NEΕΣ ΤΟΠΟΘΕΤHΣΕΙΣ ΠΡΟΣ ΤΟΥΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝ YΝΟΥ ΓΙΑ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑ ΝΟΣΟ Σακχαρώδης ιαβήτης. Στέλλα Ηρακλειανού Λουτράκι,

Transcript

1 NEΕΣ ΤΟΠΟΘΕΤHΣΕΙΣ ΠΡΟΣ ΤΟΥΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝ YΝΟΥ ΓΙΑ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑ ΝΟΣΟ Σακχαρώδης ιαβήτης Στέλλα Ηρακλειανού Λουτράκι,

2 2010: Η πραγματικότητα σήμερα Σακχαρώδης ιαβήτης 2 (Σ τ( Σ τ2): Παγκόσμια επιδημία αυξάνει δραματικά. Αυξημένη νοσηρότητα/θνητότητα θνητότητα/κόστος λόγω επιπλοκών μικρο μακροαγγειοπάθειας μακροαγγειοπάθειας. Σημαντική παρουσία επιπλοκών κατά τη διάγνωση Προδιαβήτης: Παρουσία διαβητικών επιπλοκών. Αυξημένη θνητότητα.

3 Ο κίνδυνος εμφάνισης διαβήτου, στεφ. νόσου, ΑΕΕ και θανατηφ. συμβαμάτων σε σχέση με τα επίπεδα baseline HbA1C σε μη διαβητικό πληθυσμό ARIC study: άτομα Fu = 15 έτη Diabetes Coronary Heart Disease Stroke Death NEJM 2010;362:

4 ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ ΕΠΙΠΕ ΟΥ ΣΑΚΧΑΡΟΥ ΝΗΣΤΕΙΑΣ ΚΑΙ ΜΕΤΑΓΕΥΜΑΤΙΚΩΝ ΜΕ ΚΑΡ ΙΑΓΓ/ΚΗ ΚΗ ΝΟΣΟ (ΜΕΤΑΑΝΑΛΥΣΗ 38 ΜΕΛΕΤΩΝ: : ΑΤΟΜΑ) Arch. Int. Med 2004; 164: 2147

5 Η καλή ρύθμιση μειώνει τις επιπλοκές DCCT Kumamoto UKPDS ΗbA 1c 9 7% 9 7% 8 7% Αμφιβληστροειδοπάθε ια 76% 69% 17-21% Νεφροπάθεια 54% 70% 24-33% Νευροπάθεια 60% - - Μακροαγγειοπάθεια 41% - 16%

6 DCCT/EDIC: η εντατική γλυκαιμική ρύθμιση σχετίζεται με μειωμένο καρδιαγγ/κό κό κίνδυνο N = 1441 with type 1 diabetes, mean baseline age 27 Any initial CV event* % Risk (9% 63%) P = events CV death, nonfatal MI, stroke* % Risk (12% 79%) P = events events events DCCT ends Time (years) A1C 7.4% vs 9.1% DCCT ends Conventional *Cumulative incidence Intensive DCCT/EDIC Study Research Group. N Engl J Med ;353:

7 UKPDS: 10 χρόνια παρέμβαση & 10 χρόνια παρατήρηση Εντατική vs συμβατική ομάδα. Οι διαφορές στην επίπτωση θανατηφόρων επεισοδίων μεταξύ 2 ομάδων 13% 27% Rury R. Holman et al, N Engl J Med 2008;359.

8 The vicious circle of the Metabolic Memory

9 Η παθοφυσιολογική υπόθεση των διαβητικών επιπλοκών Diabetes Care 2010;33:

10 Ο διαβήτης ανεξάρτητος παράγοντας κίνδυνου για αγγειακή νόσο Μετανάλυση 102 μελετών The Lancet 2010;375:

