Βιοψία τροφοβλάστης στις πολύδυμες κυήσεις. Σειρά περιστατικών και ανασκόπηση βιβλιογραφίας

Transcript

1 Α.Π. Αθανασιάδης 1, 2, Κ.Πανταζής 1, Α. Αποστολίδης 1, 2, Λ. Φλωρεντίν 3, Θ. Μίκος 1, Ε. Καναβάκης 4, E. Ασημακόπουλος 1, Ι.Ν. Μπόντης 1 1 Α Μαιευτική και Γυναικολογική Κλινική του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης 2 Κέντρο Προγεννητικού Ελέγχου Θεσσαλονίκης 3 Κέντρο Μοριακής Βιολογίας και Κυτταρογενετικής Άλφα Lab, Αθήνα 4 Εργαστήριο Ιατρικής Γενετικής Πανεπιστημίου Αθηνών Βιοψία τροφοβλάστης στις πολύδυμες κυήσεις. Σειρά περιστατικών και ανασκόπηση βιβλιογραφίας Αλληλογραφία: Απόστολος Π. Αθανασιάδης Περιφερειακή Οδός, Ν. Ευκαρπία Θεσσαλονίκη Tηλ.: Fax: apostolos@profinet.gr Περίληψη Οι πολύδυμες κυήσεις, που είναι αυξημένες λόγω της συχνής εφαρμογής μεθόδων υποβοηθούμενης αναπαραγωγής, παρουσιάζουν ιδιαιτερότητες στον προγεννητικό έλεγχο. Στις δυσκολίες περιλαμβάνονται η αξιοπιστία των βιοχημικών δεικτών, ο κίνδυνος απώλειας κύησης από τις επεμβατικές μεθόδους και ο κίνδυνος εσφαλμένης διάγνωσης μετά εφαρμογή επεμβατικής μεθόδου. Παρουσιάζονται τα αποτελέσματα από συνολικά 39 διακοιλιακές λήψεις τροφοβλάστης σε 18 πολύδυμες κυήσεις για έλεγχο καρυότυπου ή γονότυπου μεσογειακής αναιμίας. Ανιχνεύθηκαν τέσσερις παθολογικοί καρυότυποι και ένα έμβρυο με β-μεσογειακή αναιμία. Τα παθολογικά έμβρυα μειώθηκαν στις αντίστοιχες κυήσεις και σε τετράδυμη και τρίδυμη κύηση πραγματοποιήθηκαν εκλεκτικές μειώσεις λόγω πολυδυμίας σε 2 έμβρυα. Παρατηρήθηκε μία περίπτωση (2.5%) πρόσμειξης λαχνών διαφορετικών κυημάτων και μια παλινδρόμηση υγιούς διδύμου (2,5% ανά έμβρυο ή 5,5% ανά κύηση), όπου η κύηση συνεχίστηκε κανονικά ως μονήρης. Η λήψη τροφοβλάστης, παρ όλο τον αυξημένο κίνδυνο πρόσμειξης, πλεονεκτεί ισχυρά έναντι της αμνιοπαρακέντησης στο ότι παρέχει διάγνωση σε μικρότερη ηλικία κύησης και επιτρέπει εκλεκτική μείωση των πασχόντων εμβρύων με μικρότερους κινδύνους απώλειας της κύησης. Κατατέθηκε Έγινε δεκτή Λέξεις κλειδιά: βιοψία τροφοβλάστης, πολύδυμες κυήσεις, προγεννητικός έλεγχος 243

2 Βιοψία τροφοβλάστης στις πολύδυμες κυήσεις Αθανασιάδης και συν. Εισαγωγή Η προγεννητική διάγνωση στις πολύδυμες κυήσεις έχει ιδιαίτερο ενδιαφέρον, καθώς η πιθανότητα χρωμοσωμικής ανωμαλίας σε ένα τουλάχιστον εκ των εμβρύων είναι αυξημένη έναντι των μονόδυμων, όπως, για παράδειγμα, ο κίνδυνος στις δίδυμες κυήσεις είναι 1,5 φορές μεγαλύτερος των μονόδυμων 1, και στατιστικά, ανά κύηση, ο κίνδυνος της ηλικίας της μητέρας πολλαπλασιάζεται με τον αριθμό των εμβρύων. Λαμβάνοντας υπ όψιν ότι οι πολύδυμες κυήσεις συναντώνται συχνά σε γυναίκες που έχουν υποβληθεί