SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA

Transcript

1 SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA 1. IME LEKA Δ Neurontin, 300 mg, kapsule, tvrde INN: gabapentin 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Jedna kapsula, tvrda sadrži 300 mg gabapentina. Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom: laktoza 41 mg (u obliku laktoze, monohidrata). Za listu svih pomoćnih supstanci, videti odeljak FARMACEUTSKI OBLIK Kapsula, tvrda. Dvodelne, tvrde neprovidne želatinske kapsule N o 1 svetlo žute boje, sa oznakom Neurontin 300 mg na kapici i oznakom PD na telu kapsule. Prašak u kapsulama je bele do skoro bele boje. 4. KLINIČKI PODACI 4.1. Terapijske indikacije Epilepsija Lek Neurontin je indikovan kao dodatna terapija u lečenju parcijalnih napada sa i bez sekundarne generalizacije kod odraslih i dece uzrasta 6 godina i starije (videti odeljak 5.1). Lek Neurontin je indikovan kao monoterapija za lečenje parcijalnih napada sa i bez sekundarne generalizacije kod odraslih i adolescenata uzrasta 12 godina i starijih. Terapija perifernog neuropatskog bola Lek Neurontin je indikovan za lečenje perifernog neuropatskog bola poput bolne dijabetesne neuropatije i postherpetičke neuralgije kod odraslih Doziranje i način primene Doziranje Za sve indikacije, u Tabeli 1 data je shema doziranja za početak terapije koja se preporučuje za odrasle i adolescente uzrasta 12 godina i starije. Preporuke za doziranje kod dece mlađe od 12 godina date su u posebnom odeljku dalje u tekstu. Tabela 1: Shema doziranja - početna titracija 1. dan 2. dan 3. dan 300 mg, jedanput dnevno 300 mg, dvaput dnevno 300 mg, tri puta dnevno Neurontin_SmPC_MAT Pfizer SRB_March od 14

2 Obustavljanje primene gabapentina U skladu sa aktuelnom kliničkom praksom, obustavljanje primene gabapentina treba izvršiti postepenim smanjivanjem doze tokom perioda od najmanje jedne sedmice, nezavisno od indikacije. Epilepsija Epilepsija je bolest koja zahteva dugotrajno lečenje. Dozu gabapentina određuje lekar na osnovu individualne podnošljivosti i efikasnosti. Odrasli i adolescenti U kliničkim studijama, efektivni dozni raspon kreće se od 900 do 3600 mg/dan. Lečenje se može započeti primenom doze od 300 mg, tri puta na dan prvog dana, ili titriranjem doze kao što je opisano u Tabeli 1. Posle toga, na osnovu individualnog terapijskog odgovora i tolerancije leka doza se može povećati za po 300 mg/dan svaka 2-3 dana do maksimalne doze od 3600 mg/dan. Kod nekih pacijenata može biti potrebno i sporije (postepenije) povećanje doze. Minimalno vreme za dostizanje terapijske doze od 1800 mg/dan je jedna nedelja, za postizanje doze od 2400 mg/dan potrebno je dve nedelje, a za 3600 mg/dan 3 nedelje. Doze do 4800 mg/dan bile su dobro podnošene u dugotrajnim otvorenim kliničkim studijama. Ukupnu dnevnu dozu treba podeliti u tri pojedinačne doze. Maksimalni interval između doza ne sme biti duži od 12 sati kako bi se sprečila pojava tzv. probojnih konvulzija. Deca uzrasta 6 godina i starija Početna doza treba da bude u rasponu od 10 do 15 mg/kg/dan, a efektivna doza treba da se postigne titracijom doza tokom otprilike 3 dana. Efektivna doza gabapentina kod pedijatrijskih pacijenata starih 6 i više godina je 25 do 35 mg/kg/dan. Podnošljivost doza do 50 mg/kg/dan je bila dobra u dugotrajnoj kliničkoj studiji. Ukupnu dnevnu dozu treba podeliti u tri pojedinačne doze. Maksimalni interval između doza ne sme biti duži od 12 sati. Nije neophodno pratiti koncentracije gabapentina u plazmi da bi se optimizovala terapija. Gabapentin se može koristiti u kombinaciji sa drugim antiepilepticima bez bojazni da će doći do promena u plazma koncentraciji kako gabapentina tako i drugih antiepileptika. Periferni neuropatski bol Odrasli Lečenje treba započeti titriranjem doza kao što je prikazano u Tabeli 1. Alternativno, početna doza je 900 mg/dan, podeljena u tri jednake doze, a može se povećati po potrebi, zavisno od individualnog odgovora i tolerancije na lek, za po 300 mg/dan svaka 2-3 dana do maksimalne dnevne doze od 3600 mg/dan. Kod nekih pacijenata može biti potrebno i sporije (postepenije) povećanje doze. Minimalno vreme za dostizanje terapijske doze od 1800 mg/dan je jedna nedelja, za postizanje doze od 2400 mg/dan potrebno je ukupno dve nedelje, a za 3600 mg/dan tri nedelje ukupno. U lečenju perifernog neuropatskog bola kao npr. kod bolne dijabetesne neuropatije i postherpetičke neuralgije, efikasnost i bezbednost leka nisu posmatrani u kliničkim studijama u periodu dužem od 5 meseci. Ako lečenje pacijenta od perifernog neuropatskog bola zahteva period duži od 5 meseci, lekar, na osnovu pacijentovog kliničkog stanja, treba da proceni da li je neophodna dalja terapija. Uputstvo za sve indikacije Za pacijente sa lošim opštim zdravstvenim stanjem, npr. malom telesnom masom, posle transplantacije organa i sl., potrebna je sporija titracija doze korišćenjem manjih doznih jačina ili dužih intervala između povećanja doze. Neurontin_SmPC_MAT Pfizer SRB_March od 14

