Α Πανεπιστημιακή Καρδιολογική Κλινική, «Ιπποκράτειο» Νοσοκομείο, Αθήνα

Transcript

1 Συσχέτιση μεταξύ της αιμοπεταλιακής δραστικότητας και της αρτηριακής σκληρίας σε ασθενείς που λαμβάνουν διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή μετά από διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση. Σ. Κιούφης, Δ. Τούσουλης, Μ. Ζαρομυτίδου, Ε. Οικονόμου, Κ. Μανιάτης, Ε. Κόκκου, Σ. Μάζαρης, Ν. Γκουλιόπουλος, Γ. Χατζής, Θ. Κόνσολα, Δ. Αθανασίου, Χ. Στεφανάδης Α Πανεπιστημιακή Καρδιολογική Κλινική, «Ιπποκράτειο» Νοσοκομείο, Αθήνα

2 Η κλοπιδογρέλη χορηγείται μετά από οξέα στεφανιαία συμβάματα στα πλαίσια της δευτερογενούς πρόληψης με ικανοποιητικά αποτελέσματα ως προς την κλινική έκβαση των ασθενών. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, Lopez-Sendon JL et a. N Engl J Med 2005;352(12): Παρόλα αυτά ένα ποσοστό ασθενών (poor responders) που κυμαίνεται από 20-40% παρουσιάζει φτωχή απάντηση στην κλοπιδογρέλη. Gurbel PA, Tantry US. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2006; 3: Το γεγονός αυτό έχει ιδιαίτερη κλινική σημασία γιατί η μειωμένη φαρμακοκινητική απάντηση στην κλοπιδογρέλη σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης οξέων καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Matetzky S, Shenkman B, Guetta V.Circulation 2004; 109:

3 Το απορροφούμενο ποσοστό της κλοπιδογρέλης μεταβολίζεται στο ήπαρ με την βοήθεια του Ρ450 κυτοχρώματος (2c19) σε ενεργό μεταβολίτη. Ο ενεργός μεταβολίτης, στην συνέχεια, προσδένεται μέσω δισουλφιδικών δεσμών στον P2Y12 υποδοχέα των αιμοπεταλίων. Μέσω της μη αναστρέψιμης σύνδεσης του, αναστέλλει την ADP διαμεσολαβούμενη ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων. Simon, T., et al., N Engl J Med, (4): p

4 Γενετικοί παράγοντες (CYP2C19, CYP3A4, CYP3A5, P2Y12 πολυμορφισμοί) Κυτταρικοί παράγοντες ( μειωμένη μεταβολική δραστηριότητα CYP3A, αυξημένη έκθεση σε ADP κ.α) Περιβαλλοντικοί παράγοντες (γεωγραφική προέλευση). Κλινικοί παράγοντες ( ηλικία, σακχαρώδης διαβήτης, δείκτης μάζας σώματος, κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας, φλεγμονή, αυξημένα επίπεδα ινωδογόνου, έκταση στεφανιαίας νόσου, συννοσηρότητες, μη συμμόρφωση ασθενούς, λάθος δοσολογία φαρμάκου, αλληλεπιδράσεις φαρμάκων, φτωχή απορρόφηση, κατάθλιψη) Degoma EM, Rivera G, Lilly SM, Usman MH, Mohler ER 3rd. Vasc Med Oct;16(5): Tousoulis D, Siasos G, Zaromytidou M, et al. Curr Med Chem 2011; 18: Siasos G, Tousoulis D, Stefanadis C. J Am Coll Cardiol 2009; 53:900-1

5 Πλήθος ερευνών αναφέρουν την αυξημένη επίπτωση νέων καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε στεφανιαίους ασθενείς με υψηλή υπολειπόμενη αιμοπεταλιακή δραστικότητα υπό αγωγή με κλοπιδογρέλη Μελέτες υποστηρίζουν ότι η υπολειπόμενη αιμοπεταλιακή δραστικότητα μειώνεται περίπου κατά ένα ποσοστό 50% τριάντα ημέρες μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου Οι ερευνητές προτείνουν την εκτίμηση της αντίστασης στην κλοπιδογρέλη ένα μήνα μετά το οξύ στεφανιαίο σύνδρομο Campo G, Parrinello G, Ferraresi J am Coll Cardiol Jun 21;57(25): Gurbel, P.A., et al.,j Am Coll Cardiol, (10): p Price, M.J., et al. Eur Heart J, (8): p

