Monoaminska hipoteza depresije:

Transcript

1 Pojam depresije Pojam depresije se najčešće odnosi na depresiju (poremećaj) raspoloženja. SZ-poremećaji raspoloženja su četvrti uzrok smrtnosti. Svake godine u svetu oboli oko 100 miliona ljudi. Česta bolest celokupne zdrave populacije. tek jedna trećina pacijenata pozitivno reaguje na antidepresive i oporavi se od bolesti. 15% ljudi koji boluju od depresije izvrši samoubistvo!!!

2 Simptomi depresije: Emocionalni nedostatak samopouzdanja pesimizam osećaj krivice suicidne misli Biološki poremećaj sna gubitak apetita Monoaminska hipoteza depresije: depresija je posledica deficita neurotransmitera na funkcionalno važnim receptorima u mozgu Molekularni mehanizmi nepoznati! Sinteza neurotransmitera Deponovanje neurotransmitera Vezikula enzimi Prekursori neurotransm vezikule enzimi slobadjanje neurotransmitera Vezivanje za autoreceptor Vezivanje za receptor Preuzimanje neurotransmitera/ enzimska degradacija autoreceptor Prenos signala između dve nervne ćelije

3 Antidepresivi Inhibitori preuzimanja neurotransmitera Inhibitori monoaminooksidaze eselektivni Selektivni inhibitori preuzimanja monoamina Triciklični Druga/treća generacija TRICIKLIČI ATIDEPRESIVI -oksidativna demetilacija--demetil derivati biološki aktivni -oksidacije aromatičnog ili alifatičnog tipa-neaktivni metaboliti EMIJSKA PDELA TRICIKLIČI ATIDEPRESIVA 1) DERIVATI DIBEZ[b,f]AZEPIA C 3 C 3 pipramol Imipramin Ser, RA

4 2 C 3 C 3 C 3 C 3 Desipramin RA Trimipramin C 3 C 3 C 3 Klomipramin Lofepramin metabolizmom nastaje desipramin 2) DERIVATI DIBEZCIKLEPTEA (EKSAA) I DIIDR DERIVATI Protriptilin C 3 C 3 C 3 Amitriptilin (RA; Ser) 3 C C Maprotilin (RA) C 3 Melitracen C 3 C 3

5 Biotransformacija amitriptilina [] 10 nortriptilin demetilovanje C 3 Akt RA C 3 [] 10 Amitriptilin C 3 C 3 -oksidacija C 3 C 3 glukuronidacija C C 3 C 3 3-(10,11-Dihidro-5-dibenzo[a,d] akt ciklohepten-5-iliden)-,-dimetilpropilamin C 3 C 3 3) TRICIKLIČI DERIVATI SA DRUGIM ETERATMIMA C 3 X 3 C Doksepin Dotiepin (Z) S C 3 C 3 C 3 Dibenzepin Amoksapin Loksapin (3 amin)-anksiolitik Amoksapin-antidepresiv

6 Mirtazapin * Mianserin (tetracikličan) RA, Ser, antihistaminik (sedacija) 2-metil-1,2,3,4,10,14b-heksahidrodibenzo[c,f] pirazino [1,2-a]azepin S(+)-izomer je oko 300 puta efikasniji inhibitor preuzimanja noradrenalina u odnosu na njegov enantiomer; R(+)-izomer ima izraženiju α-adrenergičku aktivnost. ema antiholinergičku aktivnost. ATIDEPRESIVI SA STRUKTURM ARIL I ARILKSIALKILAMIA X Spacer X = C 2 X = R Minimalni strukturni zahtevi: Prisustvo aromatičnog ciklusa i alifatičnog azota koji su razdvojeni spacerom u obliku alifatičnog niza od oko 3-4 atoma. X može biti i polarna grupa R elektronegativne osobine. vaj strukturni uslov je karakterističan, ali nije selektivan za inhibitore preuzimanja serotonina, dopamina i noradrenalina.

7 orzimelidin (akt) C 3 C 3 C 2 5 Br Zimelidin (Ser) SSRI Viloksazin (RA) RI (Z)-3-(4-bromfenil)-,-dimetil- 3-(3-piridinil)-2-propen-1-amin Povećava suicid! 2-[(2-etoksifenoksi)metil]morfolin S(-) 5 x aktivniji ije antiholinergik C 2 5 Viloksazin C 2 5 neaktivan derivat C 3 + C 3 C2 4 C 2 5 Akt. C 2 5 β -antagonist ariloksipropanolamin Uslov za delovanje: fleksibilnost hidriranog heterociklusa.