3 Stariji pacijenti (iznad 65 godina starosti) Stariji pacijenti mogu imati potrebu za prilagođavanjem doze gabapentina zbog moguće smanjene funkcije bubrega izazvane starenjem (videti Tabelu 2). Pospanost, periferni edemi i astenija mogu se češće pojaviti kod starijih pacijenata. Oštećenje funkcije bubrega Prilagođavanje doza, kao što je opisano u Tabeli 2, preporučuje se kod pacijenata sa kompromitovanom funkcijom bubrega i/ili kod onih pacijenata koji su na hemodijalizi. Pacijentima sa insuficijencijom bubrega preporučuje se primena gabapentin kapsula u dozi od 100 mg, kako bi se pratile navedene preporuke za doziranje. Tabela 2: Doza gabapentina kod odraslih bazirana na funkciji bubrega Klirens kreatinina (ml/min) Ukupna dnevna doza a (mg/dan) b < 15 c 150 b a b c Ukupnu dnevnu dozu treba podeliti u tri pojedinačne doze. Smanjene doze se primenjuju kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina < 79 ml/min). Primenjuje se kao doza od 300 mg svaki drugi dan. Za pacijente čiji je klirens kreatinina manji od 15 ml/min dnevnu dozu treba smanjiti u proporciji sa smanjenim klirensom kreatinina (npr. pacijent sa klirensom kreatinina od 7,5 ml/min treba da dobije polovinu dnevne doze za pacijenta sa klirensom kreatinina od 15 ml/min). Upotreba kod pacijenata na hemodijalizi Kod pacijenata sa anurijom koji su na hemodijalizi i koji nisu nikad ranije uzimali gabapentin, preporučena udarna doza je od 300 do 400 mg, a zatim 200 do 300 mg gabapentina na svaka 4 sata tokom hemodijalize. U danima kada pacijent ne ide na hemodijalizu, ne bi trebalo da bude na terapiji gabapentinom. Kod pacijenata sa poremećajima funkcije bubrega koji su na hemodijalizi doza održavanja gabapentina treba da bude zasnovana na preporukama za doziranje koje se nalaze u Tabeli 2. Pored doze održavanja, dodatna doza od 200 do 300 mg, nakon svake 4-časovne hemodijalize, se preporučuje. Način primene Oralna primena. Gabapentin se može uzimati sa hranom ili bez nje. Kapsule treba progutati cele sa dovoljnom količinom tečnosti (npr. sa čašom vode). Ukoliko odgovarajuću dozu leka nije moguće postići kapsulama od 300 mg treba koristiti dostupan lek odgovarajuće jačine Kontraindikacije Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci leka navedenih u odeljku Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka Neurontin_SmPC_MAT Pfizer SRB_March od 14