σε υποβοηθούμενη αναπαραγωγή και είναι μεγαλύτερης ηλικίας, αλλά και το γεγονός ότι στις πολύδυμες κυήσεις ο υπολογισμός του κινδύνου για χρωμοσωμικές ανωμαλίες περιορίζεται μεθοδολογικά στην ηλικία και την αυχενική διαφάνεια 2, αφού τα βιοχημικά τεστ είναι μειωμένης αξιοπιστίας 3, γίνεται αντιληπτό ότι γυναίκες με πολύδυμη κύηση χρειάζονται ιδιαίτερους χειρισμούς στην προγεννητική διάγνωση. Η επιλογή της μεθόδου προγεννητικής διάγνωσης δεν είναι ομοιόμορφη σε όλα τα κέντρα που ασχολούνται με αυτή. Η βιβλιογραφία φαίνεται ωστόσο να βελτιώνει με το χρόνο τη θέση της βιοψίας εμβρυϊκής τροφοβλάστης έναντι της παραδοσιακής αμνιοπαρακέντησης 4,5. Παρουσιάζουμε μια σειρά βιοψιών εμβρυϊκής τροφοβλάστης σε 39 έμβρυα επί 18 πολυδύμων κυήσεων, 16 διδύμων, 1 τριδύμου και 1 τετραδύμου κυήσεως. Υλικά & μέθοδοι Πραγματοποιήθηκε βιοψίας εμβρυϊκής τροφοβλάστης σε 18 πολύδυμες κυήσεις κατά τα έτη 1998 έως Από αυτές 16 ήταν δίδυμες (12 εξαρχής και 4 μετά μείωση από τρίδυμες) και η ένδειξη ήταν χρωματοσωματικός έλεγχος σε 14 και έλεγχος για β-μεσογειακή αναιμία σε δύο. Δύο πολύδυμες κυήσεις, μία τρίδυμος και μία τετράδυμος ελέγχθηκαν με βιοψία τροφοβλάστης για β-μεσογειακή αναιμία. Όλες οι επεμβάσεις έγιναν από τον ίδιο χειριστή (πρώτο συγγραφέα) χρησιμοποιώντας βελόνη διαμετρήματος 20G και μήκους 15cm. Αρχικά γινόταν προσεκτική χαρτογράφηση των εμβρυϊκών σάκκων και των πλακούντων. Η λήψη γινόταν υπό συνεχή υπερηχογραφικό έλεγχο, με διακοιλιακή προσπέλαση στο παχύτερο σημείο του τροφοβλαστικού ιστού κοντά στο άμνιο του σάκκου και η αναρρόφηση της τροφοβλάστης σε σύριγγα 20ml με επεξεργασμένο υλικό Hanks. Γινόταν πάντα προσπάθεια λήψης υλικού μακριά από τον γειτονικό πλακούντα, στοχεύοντας η τοποθεσία λήψης να είναι στο μακρύτερο απομακρυσμένο σημείο του μισού της διαμέτρου του ελεγχόμενου κάθε φορά πλακούντα (Σχήμα 1). Κάθε παρακέντηση γινόταν με ξεχωριστή βελόνη, ενώ μόνο μία φορά απαιτήθηκε η νέα είσοδος βελόνης για το δεύτερο πλακούντα να διέλθει μέσω του πρώτου. Με την περιγραφόμενη διαδικασία περιοριζόταν, κατά το δυνατόν, η πιθανότητα πρόσμιξης τροφοβλάστης από διαφορετικά έμβρυα και υπήρχε η δυνατότητα νέας προσπάθειας σε περίπτωση αβέβαιου αποτελέσματος. Αποτελέσματα Έγιναν συνολικά 39 λήψεις τροφοβλάστης σε 18 πολύδυμες κυήσεις. Ανιχνεύθηκαν τέσσερις παθολογικοί καρυότυποι, τρεις τρισωμίες 21 και μία τρισωμία 18, και ένα έμβρυο ομόζυγο για β-μεσογειακή αναιμία. Τα παθολογικά έμβρυα μειώθηκαν στις αντίστοιχες κυήσεις και μετά τα φυσιολογικά αποτελέσματα Σχήμα 1. Η τεχνική της διακοιλιακής λήψης τροφοβλάστης σε δίδυμο κύηση, με ξεχωριστές βελόνες και από απομακρυσμένα σημεία. 244