8 -metilovanje C 3 C 2 5 C 2 5 Akt. C-oksidacija -metilovanje C 2 5 C 2 5 C 3 Biotransformacija viloksazina U biotransformaciji viloksazina je izolovan aktivan metaboliti - metilviloksazin. Selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (SSRI) Serotonin (5-hidroksitriptamin, 5-T), neurotransmiter i neuromodulator CS-a. Zastupljen u organizmu u količini od oko 10 mg (u CS-u, preko 90 % u perifernim tkivima). Kao inhibitorni neurotransmiter, uloga u CS-u je komplementarna sa ekcitatornim sistemom adrenalina i dopamina. Utvrđena je regulatorna uloga serotonina u mnogim neurofiziološkim i patofiziološkim procesima kao što su: agresivnost, anksioznost, Alzcheimerova bolest, šizofrenija, panika, amnezija, anoreksija, bulimija, pamćenje, depresija...

9 Biosinteza serotonina oksidacija dekarboksilacija L-triptofan 5-hidroksi-L-triptofan 5-hidroksitriptamin Serotonin: 5-hidroksitriptamin; 5-T; 3-(2-aminoetil)-1-indol-5-ol 2 MA C Acetil transferaza 5-hidroksiindol-3- acetaldehid Ac [] -acetilserotonin -metilovanje C Redukcija, 15% 5-hidroksiindol-3- sirćetne kiselina (85%) Me 2 Me Ac Acetil transferaza Melatonin

10 Receptori serotonina se u literaturi označavaju kao 5-T receptori. Sedam tipova serotonininskih (5-T) receptora(5-t 1, 5-T 2, 5-T 3 do 5-T 7 ) Podtipovi receptora (npr. 5-T 1A, 5-T 1B ). Do sada je opisano i literaturi više od 22 podtipova serotoninskih receptora. Utvrđeno je da izvesni agonisti 5-T 1A i antagonisti 5-T 2 receptora, deluju antidepresivno. 5-T 1A -CS: inhibicija neurona, efekat na ponašanje (spavanje, termoregulacija, agresija, anksioznost) 5-T 1B -CS: presinaptička inhibicija, -vaskularni: pulmonalna vazokonstrikcija 5-T 1D -CS: pokretljivost, anksioznost, -vaskularni:cerebralna vazokonstrikcija 5-T 2A -CS: ekscitacija, učenje, anksioznost -glatka muskulatura: kontrakcija, vazokonstr/vazodilatacija -trombociti: agregacija 5-T 2B -stomak: kontrakcija 5-T 2C -CS: anksioznost, sekrecija cerebrospinalne tečnosti 5-T 3 -CS, PS: nervna ekscitacija, anksioznost, emeza 5-T 4 -GIT: gastrointestinalna pokretljivost -CS: nervna ekscitacija, učenje, memorija 5-T 5A -CS: nepoznat 5-T 6 -oslobadjanje glutamata i acetilholina 5-T 7 -CS, GIT, krvni sudovi-nepoznat

11 Lekovi koji deluju na 5-T receptore Antidepresivi Antipsihotici Anksiolitici Psihodelici Antimigrenici Antiemetici Selektivni inhibitori preuzimanja serotonina: ajčešće korišćeni antidepresivi zbog dokazane bezbednosti. isu efikasniji u odnosu na TCA ali, zbog izuzetno male kardiotoksičnosti, bezbedniji su u slučajevima predoziranja. U terapijskim dozama su bez holinergičkih neželjenih efekata, sedacije i hipotenzije. Dovode do smanjenja apetita i do redukcije telesne mase, serotoninski sindrom. p orfluoksetin Akt. Fluoksetin (1987) -metil-3-fenil-3-[4- (trifluorometil) fenoksi] propan-1-amin izoksetin (RA)