6 Η μέτρηση της ελαστικότητας των μεγάλων αγγείων κερδίζει συνεχώς έδαφος στην διαδικασία της κλινικής αξιολόγησης των στεφανιαίων ασθενών. Το σύνολο των ερευνών που έχουν γίνει με αντικείμενο την ελαστικότητα των αγγείων σε διάφορους πληθυσμούς μελέτης, την αναδεικνύουν ως ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα καρδιαγγειακών συμβαμάτων. Η υπόθεση αυτή στηρίζεται στο γεγονός ότι η αρτηριακή σκληρία αντιπροσωπεύει την μακροχρόνια βλάβη που έχουν υποστεί τα αγγεία Weber T, Auer J, O Rourke MF et al. Eur. Heart J. 2005; 26: Weber T, Auer J, O Rourke MF et al.. Circulation 2004; 109: 184 9

7 Η μελέτη της λειτουργικότητας των αιμοπεταλίων και η συσχέτιση αυτής με την αρτηριακή σκληρία σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή μετά από διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση.

8 Στην παρούσα μελέτη συμμετείχαν: 408 ασθενείς με διαγνωσμένη στεφανιαία νόσο Όλοι οι ασθενείς είχαν υποβληθεί σε επιτυχή διαδερμική αγγειοπλαστική των στεφανιαίων αγγείων μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου Οι ασθενείς λαμβάνουν την συνήθη φαρμακευτική αγωγή (ασπιρίνη, b-blockers, νιτρώδη, στατίνες) και βρίσκονται υπό θεραπεία με κλοπιδογρέλη (75mg ημερησίως) για χρονικό διάστημα τουλάχιστον ενός μήνα.

9 Ηπατική ανεπάρκεια. Νεφρική ανεπάρκεια. Καταστάσεις όπως σοβαρή βαλβιδοπάθεια, νεοπλασίες, αυτοάνοσα νοσήματα, χρόνιες και οξείες φλεγμονώδεις καταστάσεις. Κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας <40% Αγωγή με κορτικοειδή και ανοσοκατασταλτικά φάρμακα Οξύ στεφανιαίο σύνδρομο σε διάστημα μικρότερο των 30 ημερών

10 PRU 230 PRU>230 P-value Συμμετέχοντες (%) Ηλικία (έτη) 61±10 63± Ανδρικό φύλο (%) Καπνιστές (%) Σακχαρώδης Διαβήτης (%) Αρτηριακή (%) Υπέρταση Δυσλιπιδαιμία (%) PWV (m/sec) 7.69± ± AIx (%) 20.87± ± PRU: Platelet Reaction Units, PWV: Ταχύτητα σφυγμικού κύματος, AIx: Δείκτης ενίσχυσης ανακλωμένων κυμάτων προσαρμοσμένος για συχνότητα 75 σφύξεων ανά λεπτό

11 Sphygmocor Μέτρηση ανακλώμενων κυμάτων (AIx) Ταχύτητα σφυγμικού κύματος (PWV)

12 Ένα ευαίσθητο τονόμετρο (Millar Instruments) τοποθετείται πάνω από την κερκιδική αρτηρία και λαμβάνει την κυματομορφή πίεσης της κερκιδικής η οποία βαθμονομείται σύμφωνα με τη πίεση που μετράται σφυγμομανομετρικά στη βραχιόνιο αρτηρία. Η κυματομορφή αναλύεται στις αρμονικές της και κατόπιν ανασυντίθεται η κυματομορφή της πίεσης της ανιούσας αορτής. Από την κυματομορφή της πίεσης στην αορτή υπολογίζεται το augmentation index (δείκτης ενίσχυσης) ως η αναλογία μεταξύ της πίεσης που συνεισφέρει το ανακλώμενο κύμα στην αορτική πίεση προς την πίεση παλμού.

13 Arterial Stiffness Systemic determination Non-invasive methods Sensor Sensor Artery Bone Artery Bone

14 Η ταχύτητα του σφυγμικού κύματος ορίζεται ως η απόσταση ανάμεσα σε δύο θέσεις του αρτηριακού συστήματος προς τη χρονική καθυστέρηση της εμφάνισης του κύματος στην πιο απομακρυσμένη από τις δύο αυτές θέσεις και εκτιμήθηκε αναίμακτα με τη βοήθεια της συσκευής Sphygmocor (ArtCor, Sydney, Australia). Η κυματομορφή του σφυγμικού κύματος καταγράφεται με ένα ευαίσθητο τονόμετρο από διαφορετικά σημεία και ο χρόνος μετάδοσης υπολογίζεται από ταυτόχρονη καταγραφή του ηλεκτροκαρδιογραφήματος. Η διαφορά της απόστασης μεταξύ των δύο αυτών θέσεων από το αορτικό τόξο μετρούμενη εξωτερικά και διαιρούμενη με το χρόνο καθυστέρησης δίνει την ταχύτητα του σφυγμικού κύματος της αορτής.