3 στην τετράδυμη κύηση και τρίδυμη κύηση πραγματοποιήθηκαν εκλεκτικές μειώσεις λόγω πολυδυμίας σε 2 έμβρυα. Στα περιστατικά μας παρατηρήθηκε μία περίπτωση (2.5%) πρόσμειξης λόγω λήψης υλικού από τον ίδιο πλακούντα όπου το έμβρυο στην επόμενη συνεδρία μειώθηκε λόγω πολυδυμίας. Παρατηρήθηκε μια παλινδρόμηση υγιούς διδύμου (2,5% ανά έμβρυο ή 5,5% ανά κύηση) μία εβδομάδα μετά τη βιοψία, όμως η κύηση συνεχίστηκε κανονικά ως μονήρης. Όλες οι άλλες κυήσεις συνεχίστηκαν χωρίς ιδιαίτερες επιπλοκές και οι γυναίκες γέννησαν μετά από την 33η εβδομάδα κύησης. Συζήτηση Τα αποτελέσματα της παρούσας σειράς βιοψιών εμβρυϊκής τροφοβλάστης συμφωνούν με τη βιβλιογραφία. Σε μεγάλη σειρά βιοψιών που ανακοινώθηκε το αναφέρθηκε εμβρυϊκή απώλεια 5,5% και κίνδυνο πρόσμειξης τροφοβλάστης από διαφορετικά έμβρυα και λανθασμένα αποτελέσματα 3.8%. Συγκεκριμένα σε ένα ποσοστό 1.9 % (5/262) των κυήσεων πραγματοποιήθηκε, λόγω αμφίβολων αποτελεσμάτων, και αμνιοπαρακέντηση 2ου τριμήνου, ενώ σε 10 αποτελέσματα από τα 519 έμβρυα (1.9%) που παρακεντήθηκαν υπήρξαν λανθασμένες απαντήσεις. Στις πολύδυμες κυήσεις ο προσδιορισμός του κινδύνου για χρωμοσωμικές ανωμαλίες πρέπει να γίνεται με την ηλικία, τη μέτρηση αυχενικής διαφάνειας 2 και την παρουσία ρινικού οστού 8. Ο βιοχημικός έλεγχος στις πολύδυμες κυήσεις, περιγράφεται ότι υπολείπεται σε ειδικότητα σε σχέση με τις μονήρεις και αφορά γενικά την κύηση και όχι ειδικά το κάθε έμβρυο, όπως ιδιαίτερα συμβαίνει με τους βιοχημικούς δείκτες του 2ου τριμήνου όπου δεν περιέχονται πληροφορίες από τα έμβρυα. Η αμνιοπαρακέντηση συνδυάστηκε αρχικά με μικρότερο κίνδυνο αποβολής κατά 1-2% σε σχέση με τη βιοψία εμβρυϊκής τροφοβλάστης και μικρότερο κίνδυνο επιμόλυνσης του δείγματος με κύτταρα διαφορετικού εμβρύου από αυτό που στοχεύεται. Η βιοψία εμβρυϊκής τροφοβλάστης ωστόσο σήμερα φαίνεται να πλησιάζει σε ασφάλεια την αμνιοπαρακέντηση 4,5,6,9, και αυτό οφείλεται αφενός στην βελτίωση της τεχνικής, αφετέρου δε στην απόκτηση μεγαλύτερης εμπειρίας από τους χειριστές. Η λήψη αποτελέσματος σε μικρή ηλικία κύησης είναι το μεγάλο πλεονέκτημα της βιοψίας τροφοβλάστης γιατί δίδεται η δυνατότητα εκλεκτικής μείωσης εμβρύων, ελάττωσης του άγχους του ζευγαριού και κοινωνικής προστασίας σε περίπτωση μονογονιδιακών νοσημάτων. Η εκλεκτική μείωση μετά από βιοψία εμβρυϊκής τροφοβλάστης όταν γίνεται πριν από την 16η εβδομάδα κύησης έχει κίνδυνο αποβολής περίπου 4,5% στις τρίδυμες κυήσεις, αυξάνοντας με τον αρχικό αριθμό των εμβρύων, αλλά με μέσο όρο κινδύνου 6,6%. 