12 Sertralin (Pfizer, 1991) [(1S-4S)-4-(3,4-dihlorfenil)-1,2,3,4- tetrahidro--metil-1-naftalenamin]-hidrohlorid Citalopram 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4- fluorofenil)-1,3-dihidroizobenzofuran- 5-karbonitril ne koristi se sa inhibitorima MA Escitalopram- S (+) izomer citaloprama. Fluvoksamin (Z)-5-metoksi-1-[4-(trifluorometil) fenil] pentan-1-on -2-aminoetil oksim Monociklična struktura, preko 9 metabolita, psesivno-kompulzivni poremećaj kod dece. Paroksetin (3S,4R)- 3-([benzo[d] [1,3]dioksol-5- iloksi] metil)- 4-(4-fluorofenil) piperidin Povećan rizik od suicida, porast telesne mase! Sindrom diskontinuiteta: nauzea, anksioznost, insomnia, noćne more...

13 Selektivni inhibitori preuzimanja serotonina i noradrenalina (SRI) Kao kod SSRI-sindrom diskontinuiteta! Devenlafaksin (2007) Venlafaksin Sličan amitriptilinu i imipraminu, bolje se toleriše. (+)-(S)--Metil-3-(naftiloksi)-3-(2-tienil) propilamin eakt. metaboliti Duloksetin (2004) Selektivni inhibitori preuzimanja noradrenalina (RI) 2007 Reboksetin (RA) 2-[(2-etoksifenoksi)-fenil-metil] morfolin ne ispoljava afinitet prema drugim monoamino receptorima, može se kombinovati sa SSRI! Desipramin, maprotilin, nizoksetin, nortriptilin, viloksazin, reboksetin...

14 Selektivni inhibitori preuzimanja noradrenalina i dopamina Bupropion (±)-2-(terc-butilamino)-1-(3-hlorofenil) propan-1-on etipični antidepresiv Inhibitor oslobadjanja dopamina (2x više) i noradrenalina, nikotinski antagonista. Ustanovljeno je da bupropion deluje i na serotoninergički sistem. Koristi se u odvikavanju od pušenja (od 1997). e daje se sa MA inhibitorima, levodopom i agonistima dopaminergičkih receptora. R,R-hidroksibupropion Biotransformacija bupropiona Redukcijahidroksibupropion S,S-hidroksibupropion Bupropion (+)-treo-hidrobupropion eritro-hidrobupropion R,S-hidrobupropion

15 Stepen selektivnosti tricikličnih antidepresiva i inhibitora preuzimanja biogenih amina: serotonina (5-T) noradrenalina (A) i dopamina (DA) aziv IC 50 dnos selektivnosti IC 50 5-T A DA A/5-T DA/5-T Sertalin 0,058 1,2 1,1 21,0 19,0 Fluvoksamin 0,54 1,9 45,0 3,5 83,0 Zimeldin 4,5 12,0 43,0 2,7 9,6 orzimeldin 0,45 0,36 21,0 0,8 47,0 Fluoksetin 0,27 0,74 12,0 2,7 44,0 Klomipramin 0,099 0,11 8,1 1,1 82,0 Imipramin 0,81 0,066 20,0 0,081 25,0 Desipramin 3,4 0, ,0 0,0016 6,2 Amitriptilin 1,2 0,13 13,0 0,11 11,0 ortriptilin 1,7 0,025 11,0 0,0014 6,5 Paroksetin 0,0011 0, IIBITRI MAMI KSIDAZE (MA IIBITRI) Biološka uloga monoamino oksidaze R C FAD 2 R C R C 2 R C + 3 MA A u noradrenergičnim i dopaminskim neuronima (noradrenalin, adrenalin, serotonin, melatonin) MA B u serotoninergičkim neuronima (tiramin, feniletilamin, feniletanolamin i benzilamin) be izoforme enzima imaju su uključene u metabolizam dopamina i triptamina. MA je prisutan i u jetri!

16 Terapijski efekat inhibitora MA enzima za razliku od TCA je brz! pasnost od uzimanja ovih lekova krije se u kombinovanom uzimanju MA inhibitora i hrane koja u sebi sadrži tiramin (npr. sir). Ireverzibilni i reverzibilni, neselektivni i selektivni. IREVERZIBILI I ESELEKTIVI IIBITRI MA EZIMA C 3 C 3 Iproniazid Izokarboksazid -benzil-5-metilizoksazol-3-karbohidrazid epatotoksični Kardiotoksični Kumulativnost Interakcije sa lekovima kao što su: petidin, levodopa, amfetamin, efedrin, TCA i inhibitori preuzimanja serotonina.