15 Arterial Stiffness Measurement of arterial stiffness by applanation tonometry with pulse-wave velocity has been the gold-standard method and is wellvalidated in large populations as a strong predictor of adverse cardiovascular outcomes. A Delay time from the R-top (ECG) to the 10% arterial diameter increase with pulse Non-simultaneous recording B PWV = Distance Transit time João L. Cavalcante, João A.C. Lima, Alban Redheuil and Mouaz H. Al-Mallah, J Am Coll Cardiol, 2011; 57:

16 Στροβιλομετρικό σύστημα μέτρησης βασιζόμενο στην οπτική ανίχνευση, το οποίο μετρά την προκληθείσα μέσω ADP συγκόλληση των αιμοπεταλίων ως μεταβολή της μετάδοσης ακτινών φωτός. Το σύστημα αποτελείται από έναν αναλυτή και μία αναλώσιμη κυβέτα. Το VerifyNow αναφέρει τα αποτελέσματα του σε μονάδες αντιδραστικότητας αιμοπεταλίων PRU (P2Y12 Reaction Units). Ασθενείς με τιμές μεγαλύτερες των 230 PRU είναι ενδεικτικές της αντίστασης στην κλοπιδογρέλη

17 Πλεονεκτήματα: εύκολη χρήση από μη εξειδικευμένο προσωπικό για την μέτρηση χρησιμοποιείται ολικό αίμα χωρίς να απαιτείται η χρήση πιπέτας ή φυγοκέντρισης γρήγορη παροχή αποτελεσμάτων αναπαραγώγιμα αποτελέσματα σχετικά μικρό κόστος Μεγάλες μελέτες όπως η μελέτη GRAVITAS αναφέρουν ότι η μέτρηση της υπολειπόμενης αιμοπεταλιακής δραστικότητας με την συσκευή VerifyNow αποτελεί προγνωστικό δείκτη εμφάνισης καρδιαγγειακών συμβαμάτων τις 60 πρώτες ημέρες μετά από PCI Price, M.J., et al Circulation, (10): p

18 .κύρια ευρήματα

19 Τα άτομα με υψηλή αιμοπεταλιακή δραστικότητα και PRU> 230 είχαν στατιστικά σημαντικά αυξημένες τιμές ΑΙx (25,27±8,67% έναντι 20,87±10,57%, p = 0,04) συγκριτικά με τα άτομα με PRU 230.

20 Τα άτομα με υψηλή αιμοπεταλιακή δραστικότητα και PRU> 230 είχαν στατιστικά σημαντικά αυξημένες τιμές PWV (8,81±2,25 m/sec έναντι 7,69±1,95 m/sec, p=0,001) συγκριτικά με τα άτομα με PRU 230.

21 H αυξημένη αρτηριακή σκληρία μπορεί να εμπλακεί στην ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων μέσω της διατμητικής τάσης H αυξημένη αρτηριακή σκληρία προκαλεί υψηλές ταχύτητες αιματικής ροής και απότομη κυματομορφή της συστολικής αρτηριακής πιέσεως με αποτέλεσμα η αυξημένη διατμητική τάση να οδηγεί σε πιθανή αιμοπεταλιακή ενεργοποίηση. Επίσης, η αυξημένη απελευθέρωση δραστικών μορφών οξυγόνου (ROS) από αγγεία με αρτηριακή σκληρία, επηρεάζει έμμεσα την ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων μέσω απομάκρυνσης του μονοξειδίου του αζώτου

22 Η ενεργοποίηση και δραστικότητα των αιμοπεταλίων συσχετίζεται άμεσα με την λειτουργικότητα των αγγείων σε ασθενείς που λαμβάνουν διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου και PCI. Καθώς η αυξημένη αιμοπεταλιακή δραστικότητα συνδέεται μακροπρόθεσμα με εμφάνιση καρδιακών συμβαμάτων, η ταυτοποίηση νέων παραγόντων που επηρεάζουν την εξατομικευμένη αιμοπεταλιακή απάντηση στην αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία είναι σημαντική.

23