10,11,12, Αντίστοιχα η εκλεκτική διακοπή του πάσχοντος διδύμου μετά από αμνιοπαρακέντηση που πραγματοποιείται μετά την 15η εβδομάδα κύησης έχει κίνδυνο απώλειας της κύησης έως και 25% 10, 13. Σύμφωνα με τα παραπάνω η επιλογή της μεθόδου προγεννητικού ελέγχου στις πολύδυμες κυήσεις πρέπει να γίνεται ανάλογα με την πιθανότητα ύπαρξης βλάβης του εμβρύου. Αυτό συμφωνεί και με άλλους συγγραφείς, που αναφέρουν ότι σε κυήσεις με υψηλό κίνδυνο πρέπει να προτιμάται βιοψία εμβρυϊκής τροφοβλάστης, για να είναι δυνατή η πρώιμη εκλεκτική μείωση εμβρύων με μεγαλύτερη ασφάλεια, ενώ στις κυήσεις με χαμηλό κίνδυνο μπορεί να γίνεται αμνιοπαρακέντηση μετά τις 15 εβδομάδες 3. Πιστεύουμε ότι σε πολύδυμες κυήσεις με κίνδυνο χρωματοσωματικής ανωμαλίας του εμβρύου μεγαλύτερο του 1/100 ή πιθανότητα ύπαρξης μονογονιδιακού νοσήματος ή άλλης κληρονομικής πάθησης επέμβαση εκλογής είναι η βιοψία τροφοβλάστης. Ιδιαίτερη σημασία, επισημαίνεται ότι έχει, η εμπειρία του Κέντρου που διενεργεί τον προγεννητικό έλεγχο στις πολύδυμες κυήσεις, η λεπτομερής ενημέρωση του ζευγαριού και η προσήλωση στις διαδικασίες που ελαττώνουν την πιθανότητα πρόσμειξης τροφοβλάστης από διαφορετικό έμβρυο. 245

4 Βιοψία τροφοβλάστης στις πολύδυμες κυήσεις Αθανασιάδης και συν. Chorionic villus sampling in multiple pregnancies. Series of cases and review of the literature. Athanasiadis A.P. 1, 2, Pantazis K. 1, Apostolidis A. 1, 2, Florentin L. 3, Mikos T. 1, Kanavakis E. 4, Assimakopoulos E. 1, Bontis J.N 1. multifetal pregnancies, despite the probability of contamination, is an accurate method for prenatal diagnosis, offering early selective termination in cases of abnormal genetic results. Key words: chorionic villus sampling, multiple pregnancy, prenatal diagnosis 1 1st Department of Obstetrics and Gynecology, Aristotle University of Thessaloniki 2 Prenatal Diagnostic Center of Thessaloniki 3 Center of Molecular Biology and Cytogenetics AlphaLab, Athens 4 Laboratory of Medical Genetics, University of Athens Correspondence: Apostolos P. Athanasiadis, General Hospital Papageorgiou, N. Efkarpia, , Thessaloniki, Greece Tel: Fax: apostolos@profinet.gr Summary The incidence of multifetal pregnancies has been increased due to the increased use of assisted reproductive techniques. Prenatal diagnosis in multifetal pregnancies is more particular than singletons. The difficulties include the sensitivity of biochemical markers, the pregnancy loss incidence of invasive procedures and the probability of sample contamination. We present our results from 39 transabdominal CVS in 18 multifetal pregnancies for cytogenetic reasons and diagnosis of DNA analysis for b-thalassemia. There were diagnosed four abnormal karyotypes