17 2 Fenelzin Feniprazin Tranilcipromin Tranilcipromin je primarni amin koji hemijski predstavlja trans(±)- fenilciklopropilamin. Uvođenje supstituenaata u položaj C1 i C2 ciklopopana dovodi po pojave stereoizomerije i stereoselektivne MA ihibitorne aktivnosti. IREVERZIBILI I SELEKTIVI IIBITRI MA EZIMA Propargilamini: pargilin, hlorogilin, selegilin Pargilin (MA B ) -Benzil--metilprop-2-in-1-amin lorogilin (MA A ) Metamfetaminska struktura! Antiparkinsonik. Selegilin (MA B )

18 C 3 C 3 Selegilin C C -dealkilovanje C 3 Metamfetamin C3 -dealkilovanje Amfetamin C 3 2 Biotransformacija selegilina Amfetaminski metaboliti selegilina primarno odgovorni za insomniju i neke druge neželjene efekte. Selegilin: ne ispoljava hepatotoksičnost, a hipotenzivni efekat je značajno izražen. Struktura aktivnih metabolita selegilina i odnos aktivnosti stereoizomera Formula i naziv Aktivnost dnos Selegilin C 3 C 3 C C MA B inhibicija (-) >>(+) C3 C 3 Metamfetamin amfetaminski efekti (-) < (+) l 2 Amfetamin C 3 amfetaminski efekti (-) <<(+) l L stereoizomeri nisu psihoaktivni!

19 Propargilamini su inski tercijarni amini, derivati 2-propinilamina. 3 C R 3 C R 3 C 5 3 C C C C C R C 3 ksidovani propargilamin 3 C R R C 3 Alenska struktura 3 C R C 3 stabilan dienski 5 adicioni proizvod Mehanizam inhibicije Građenje jake kovalentne veze u položaju 5 FAD-koenzima REVERZIBILI I SELEKTIVI IIBTRI MA A EZIMA Moklobemid: 4-hlor--[2-(4-morfolinil)etil] benzamid, % MA A i 20 % MA B Moklobemid [] C a -oksidacija Akt. a -oksidacija [] Biotransformacija moklobemida

20 3 C U različitim fazama kliničkih ispitivanja: Br Brofaromin (MA A ) 4-(7-bromo-5-metoksibenzofuran-2-il) piperidin ije komercijalno dostupan. 3 C CF 3 Befloksaton (MA A ) C 3 Toloksaton (MA A ) Selektivnost: befloksaton > brofaromin > moklobemid 1. a slici je prikazana struktura, leka koji pripada farmakoterapijskoj grupi. bjasnite mehanizam delovanja ove grupe lekova. 3 C C3 C C 2. Triciklični antidepresivi neselektivno deluju na receptore CS zbog čega se javljaju neželjeni efekti:,,. a slici je prikazan koji po svom mehanizmu delovanja pripada grupi.

21 3. acrtajte strukturu imipramina i zaokružite tačne iskaze. Imipramin je: a) derivat azepina b) derivat diazepina c) antidepresiv d) derivat imidazola e) antipsihotik f) sekundarni amin g) tercijarni amin 4. Šta su hemijski propargilamini? bjasnite mehanizam delovanja. 5. a slici je prikazana struktura amitriptilina. apišite reakcije biotransformacije kojom nastaju aktivni metaboliti. C 3 C 3 6. Serotonin (na slici) je hemijski. astaje iz aminokiseline. avesti enzime koji učestvuju u glavnim reakcijama biotransformacije serotonina. 2

22 7. Melitracen (na slici) je triciklični antidepresiv. bjasnite strukturni uslov delovanja ovog leka. 3 C C 3 C 3 C 3 8. Citalopram je hemijski derivat. Mehanizam delovanja je. Aktivniji je stereoizomer poznat kao A C 3 B C C 3 C 3 D E F Enzimski inhibitori su A B C D E F Selektivni inhibitor preuzimanja noradrenalina je A B C D E F Revrezibilni, selektivni inhibitor MA A je značite jedinjenje/a koja sadrže hidrazin avedite naziv kondenzovanih heterociklusa jedinjenja C

23 AKSILITICI Anksiolitici: lekovi za ublažavanje laganih psihičkih poremećaja, neuroza. euroze: percepcija realnosti nije poremećena (kao u slučaju psihoza). nervoze, histerične reakcije, hipohondrije, fobije, kompulzivne neuroze, anoreksija Delovanje anksiolitika: sedacija, smanjenje straha i napetosti, ali i kao: antikonvulzivi, centralni miorelaksansi, centralni antihipertenzivi.