4 Lekom izazvan osip sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) Teške, životno-ugrožavajuće reakcije preosetljivosti na lek kao što su lekom izazvan osip sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS - Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) zapažene su kod pacijenata koji su na terapiji antiepilepticima, uključujući i gabapentin (videti odeljak 4.8). Treba imati u vidu da se rane manifestacije preosetljivosti, kao što su visoka temperatura ili limfadenopatija, mogu javiti i bez pojave osipa. U slučaju pojave navedenih znakova i simptoma pacijenta treba odmah pregledati. Primenu gabapentina treba prekinuti ukoliko se ne može utvrditi alternativna etiologija tih znakova i simptoma. Anafilaksa Gabapentin može da prouzrokuje anafilaksu. Znaci i simptomi u prijavljenim slučajevima anafilakse uključuju otežano disanje, oticanje usana, grla i jezika, i hipotenziju koja zahteva hitne mere. Pacijente treba savetovati da odmah prekinu uzimanje gabapentina i potraže hitnu medicinsku pomoć ukoliko osete bilo koji znak ili simptom anafilakse (videti odeljak 4.8). Suicidne ideje i ponašanje Suicidne ideje i ponašanje prijavljeni su kod pacijenata lečenih antiepileptičkim lekovima za više indikacija. Meta analiza randomizovanih placebo kontrolisanih studija sa antiepileptičkim lekovima takođe upućuje na blago povećani rizik za pojavu suicidnih ideja i suicidnog ponašanja. Nije poznat mehanizam ovog rizika i dostupni podaci ne isključuju mogućnost za povećan rizik i kod primene gabapentina. Zbog toga mora da se prati pojava znakova suicidnih ideja i suicidnog ponašanja kod pacijenata i da se razmotri primena odgovarajuće terapije. Savetuje se pacijentima (kao i onima koji se o njima brinu) da potraže medicinski savet ukoliko se pojave znaci suicidnih ideja i ponašanja. Akutni pankreatitis Ako pacijent oboli od akutnog pankreatitisa u toku terapije gabapentinom, treba razmotriti prekid terapije (videti odeljak 4.8). Konvulzije Iako nema podataka o tzv. rebound konvulzijama tokom primene gabapentina, naglo obustavljanje primene antikonvulziva kod pacijenata sa epilepsijom može precipitirati status epilepticus (videti odeljak 4.2). U toku terapije gabapentinom, kao i kod drugih antiepileptičkih lekova, neki pacijenti mogu razviti učestalije napade epilepsije ili pojavu novih napada. Kao i kod drugih antiepileptičkih lekova, pokušaj da se pacijent koji slabo reaguje na terapiju sa više antiepileptika prevede na monoterapiju gabapentinom, ne dovodi do uspeha. Gabapentin se ne smatra efikasnim lekom za lečenje primarnih generalizovanih napada kao što je absence napad i može da pogorša ove napade kod nekih pacijenata. Zbog toga gabapentin treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa mešanim napadima koje uključuju i absence napad. Primena gabapentina se dovodi u vezu sa pojavom vrtoglavice i pospanosti, što može rezultirati češćom pojavom zadesnih povreda (padova). Takođe postoje postmarketinški izveštaji o pojavi konfuzije, gubitka svesti i oštećenja mentalne funkcije. Stoga pacijente treba savetovati da budu oprezni dok ne utvrde kako lek utiče na njih, uzimajući u obzir navedena neželjena dejstva. Istovremena primena sa opioidima Neurontin_SmPC_MAT Pfizer SRB_March od 14

5 Pacijente koji su na istovremenoj terapiji opioidima treba pažljivo pratiti kako bi se uočili eventualni znaci depresije centralnog nervnog sistema (CNS), kao što su somnolencija, sedacija i depresija disanja. Kod pacijenata koji istovremeno primaju gabapentin i morfin može se javiti povećanje koncentracije gabapentina. Neophodno je odgovarajuće smanjenje doze gabapentina ili opioidnog analgetika (videti odeljak 4.5). Stariji pacijenti (iznad 65 godina) Nije bilo sistematski sprovedenih studija sa gabapentinom kod pacijenata starosti 65 godina i više. U jednoj duplo slepoj studiji kod pacijenata sa neuropatskim bolom, pospanost, periferni edemi i astenija su se javili češće kod starijih od 65 godina nego kod mlađih pacijenata. Osim navedenih nalaza, klinička istraživanja u ovoj grupi pacijenata nisu ukazala da se profil neželjenih dejstava razlikuje u odnosu na mlađu populaciju. Pedijatrijska populacija Efekti dugotrajne terapije gabapentinom (duže od 36 nedelja) na učenje, inteligenciju i razvoj kod dece i adolsecenata nisu proučavani. Zbog toga uvek treba razmotriti korist od dugotrajne terapije u odnosu na potencijalni rizik. Zloupotreba i zavisnost Tokom postmarketinške primene leka zabeleženi su slučajevi zloupotrebe i zavisnosti. Potrebno je pažljivo proceniti anamnezu pacijenta da bi se utvrdilo eventualno postojanje zloupotrebe lekova, a pacijenta treba pratiti kako bi se uočili mogući znaci zloupotrebe gabapentina (npr. izražena potreba za lekom, povećanje doze, razvoj tolerancije). Laboratorijske analize Mogu se pojaviti lažno pozitivni rezultati semikvantitativnog određivanja ukupnih proteina u urinu merenih brzom metodom pomoću štapića (dipstick test). Iz tog razloga, pozitivne nalaze proteina u urinu dobijene pomoću ovog testa treba potvrditi korišćenjem neke od drugih laboratorijskih metoda (Biruet metoda, turbidimetrijska metoda ili kolorimetrijska metoda (vezivanja boja)) ili koristiti ove alternativne metode od samog početka. Neurontin kapsule sadrže laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju koristiti ovaj lek Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija Postoje spontane prijave kao i slučajevi opisani u literaturi o pojavi respiratorne depresije i/ili sedacije povezane sa primenom gabapentina i opioida. U nekim od ovih izveštaja autori smatraju da treba biti posebno oprezan prilikom primene kombinacije gabapentina i opioida, pre svega kod starijih pacijenata. U studiji na zdravim dobrovoljcima (N=12), kada je kapsula sa kontrolisanim oslobađanjem u kojoj je bilo 60 mg morfina primenjena 2 sata pre kapsule sa 600 mg gabapentina, srednja vrednost PIK gabapentina povećana je za 44% u poređenju sa vrednošću dobijenom posle primene samog gabapentina. Pacijente koji istovremeno primaju opioide treba pažljivo pratiti zbog mogućih znakova depresije centralnog nervnog sistema kao što su somnolencija, sedacija i depresija disanja, a dozu gabapentina ili opioida treba smanjiti do odgovarajućeg nivoa, prema potrebi. Nije zapažena interakcija između gabapentina i fenobarbitala, fenitoina, valproinske kiseline ili karbamazepina. Farmakokinetika gabapentina u ravnotežnom stanju (steady state) slična je kod zdravih ispitanika i pacijenata koji boluju od epilepsije, a koji uzimaju antiepileptike. Neurontin_SmPC_MAT Pfizer SRB_March od 14