and one fetus homozygous for b- thalassemia. The fetuses with abnormal results were reduced and in a quadruplet and a triplet pregnancy multifetal pregnancy reduction to 2 fetuses was preformed after CVS. There was one contamination caused by mixed sampling (2,5%) and one fetal demise in a twin pregnancy (2.5% per fetus or 5.5% per pregnancy), which continued as singleton. First trimester Chorionic Villus Sampling in Βιβλιογραφία 1. Rodis Jf, Egan Jf, Craffey A et al: Calculated risk of chromosomal abnormalities in twin gestations. Obstet Gynecol 1990;76: Sebire NJ, Snijders RJ, Hughes K et al: Screening for trisomy 21 in twin pregnancies by maternal age and fetal nuchal translucency thickness at weeks of gestation. Br J Obstet Gynecol 1996;103: Antsaklis A. Invasive genetic studies in multiple pregnancies. Hel Ultras 2003;1: Pergament E, Schulman JD, Copeland K, Fine B, Black SH, Ginsberg NA, Frederiksen MC, Carpenter RJ. The risk and efficacy of chorionic villus sampling in multiple gestations. Prenat Diagn. 1992;12: Wapner RJ, Johnson A, Davis G, Urban A, Morgan P, Jackson L. Prenatal diagnosis in twin gestations: a comparison between second-trimester amniocentesis and first-trimester chorionic villus sampling. Obstet Gynecol. 1993;82: Van den Berg C, Braat AP, Van Opstal D, et al. Amniocentesis or chorionic villus sampling in multiple gestations? Experience with 500 cases. Prenat Diagn. 1999;19: De Catte L, Liebaers I, and Foulon W. Outcome of twin gestations after first trimester chorionic villus sampling. Obstet Gynecol. 2000;96(5 Pt 1): Cicero S, Rembouskos G, Vandecruys H, et all KH. Likelihood ratio for trisomy 21 in fetuses with absent nasal bone at the week scan. Ultrasound Obstet Gynecol Mar;23: Antsaklis A, Souka AP, Daskalakis G, et al. Secondtrimester amniocentesis vs. chorionic villus sampling for prenatal diagnosis in multiple gestations. Ultrasound Obstet Gynecol. 2002;20(5): Evans MI, Dommergues M, Wapner RJ, et al. Efficacy of transabdominal multifetal pregnancy reduction: collaborative experience among the world's largest centers. Obstet Gynecol. 1993;82(1):

5 11. Evans MI, Berkowitz RL, Wapner RJ, et al. Improvement in outcomes of multifetal pregnancy reduction with increased experience. Am J Obstet Gynecol. 2001;184: Brambati B, Tului L, Guercilena S, and come of firsttrimester chorionic villus sampling for genetic investigation in multiple pregnancy. Ultrasound Obstet Gynecol. 2001;17 : Nikolaides KH, Sebire NJ and Snijders RJ. Multiple Pregnancy in: The week scan. The Diagnosis of Fetal Abnormalities. Parthenon Publishing