24 Benzodiazepini Pikrotoksin Barbiturati GABA kanal Steroidi Benzodiazepini 3 C BEZDIAZEPII Derivati 1,3-dihidro-benzo[f][1,4]-diazepina GABA GABA A BDZ GABA Glavni inhibitorni neurotransmiter Sintetiše se iz glutamata cviter-jon aminokiselina? BARB α γ GABA agonisti δ GABA A, GABA C -jonotropni β ε GABA B -metabotropni Agonisti: alkohol, barbiturati, benzodiazepini, muscimol, zopiklon...

25 Benzodiazepini: derivati 1,3-dihidro-benzo[f][1,4]-diazepina X A 6 6' 5' R 5 C 4' 1 B 1' ' 3' X R X R Konformacija A Konformacija B 3 C 2 C C S F pioidni receptor (Trifluadom) 3 C 7 GABA GABA A recepto receptor (Diazepam) 3 C C CCK CCK receptor C 3 AMPA receptor AMPA recep (glutaminski) 2 3 C C 3 C C 3 F Gastrinski receptor K + jonski kanal recept kanal receptor Analozi benzodiazepina koji se vezuju za različite tipove receptora.

26 3 C Diazepam Diazepam agonist Agonist C 2 5 F C 3 Flumazenil Flumazenil antagonist Antagonist C 3 3 C CC 3 3 C β βkarbolin - karbolinski inverzni agonist Inverzni agonist Benzodiazepinski receptor (BzdR) GABA + receptor - Vezivanja različitih liganada za BzR X R tienobenzodiazepini 6' C 3 <F<<Br< 2 5' 8 9 A B C 4' 1 1' ' 3' alprazolam, estazolam, midazolam S, C 2, oksazolam, ketazolam (dugo dejstvo)

27 Benzodiazepini bez karbonilne grupe u C2 C 3 3 C lordiazepoksid Medazepam 7-hlor--metil-5-fenil-3-1,4- benzodiazepin-2-amin 4-oksid 7-hlor-2,3-dihidro-1-metil-5- fenil-1-1,4-benzodiazepin Biotransformacija hlordiazepoksida i diazepama (1 alkilovani benzodiazepini) C 3 2 4'-idroksidezoksidemoksepam 9-idroksidezoksidemoksepam lordiazepoksid dealkilacija Diazepam -demetildiazepam (nordiazepam) reduk. ioksid. deam Demoksepam "tvoreni laktam" 2 C ksazepam C oksidacija i oksidativna dealkilacija azepina 9-idroksidemoksepam Glukuronidi 4'-idroksidemoksepam

28 Metaboliti, nordiazepam i oksazepam, zajednički su aktivni metaboliti za sve 1 alkilovane benzodiazepine. Biotransformacija medazepama ordiazepam, oksazepam Primarni metaboliti su lipofilni, t 1/2 oko 40 h

29 Benzodiazepini sa karbonilnom grupom u C2 3 C laktam Br Diazepam ordiazepam Bromazepam lipofilan manje lipofilan polarniji 7-hlor-1,3-dihidro-1-metil-5-fenil -2-1,4-benzodiazepin-2-on antikonvulzivno i mišićnorelaksantno djelovanje Benzodiazepini ove grupe lakše podležu hidrolitičkim reakcijama i fotosenzitivni su. Derivati diazepama X 7 7 R X2 dugodelujući, lipofilni anksiolitici aziv R 1 X 7 X 2 Diazepam -C 3 Prazepam C 2 imetazepam -C 3 2 alazepam -C 2 CF 3 Pinazepam -C 2 -C C Flurazepam -(C 2 ) 2 (C 2 5 ) 2 F Fludiazepam -C 3 F