6 Istovremena primena gabapentina sa oralnim kontraceptivnim lekovima koji sadrže noretindron i/ili etinilestradiol ne utiče na farmakokinetiku u ravnotežnom stanju nijednog od navedenih lekova. Istovremena primena gabapentina i antacida koji sadrže aluminijum ili magnezijum, smanjuje biološku raspoloživost gabapentina do 24%. Zbog toga se preporučuje uzimanje gabapentina najranije 2 sata nakon primene antacida. Probenecid ne utiče na izlučivanje gabapentina putem bubrega. Neznatno smanjenje izlučivanja putem bubrega gabapentina zapaženo je kada se gabapentin primeni zajedno sa cimetidinom, ali se ne očekuje da će to imati klinički značaj Plodnost, trudnoća i dojenje Trudnoća Opšti rizik vezan za epilepsiju i primenu antiepileptika u trudnoći Rizik od kongenitalnih oštećenja kod novorođenčadi čije su majke tokom trudnoće uzimale antiepileptike se povećava za faktor 2-3. Najčešće se javljaju rascep gornje usne, kardiovaskularne malformacije i defekti neuralne tube. Multipla antiepileptička terapija može biti povezana sa povećanjem rizika za pojavu kongenitalnih malformacija u odnosu na monoterapiju i zbog toga se monoterapija preporučuje kad god je to moguće. Preporučuje se da žene koje planiraju trudnoću i žene koje su u generativnom periodu pre začeća zajedno sa svojim lekarom revidiraju dosadašnju terapiju. Nikako ne treba naglo prekidati terapiju, jer to može dovesti do probojnih konvulzija i posledično do pogoršanja stanja pacijentkinje i deteta. Usporen razvoj kod dece čije su majke obolele od epilepsije je retko zabeležen, ali nije moguće dokazati zašto se pojavio usporen razvoj deteta (genetički faktori, socijalni faktori, majčina epilepsija ili antiepileptička terapija). Rizik povezan sa primenom gabapentina Nema dostupnih odgovarajućih podataka o primeni gabapentina kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik primene kod ljudi nije poznat. Gabapentin se ne sme primenjivati tokom trudnoće, osim kada prema proceni lekara, moguća korist za majku jasno prevazilazi potencijalni rizik za fetus. Ne može se doneti konačni zaključak o povezanosti primene gabapentina u trudnoći sa povećanim rizikom pojave kongenitalnih malformacija, zato što epilepsija sama po sebi, kao i druga antiepileptička terapija mogu takođe biti povezani sa nastankom malformacija. Dojenje Gabapentin se izlučuje u humano mleko. Pošto je efekat gabapentina na odojče nepoznat, treba ga oprezno primenjivati kod dojilja. Gabapentin se može primenjivati tokom dojenja samo ako, prema proceni lekara, moguća korist jasno prevazilazi moguće rizike. Plodnost U studijama na životinjama gabapentin nije ispoljio uticaj na fertilitet (videti odeljak 5.3) Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama Gabapentin može imati manji ili umereni uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Gabapentin deluje na centralni nervni sistem i može prouzrokovati pospanost, vrtoglavicu ili druge slične simptome. Čak i ako su blagog do umerenog stepena, ova neželjena dejstva mogu biti potencijalno opasna za Neurontin_SmPC_MAT Pfizer SRB_March od 14

