi 50% inhibicije (antagonisti) (pa 2 ) SELEKTIVNOST LEKOVA - SPECIFIČNO dejstvo leka na odreñeni podtip receptora smanjuje neželjena dejstva leka

33 Receptor Holinergički Adrenergički Dopaminski Tip Nikotinski (N) Muskarinski (M) Alfa (α 1, α 2 ) Beta (β) Podtip Nikotinski (4 podtipa) M 1 -M 5 α 1a, α 1b, α 1d α 2A α 2C β 1, β 2, β 3 D 1, D 2, D 3, D 4, D 5 Primer terapije agonista Stimulacija GI Glaukom Antihipertenzivi Antiastmatici (β 2 ) Parkinsonova bolest Primer terapije antagonista Neuromuskularni blokatori i relaks. Ulceri Antihipertenzivi Hiperlazija prostate Antidepresivi Histaminski Opioidni H 1 - H 3 µ, κ, δ, ORL1 Vazodilatacija Analgetici Antialergici, antiemetici Antiulkusni l. Antidoti morfina Serotoninski 5-HT 1-5HT 7 5-HT 1A, 5-HT 1B 5-HT 1D...5-HT 5B Antimigrenici Stimulacija GI Antiemetici Estrogeni Kontracepcija Kancer dojke STRUKTURNI PROTEINI kao ciljna mesta dejstva leka polimerizacija depolimerizacija tubulin mikrotubule jedro vreteno -tubulin i mikrotubule značajne za ćelijsku deobu -lekovi koji deluju na tubule značajni u terapiji kancera (blokada deobe ćelija) -selektivnost vinblastin vinkristin vindezin -inhibicija polimerizacije tubula -blokiranje deobe kancerskih celija -inhibicija depolimerizacije tubula -blokiranje deobe kancerskih celija paklitaksel (taksol)

34 PROTEINI NOSAČI kao ciljna mesta dejstva leka deo strukture odgovoran za aktivnost leka u ćelji Proteini nosači: 1. Transport leka preko proteina nosača Cl Cl N CH 2 -prenose molekule kroz membranu: AK, šećere, nukleozide, jone, neurotransmitere -različiti proteini nosači za različite molekule -mogu biti obmanuti od strane lekova i stranih agenasa NH 2 C H COOH MELFALAN deo strukture odgovoran za transport leka u ćeliju transport leka preko proteina nosača za fenilalanin, nakon toga lek deluje u ćeliji drugim mehanizmom Dejstvo leka preko proteina nosača 2. povećanje koncentracije transmitera u sinapsi serotonin fluoksetin protein nosač za preuzimanje serotonina iz sinapse inhibitor proteina nosača za serotonin biološki efekat: antidepresiv

35 Dejstvo leka preko proteina nosača, neželjeni efekti preko proteina nosača noradrenalin a) blokada oslobañanja noradrenalina u sinapsu HN N NH NH 2 gvanetidin a) blokada preuzimanja noradrenalina iz sinapse kao neželjeni efekat protein nosač za oslobañanje NA u sinapsu protein nosač za preuzimanje NA iz sinapse kokain FARMACEUTSKA HEMIJA 1 NUKLEINSKE KISELINE KAO CILJNA MESTA DEJSTVA LEKOVA predavač: Prof. dr Slavica Erić

36 Nukleozidi Dezoksiriboza + baza (purinske i pirimidinske baze) deoksiadenozin (adenin) deoksigvanozin (gvanin) deoksitimidin (timin) deoksicitidin (citozin) uracil: 5-demetil timin Primarna struktura DNK Primarna struktura DNK: način vezivanja nukleozida u DNK -nukleozidi se vezuju preko fosfatnih grupa (5 -hidroksilna grupa jedne nukleotidne jedinice i 3 -hidroksilna grupa druge nukleotidne jedinice) -jednostavna primarna struktura

37 Sekundarna struktura RNK i DNK Adenin Timin Guanin Citozin -dva DNK lanca aranžirana u duplom heliksu konstantnog dijametra Sparivanje nukleinskih baza izmeñu dva lanca: adenin se vezuje samo sa timinom (dve vodonične veze) guanin se vezuje samo sa citozinom (tri vodonične veze) -lanci su komplementarni (replikacija) Stabilizacija heliksa: -biciklična purinska baza je uvek vezana sa monocikličnom pirimidinskom bazom (konstantan dijametar) -parovi baza jedni iznad drugih omogućavaju hidrofobne interakcije -žlebovi Lekovi koji deluju na DNK Interkalatni agensi Alkilujući agensi alkilacija Oštećenja enja DNK lanaca (slobodni radikali...) deoksigvanozin

38 Lekovi koji deluju na DNK-indirektno na sintezu DNK: Inhibitori timidilat sintetaze (inhibicija sinteze timina) Inhibitori DHFR (inhibicija sinteze folata)... FOLNA KISELINA DIHIDROFOLAT REDUKTAZA Timidilat sintetaza TIMIDILAT SINTETAZA DNK Lekovi koji deluju na DNK-indirektno na reparaciju DNK: Inhibitori enzima koji učestvuju u u reparaciji DNK (topoizomeraze, DNK giraze) Oštećen lanac DNK Enzimi ukljanjaju oštećenu DNK Reparacija DNK uz učešće enzima

39 Struktura RNK Primarna struktura RNK: riboza umesto dezoksiriboze u DNK uracil (5-demetil timin) umesto timina u DNK Sekundarna struktura RNK riboza uracil sparivanje baza u okviru istog lanca: adenin - uracil, citozin - guanin, samo na pojedinim delovima RNK lanca Tercijarna struktura RNK mrnk (prenošenje koda za jedan protein iz DNK do mesta sinteze proteina; odmotavanje lanca DNK - stvaranje mrnk - vezivanje za rrnk)) rrnk (ribozomalna RNK, mesto sinteze proteina; -50s i 30s subjedinica ribozoma; -rrnk se vezuje za mrnk na jednom kraju, putuje do drugog kraja i prenosi poruku za sintezu po jedne AK proteina) trnk (vezuje triplet kod sa mrnk na specifičnu aminokiselinu; različita trnk za svaku aminokiselinu) Lekovi koji deluju na RNK Lekovi koji deluju na 30s i 50s podjedinice ribozoma i inibiraju sintezu proteina Lekovi koji inhibiraju RNK polimerazu