30 Derivati oksazepama 7 R X 2 R 3 kraće biološko poluvreme eliminacije aziv R 1 R 3 X 2 Cinolazepam -C 2 C 2 C - F Lormetazepam -C 3 - Temazepam -C 3 - ksazepam - - Lorazepam - - lorazepinska kiselina - -C estabilniji, fotosenzitivniji u odnosu na diazepam. 1 C C C 1 C C C 2 1 C C C 2K Gem diol Antikonvulziv, miorelaksans. lorazepinska kiselina-dvobazna kiselina 7-hlor-2,3-dihidro-2-okso-5-fenil-1-1,4-benzodiazepin-3-karboksilna kiselina Monokalijumova so: higroskopna, fotosenzitivna i nestabilna. Dikalijumova so (dikalijum-hlorazepat)-stabilnija. In vivo -dekarboksilacija-nordiazepam koji ima duže bpe.

31 emijske osobine benzodiazepina C amidin 3 3 C lordiazepoksid ordizepam Dizepam C l C ksazepam lorazepinska kiselina Degradacija oksazepama i 1 - nesupstituisanih benzodiazepina j.k. T idrolitička degradacija diazepama (1-metil supstituisani benzodiazepin) u kiseloj sredini daje 2 Ar amin. 1 Ar amin 2-amino-5-hlorbenzofenon ečistoća!

32 7-nitro derivati srednja dužina delovanja 2 2 redukcija itrazepam Klonazepam Antikonvulziv, hipnotik Biotransformacija 7 nitro derivata

33 Diazepam 3 C 3 C F CS Jetra hidroksimidazolam midazolamglukuronid demetildiazepam Glukuronska kis Glucuronic Acid ksazepam Kratko-, srednje-i dugodelujući benzodiazepini. Medazepam lordiazepoksid lorazepat Diazepam ordiazepam Temazepam ksazepam Lorazepam Glukuronid Triazolam Alprazolam Midazolam Klonazepam idroksilovani metabolit Benzodiazepini, paradoksalno, mogu da povećaju iritabilnost i agresiju (naročito kratkodelujući-triazolam).

34 ZA PRTIV opoznat mehanizam delovanja ovelika terapijska širina omala toksičnost obrzo delovanje oširok spektar primene: (anksiolitici, miorelaksansi, antiepileptici, intravenski anestetici, antikonvulzivi). o Tolerancija i zavisnost o Zloupotreba o Deluju simptomatski a ne kauzalno o Pokazuju paradoksalne efekte (agresivnost, suicidalnost). Triciklični i tienobenzodiazepini eakt. 3 C a 6 F a 1 4 C 3 Midazolam 8-hlor0-6-(2-fluorofenil)-1- metil-4-imidazo[1,5-a][1,4] benzodiazepin; kratko dejstvo Loprazolam (Z)-6-(2-hlorfenil)-2,4-dihidro-2-[(4-metil-1- piperazinil)metilen]-8-nitro-1-imidazo[1,2- a][1,4]benzodiazepin-1-on; Ako se daje per-os, deluje sedativno, a parenteralna primena je značajna za uvođenje u anesteziju.

35 akt. metabolit, 1/ a 3 C 3 C 8 6 Estazolam Alprazolam Triazolam 8-hloro-1-metil-6-fenil-4-[1,2,4] triazolo[4,3-a ][1,4]benzodiazepin anksiolitičko i antidepresivno b d C 8 7 d 12b ksazolam C 3 10-hlor-2,3,7,11b-tetrahidro-2- metil-11b-fenil oksazolo[3,2- d][1,4]benzodiazepin-6(5)-on Ketazolam 3 C -ne sadrži dvogubu vezu u pložaju 4-C5 -biotranformacija: metil grupa u položaju C2 se oksidiše

36 Tienobenzodiazepini 3 C S 3 C 8 e Br S C 3 f 9 a Klotiazepam Brotizolam Kratko t 1/2, sedativ i hipnotik Kompetitivni antagonisti bezodiazepina Flumazenil 5 8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6-okso-4-imidazo[1,5- a][1,4]benzodiazepin-3-karboksilne kiseline etilestar 6 3 C 5 9 b C Abekarnil C 3 Parcijalni agonista. Antikonvulzivno i anksiolitičko dejstvo, u terapiji alkoholizma.