7 pacijente prilikom upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama. Ovo je posebno izraženo na početku terapije ili nakon povećanja doze Neželjena dejstva Neželjena dejstva su praćena za vreme sprovođenja kliničkih studija u terapiji epilepsije (monoterapija i dodatna terapija) i kod neuropatskog bola, i prikazana su u tabeli koja sledi prema klasi sistema organa i učestalosti. Učestalost je definisana kao: veoma česta ( 1/10), česta ( 1/100 do <1/10), povremena ( 1/1000 do <1/100), retka ( 1/10000 do <1/1000) i veoma retka (<1/10000). Neželjena dejstva koja su se javljala u različitim frekvencijama tokom kliničkih studija su navedena sa najvećom učestalošću koja je uočena. Dodatne neželjene reakcije, koje su prijavljene u postmarketinškom periodu, navedene su u tabeli kao nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka) i napisana su italik fontom. Za svaku grupu učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema opadajućoj ozbiljnosti. Klasa sistema organa Infekcije i infestacije Veoma česta Neželjena dejstva Poremećaji krvi i limfnog sistema leukopenija Nepoznata učestalost trombocitopenija virusne infekcije pneumonija, respiratorne infekcije, urinarne infekcije, infekcije, zapaljenje srednjeg uha Poremećaji imunskog sistema Povremena alergijske reakcije (npr. urtikarija) Nepoznata učestalost sindrom preosetljivosti ( sistemska reakcija sa raziličitim manifestacijama koje uključuju groznicu, osip, hepatitis, limfadenopatiju, eozinofiliju i ponekad druge znakove i simptome), anafilaksa (videti odeljak 4.4) Poremećaji metabolizma i ishrane anoreksija, povećani apetit Povremena hiperglikemija (češće zabeležena kod pacijenata sa dijabetes melitusom) Retka hipoglikemija (češće zabeležena kod pacijenata sa dijabetes melitusom) Nepoznata učestalost hiponatremija Psihijatrijski poremećaji hostilnost (neprijateljsko ponašanje), konfuzija i emocionalna slabost, depresija, anksioznost, nervoza, neprilagođeno razmišljanje Povremena agitacija Nepoznata učestalost halucinacije Poremećaji nervnog sistema Veoma česta somnolencija, vrtoglavica, ataksija konvulzije, hiperkinezija, poremećaj govora, gubitak pamćenja, tremor, nesanica, glavobolja, poremećaji kao što su parestezija, hipoestezija, poremećaj koordinacije pokreta, nistagmus, pojačani ili smanjeni refleksi ili odsustvo refleksa Povremena hipokinezija, mentalno oštećenje Retka gubitak svesti Nepoznata učestalost ostali poremećaji pokreta (npr. horeoatetoza, diskinezija, distonija) Neurontin_SmPC_MAT Pfizer SRB_March od 14

8 Poremećaji oka Poremećaji uha i labirinta Nepoznata učestalost Kardiološki poremećaji Povremena Vaskularni poremećaji poremećaji vida kao što su ambliopija i diplopija vertigo tinitus palpitacije hipertenzija, vazodilatacija Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji dispneja, bronhitis, faringitis, kašalj, rinitis Gastrointestinalni poremećaji Nepoznata učestalost Hepatobilijarni poremećaji Nepoznata učestalost povraćanje, mučnina, problemi sa zubima, gingivitis, dijareja, bol u abdomenu, dispepsija, konstipacija, suva usta ili grlo, flatulencija pankreatitis hepatitis, žutica Poremećaji kože i potkožnog tkiva edem lica, purpura, veoma često opisana kao modrice nastale posle fizičke traume, osip, svrab, akne Nepoznata učestalost Stevens Johnson-ov sindrom, angioedem, eritema multiforme, alopecija, osip izazvan lekom sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (videti odeljak 4.4) Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva artralgija, mijalgija, bol u leđima, trzanje mišića Nepoznata učestalost rabdomioliza, mioklonus Poremećaji bubrega i urinarnog sistema Nepoznata učestalost Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki Nepoznata učestalost Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene Veoma česta Povremena Nepoznata učestalost Ispitivanja akutna bubrežna insuficijencija, inkontinencija impotencija hipertrofija dojki, ginekomastija, poremećaj seksualne funkcije (uključujući promene libida, poremećaj ejakulacije i anorgazmiju) umor, groznica periferni edemi, poremećaj u hodu, astenija, bol, malaksalost, sindrom sličan gripu generalizovani edemi reakcije obustave leka (najčešće napetost, nesanica, mučnina, bolovi, znojenje), bol u grudima. Prijavljeni su iznenadni neobjašnjivi smrtni slučajevi za koje uzročno posledična veza sa gabapentinom nije dokazana. smanjenje broja belih krvnih zrnaca, povećanje telesne mase Neurontin_SmPC_MAT Pfizer SRB_March od 14

9 Povremena Nepoznata učestalost Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije Povremena povećane vrednosti funkcionalnih testova jetre SGOT (AST), SGPT (ALT) i bilirubina povećane vrednosti kreatin fosfokinaze u krvi zadesne povrede, prelomi, ogrebotine padovi U toku primene gabapentina prijavljeni su slučajevi akutnog pankreatitisa. Uzročno posledična veza sa gabapentinom nije dokazana (videti odeljak 4.4). Kod pacijenata na hemodijalizi zbog terminalnog stadijuma bubrežne insuficijencije, prijavljeni su slučajevi miopatije sa povišenim vrednostima kreatin-kinaze. Respiratorne infekcije, zapaljenje srednjeg uha (otitis media), konvulzije i bronhitis su prijavljeni samo u kliničkim studijama sprovedenim kod dece. Pored toga, u kliničkim studijama kod dece, agresivno ponašanje i nagli pokreti su često bili primećeni. Prijavljivanje neželjenih reakcija Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS): Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, Beograd Republika Srbija fax: +381 (0) website: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs 4.9. Predoziranje Akutna toksičnost koja ugrožava život nije opisana posle primene gabapentina u dozama do 49 grama. Simptomi predoziranja uključuju vrtoglavicu, poremećaj vida (dvostruke slike), otežan i nerazgovetan govor, pospanost, gubitak svesti, letargiju i blagu dijareju. Svi pacijenti su se potpuno oporavili posle primene suportivne terapije. Smanjena resorpcija gabapentina posle primene većih doza može ograničiti resorpciju leka tokom predoziranja, i tako svesti na minimum toksičnost usled predoziranja. Predoziranje gabapentinom, naročito u kombinaciji sa drugim lekovima koji dovode do depresije CNS-a, može da dovede do kome. Iako se gabapentin može ukloniti hemodijalizom, na osnovu prethodnog iskustva, hemodijaliza se obično ne preporučuje. Ipak, kod pacijenata sa teško oštećenom funkcijom bubrega, hemodijaliza može biti indikovana. Oralna letalna doza gabapentina nije utvrđena kod miševa i pacova kojima su date tako velike doze kao što je 8000 mg/kg. Znaci akutne toksičnosti kod eksperimentalnih životinja uključivali su ataksiju, otežano disanje, ptozu, hipoaktivnost ili ekscitaciju. 5. FARMAKOLOŠKI PODACI 5.1. Farmakodinamski podaci Farmakoterapijska grupa: Ostali antiepileptici Neurontin_SmPC_MAT Pfizer SRB_March od 14

10 ATC šifra: N03AX12 Mehanizam dejstva Gabapentin brzo prolazi u moždane ćelije i sprečava konvulzije u brojnim modelima epilepsije na životinjama. Gabapentin nema afinitet vezivanja za GABA A i GABA B receptore i ne utiče na metabolizam GABA. Ne vezuje se ni za receptore drugih neurotransmitera u mozgu i ne pokazuje interakcije sa natrijumskim kanalima. Gabapentin se sa visokim afinitetom vezuje za α2δ (alfa-2-delta) subjedinicu voltažno-zavisnih kalcijumovih kanala, a pretpostavlja se da je vezivanje za α2δ subjedinicu uključeno u antiepileptički efekat kod životinja. Ispitivanja širokog spektra ne ukazuju da postoji bilo koje drugo mesto vezivanja izuzev α2δ. Dokazi iz nekoliko pretkliničkih modela ukazuju da je farmakološko dejstvo gabapentina najverovatnije posredovano vezivanjem za α2δ, što dovodi do smanjenog lučenja ekscitatornih neurotransmitera u regionu centralnog nervnog sistema. Ovo dejstvo može biti osnova antiepileptičke aktivnosti gabapentina. Relevantnost ovih aktivnosti gabapentina na antikonvulzivni efekat kod ljudi tek treba da se utvrdi. Gabapentin takođe pokazuje efikasnost u nekoliko prekliničkih modela bola na životinjama. Smatra se da specifično vezivanje gabapentina za α2δ subjedinicu dovodi do nekoliko različitih aktivnosti koje mogu biti odgovorne za analgetičku aktivnost u modelima na životinjama. Analgetička aktivnost gabapentina može da se ispolji na nivou kičmene moždine, kao i u višim moždanim centrima, putem interakcije sa silaznim inhibitornim putevima bola. Relevantnost ovih pretkliničkih svojstava na klinički efekat kod ljudi nije poznata. Klinička efikasnost i bezbednost Klinička studija primene gabapentina kao dodatne terapije parcijalnih konvulzija kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 3 do 12 godina je pokazala numerički, ali ne i statistički značajnu razliku od 50% stepena odgovora u korist grupe na terapiji gabapentinom u odnosu na placebo grupu. Dodatne post-hoc analize stepena odgovora po starosnom dobu unutar ove studije nisu potvrdile statistički značajan uticaj godina starosti bilo kao kontinuirana ili kao dihotomna varijabla (starosne grupe 3-5 godina i 6-12 godina). Podaci iz ove dodatne post-hoc analize su prikazani u sledećoj tabeli: ODGOVOR ( 50% poboljšanje) za terapiju i starosnu grupu MITT* populacije Godine starosti Placebo Gabapentin P-Vrednost < 6 godina starosti 4/21 (19,0%) 4/17 (23,5%) 0, do 12 godina starosti 17/99 (17,2%) 20/96 (20,8%) 0,5144 * Modifikovana intention to treat populacija se definiše kao svi pacijenti randomizirani da primaju ispitivani lek (gabapentin) koji su takođe imali raspoložive izveštaje o napadima tokom 28 dana u obe faze (baznoj fazi i dvostruko slepoj fazi) studije Farmakokinetički podaci Resorpcija Posle oralne primene, maksimalne koncentracije gabapentina u plazmi postižu se tokom 2 do 3 sata. Biološka raspoloživost gabapentina (frakcija doze koja se resorbuje) se smanjuje sa povećanjem doze. Apsolutna biološka raspoloživost 300 mg gabapentina primenjenog u obliku kapsule je oko 60%. Hrana, uključujući i ishranu sa velikim udelom masti, nema klinički značajan uticaj na farmakokinetiku gabapentina. Farmakokinetika gabapentina se ne menja ponovljenom primenom leka. Iako su koncentracije gabapentina u plazmi u kliničkim studijama generalno između 2 mikrograma/ml i 20 mikrograma/ml, takve koncentracije ne mogu predvideti bezbednost i efikasnost primene leka. Farmakokinetički parametri prikazani su u Tabeli 3. Neurontin_SmPC_MAT Pfizer SRB_March od 14