37 Anksiolitici različite strukture Sintetisani kasnije Položajni izomeri: der. 1,5-benzodiazepina i 2,3-benzodiazepina Akt. 7 3 C C 3 C C 3 C C C 3 Klobazepam Dugodelujući anksiolitik, antiepileptik Tofizopam miorelaksans Interakcije benzodiazepina Alkohol i drugi depresori CS -sinergistički efekat, moguća pojava depresije i suicida Antacidi i antiholinergici -smanjuju apsorpciju i terapeutski efekat ralni kontraceptivi, izonijazid -smanjuju brzinu eliminacije, produžavaju poluživot i mogućnost akumulacije Cimetidin -inhibira metabolizam benzodiazepina, mogući toksični efekti Rifampicin-povećava brzinu metabolizma i smanjuje poluživot Disulfiram-usporava metabolizam i povećava efekat benzodiazepina

38 oviji nebenzodiazepinski anksiolitici Imidazopiridini Pirazolopirimidini Ciklopiroloni Benzodiazepini "Z-drugs" C3 Zopiklon Zolpidem,,6-Trimetil -2-p-tolil imidazo [1,2-a]piridin-3-acetamid e deluje miorelaksantno i antikonvulzivno. Zaleplon -(3-(3-cijanopirazolo[1,5-a] pirimidin-7- il)fenil)-- etilacetamid [8-(5-hloropiridin-2-il)-7- okso-2,5,8-triazabiciklo [4.3.0]nona-1,3,5-trien-9-il] 4-metilpiperazin-1-karboksilat Samo za lečenje insomnije! Duža upotreba-zavisnost. isu miorelaksansi. Kratko i brzo delovanje, t 1/2 = 1h, za uvodjenje u san.

39 Agonisti serotoninskih 5-T1-receptora: anksiolitici Utvrđen je antidepresivni efekat arilpiperazina koji sadrže različitu dužinu niza između baznog piperazina i hidrofilnog terminalnog dela molekula. ptimalna dužina niza je od 2C do 4C atoma. Buspiron (azaspirodekandion) 5T 1, anksiolitik, nema sinergističko dejstvo sa etanolom Tandospiron (agonista 5T 1 antidepresiv i anksiolitik )

40 1. ksazepam u odnosu na diazepam je: a) polarniji b) manje polaran c) ima kraće biološko poluvreme eliminacije d) ima duže biološko poluvreme eliminacije e) nestabilniji f) stabilniji 2. Diazepam je derivat, dugog delovanja, koji se koristi u terapiji. Pored ovog delovanja diazepam se koristi i kao. Reakcijom biotransformacije u organizmu iz diazepama nastaje aktivni/neaktivni metabolit. acrtati strukturu diazepama i aktivnog metabolita. 3. avedite primer benzodiazepina (derivata 1,4-benzodiazepin-2-ona) koji pokazuje slabo kisele osobine? 4. Predstavite 7-nitro derivate benzodiazepina. vi derivati pokazuju dužinu delovanja. Prisutna nitro grupa najčešće metaboliše reakcijom. 5. a slici su prikazane strukture benzodiazepina, i. bjasnite kiselo bazne osobine prikazanih jedinjenja. 3 C C 3 C 3 C F

41 6. bjasnite mogućnost gradjenja dikalijumove soli hlorazepinske kiseline. C 7. a slici je prikazana struktura Zolpidema. Zolpidem je anksiolitik. avedite naziv kondenzovanog biciklusa. 3 C C 3 3 C 6 a C 3 3C 8. 3 C 3C 3 C 3C C 3 F F A B C D E Zajednički strukturni fragment u navedenih molekula je prisustvo, agonistisu. receptora avedite osnovne karaktristike SAR studija. U farmakoterpijskoj primeni, međusobno se razlikuju prema. značite zajedničke aktivne metabolite za A, i B, a takođe za C, D i E.

42 9. A B C F a C 3 C 3 D E C a) Prikazane su strukture farmaceutskih supstanci koje deluju na CS i koriste se kao. b) Prikazana jedinjenja se razlikuju po. c) Zajedničko u strukturi jedinjenja A,B,C i D je. d) Agonista receptora je A B C D E e) Antagonista receptora je A B C D E f) Metaboličkim reakcijama i iz jedinjenja nastaje jedinjenje B koje ima manju/veću polarnost.