11 Distribucija Tabela 3: Zbirni prikaz srednjih vrednosti farmakokinetičkih parametara gabapentina u ravnotežnom stanju (%CV); parametri posle primene leka svakih 8 sati Farmakokinetički parametar 300 mg (N = 7) 400 mg (N = 14) 800 mg (N=14) Sred.vr. %CV Sred.vr. %CV Sred.vr. %CV C max 4,02 (24) 5,74 (38) 8,71 (29) (mikrograma/ml) t max (h) 2,7 (18) 2,1 (54) 1,6 (76) T 1/2 (h) 5,2 (12) 10,8 (89) 10,6 (41) PIK (0-8) 24,8 (24) 34,5 (34) 51,4 (27) (mikrograma x h/ml) Ae% (%) NA NA 47,2 (25) 34,4 (37) C max = maksimalna koncentracija u ravnotežnom stanju u plazmi t max = vreme za koje se postigne C max t 1/2 = poluvreme eliminacije PIK (0-8) = površina ispod krive zavisnosti plazma koncentracije od vremena u periodu od 0 do 8 sati nakon primene doze Ae% = procenat doze koji se nepromenjen izlučuje urinom u periodu od 0 do 8 sati nakon primene doze NA = nema podataka Gabapentin se ne vezuje za proteine plazme i njegov volumen distribucije je 57,7 litara. Kod pacijenata sa epilepsijom, koncentracije gabapentina u cerebrospinalnoj tečnosti (CSF) otprilike su 20% odgovarajućih ravnotežnih koncentracija u plazmi pre primene naredne doze. Gabapentin je prisutan u majčinom mleku. Biotransformacija Nema podataka o metabolizmu gabapentina kod ljudi. Gabapentin ne indukuje enzime jetre koji su odgovorni za metabolizam lekova (oksidaze mešovite funkcije). Eliminacija Gabapentin se eliminiše kao nepromenjen lek isključivo izlučivanjem putem bubrega. Poluvreme eliminacije gabapentina ne zavisi od doze, i u proseku je 5 do 7 sati. Kod starijih pacijenata, kao i kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, klirens gabapentina iz plazme je smanjen. Konstanta stepena eliminacije gabapentina, plazmatski klirens, kao i bubrežni klirens gabapentina direktno su proporcionalni klirensu kreatinina. Gabapentin se može ukloniti iz plazme procesom hemodijalize. Preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa kompromitovanom funkcijom bubrega ili kod pacijenata na hemodijalizi (videti odeljak 4.2). Farmakokinetika gabapentina kod dece ispitana je kod 50 zdravih ispitanika uzrasta od 1 meseca do 12 godina. Opšte uzevši, koncentracije gabapentina u plazmi dece starije od 5 godina slične su koncentracijama leka kod odraslih kada se primenjena doza preračunava na osnovu mg/kg. U farmakokinetičkoj studiji koja je sprovedena na 24 zdrava pedijatrijska ispitanika uzrasta od 1 meseca do 48 meseci, uočena je približno 30% manja izloženost (PIK), manje vrednosti C max i veće vrednosti klirensa u odnosu na telesnu masu u poređenju sa odgovarajućim podacima koji su dostupni za decu stariju od 5 godina. Neurontin_SmPC_MAT Pfizer SRB_March od 14

12 Linearnost/nelinearnost Bioraspoloživost gabapentina (frakcija resorbovane doze) se smanjuje pri povećavanju doze što ukazuje na nelinearnost farmakokinetičkih parametara koji uključuju parametre bioraspoloživosti (F) npr. Ae%, CL/F, Vd/F. Eliminaciona farmakokinetika (kinetički parametri koji ne uključuju faktor F poput CLr i T1/2), se najbolje opisuju linearnom farmakokinetikom. Ravnotežne koncentracije gabapentina u plazmi se mogu proceniti na osnovu podataka pojedinačne doze Pretklinički podaci o bezbednosti leka Karcinogenost Gabapentin je primenjivan sa hranom kod miševa u dozama od 200, 600 i 2000 mg/kg/dan, kao i pacova u dozama od 250, 1000 i 2000 mg/kg/dan, tokom dve godine. Statistički značajno povećanje incidence tumora acinusnih ćelija pankreasa nađeno je samo kod mužjaka pacova posle primene najvećih doza. Maksimalne koncentracije leka u plazmi pacova koji su uzimali 2000 mg/kg/dan bile su 10 puta veće od koncentracija postignutih u plazmi ljudi posle primene doze od 3600 mg/dan. Tumori acinusnih ćelija pankreasa kod mužjaka pacova koji spadaju u malignitete malog stepena, nisu uticali na preživljavanje, nisu metastazirali i nisu prodirali u okolna tkiva, tj. nisu bili invazivni, a bili su slični tumorima uočenim kod kontrolne grupe životinja. Značaj tih tumora acinusnih ćelija pankreasa kod mužjaka pacova za karcinogeni potencijal gabapentina kod ljudi nije jasan. Mutagenost Gabapentin nema genotoksični potencijal. Nije bio mutagen u standardnim in vitro esejima na bakterijskim ćelijama ili ćelijama sisara. Gabapentin ne izaziva strukturne hromozomske aberacije u ćelijama sisara in vitro ili in vivo, niti je izazvao stvaranje mikronukleusne formacije u kostnoj srži hrčka. Uticaj na fertilitet Nisu zapaženi neželjeni efekti na fertilitet ili reprodukciju kod pacova posle primene doza do 2000 mg/kg (doze otprilike pet puta veće od maksimalnih dnevnih doza kod ljudi, preračunato na mg/m 2 površine tela). Teratogenost Gabapentin nije doveo do povećanja incidence malformacija kod mladunaca miševa, pacova ili kunića u poređenju sa kontrolnom grupom, kada su primenjene doze do 50, 30 odnosno 25 puta veće od dnevne doze kod ljudi koja iznosi 3600 mg (4, 5 odnosno 8 puta većim od dnevne doze za ljude na osnovu mg/m 2 ). Gabapentin je izazvao odloženu osifikaciju lobanje, pršljenova, kao i prednjih i zadnjih udova kod glodara, što ukazuje na retardaciju fetalnog rasta. Ovi efekti su uočeni kada su skotnim ženkama miševa date oralne doze od 1000 ili 3000 mg/kg/dan tokom organogeneze, odnosno ženkama pacova 2000 mg/kg pre i tokom parenja, kao i tokom gestacije. Ove doze bile su otprilike 1 do 5 puta veće od doza za ljude (3600 mg), preračunato na mg/m 2. Nisu zapaženi efekti kod skotnih ženki miševa kojima je dato 500 mg/kg/dan (otprilike 1/2 dnevne doze za ljude, preračunato na osnovu mg/m 2 ). Povećana incidenca hidrouretera i/ili hidronefroze zapažena je kod pacova kojima je dato 2000 mg/kg/dan u studijama fertiliteta i opštim studijama reprodukcije, 1500 mg/kg/dan u studijama teratogenosti, kao i 500, 1000 i 2000 mg/kg/dan u studijama peri- i postnatalnog razvoja. Značaj ovih nalaza je nepoznat, ali su oni povezani sa odloženim razvojem. Ove doze bile su otprilike 1 do 5 puta veće od doze za ljude (3600 mg), preračunato na osnovu mg/m 2. U studijama teratogenosti na kunićima, povećana incidenca post-implantacijskog gubitka fetusa zapaža se posle doza od 60, 300 i 1500 mg/kg/dan, primenjenih tokom organogeneze. Ove doze bile su otprilike 1/4 do 8 puta veće od dnevnih doza za ljude koja iznosi (3600 mg), preračunato na osnovu mg/m 2. Neurontin_SmPC_MAT Pfizer SRB_March od 14

13 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1. Lista pomoćnih supstanci Sadržaj kapsule: laktoza, monohidrat; skrob, kukuruzni; talk. Sastav kapsule: želatin; titan-dioksid (E171); gvožđe(iii)-oksid, žuti (E172); natrijum-laurilsulfat; voda, prečišćena. Sastav mastila na kapsuli: šelak; titan-dioksid (E171); indigokarmin aluminijum so (E132) Inkompatibilnost Nije primenljivo Rok upotrebe Tri (3) godine Posebne mere opreza pri čuvanju Čuvati na temperaturi do 30 C Priroda i sadržaj pakovanja Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC/Al blister koji sadrži 10 kapsula, tvrdih. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 5 blistera sa po 10 kapsula, tvrdih (ukupno 50 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom) Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima. 7. NOSILAC DOZVOLE Pfizer SRB d.o.o. Trešnjinog cveta 1/VI, Beograd - Novi Beograd 8. BROJ(EVI) DOZVOLE(A) ZA STAVLJANJE LEKA U PROMET Broj obnove dozvole: Neurontin_SmPC_MAT Pfizer SRB_March od 14

14 9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LEKA U PROMET Datum prve dozvole: Datum poslednje obnove dozvole: DATUM REVIZIJE TEKSTA Februar, Neurontin_SmPC_MAT Pfizer SRB_March od 14