11 The Lancet 2010;375: Ο κίνδυνος Σ. Ν. σε σχέση με τα μέσα σακχ. νηστείας έναρξης Μεταανάλυση 102 μελετών

12 Η pioglitazone μειώνει τον όγκο του αθηρώματος στις στεφανιαίες αρτηρίες PERISCOPE study ΗμέσηPAV αυξήθηκε 0,73% στην ομάδα της Glumeripide ΗμέσηPAV μειώθηκε 0,16% στην ομάδα της Pioglitazone ΗδιαφοράPAV μεταξύ των 2 ομάδων στατ. σημαντική: P < 0,002 JAMA 2008;299:

13

14 PERISCOPE study Jacc 2011;57:153-9

15 Παρόμοιος ο κίνδυνος θνητότητας σε διαβητικούς τύπου Ι και τύπου ΙΙ διαγνωσμένους μετά την ηλικία των 30 ετών 175 τύπου Ι και 874 τύπου ΙΙ διαβήτη διαγνωσμένοι μετά την ηλικία των 30 ετών Παρακολούθηση για 18 χρόνια Ο κίνδυνος θνητότητας ήταν 3πλάσιος και την καρδιαγγειακής θνητότητας 5πλάσιος σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό (μετά προσαρμογή για όλους τους παράγοντες κινδύνου) Ο κίνδυνος καρδιαγγειακής θνητότητας ιδιαίτερα αυξημένος στις διαβητικές γυναίκες (12πλάσιο σε σχέση με μη διαβητικές) Η ολική και η καρδιαγγειακή θνητότητα δεν διέφεραν στους 2 τύπους διαβητικών Αύξηση κατά μια μονάδα % της HbA1C αύξησε τον κίνδυνο καρδιαγγειακής θνησιμότητας κατά 53% στον Σ Ι και κατά 8% στον Σ ΙΙ Juutilainen et al: Diab. Care 2008;31:

16 Η εντατική γλυκαιμική ρύθμιση μειώνει τον κίνδυνο μη θανατηφόρων εμφραγμάτων μυοκαρδίου Μεταανάλυση 5 μελετών UKPDS PROactive ADVANCE VADT ACCORD Overall Lancet 2009;373:

17 Υπογλυκαιμία. Το τίμημα της καλής ρύθμισης

18 Η σοβαρή υπογλυκαιμία στο Σ 2 - υψηλού κινδύνου (εντατική vs συμβατική)

19 Η φυσιολογία της υπογλυκαιμίας ~ ~ ~ ~ Σε κακή γλυκαιμική ρύθμιση, ο ουδός αντίληψης της υπογλυκαιμίας μπορεί να είναι υψηλότερος, ενώ μπορεί να είναι χαμηλότερος σε αυστηρό γλυκαιμικό έλεγχο ή όταν συμβαίνουν συχνές υπογλυκαιμίες

20

21

22 Υπογλυκαιμία και καρδιαγγειακός κίνδυνος (πιθανοί μηχανισμοί) κίνδυνος (πιθανοί Καρδιαγγειακές επιπτώσεις από τη δράση των κατεχολαμινών Αύξηση καρδιακού ρυθμού Σιωπηλή ισχαιμία μυοκαρδίου Ισχαιμία και έμφραγμα μυοκαρδίου Καρδιακές Εγκεφαλική αρρυθμίες, ισχαιμία λόγω διαταραχής στην επαναπόλωση σε άτομα υψηλού κινδύνου (ΣΝ, καρδιακή αυτόνομη νευροπάθεια) Αιματικές/αιμορεολογικές διαταραχές

23 Υπογλυκαιμία και ΗΚΓ διαταραχές Αιμοδυναμική δραστηριότητα Αποτέλεσμα Μηχανισμός ΗΚΓ διαταραχές Έπαρμα Τ (επιπέδωση ή αναστροφή) Κατάσπαση ST Επιμήκυνση QT β1 υποδοχείς υποκαλιαιμία

24 Παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί για αρρυθμιολογικές επιπλοκές σε άτομα με Σ, καρδιαγγειακή νόσο και υπογλυκαιμίες Diabetologia 2010;53:

25 Υπογλυκαιμία και αιματικές διαταραχές Ερυθρά αιμοσφαίρια Μέτρια αύξηση αριθμού ερυθροκυττάρων, αιματοκρίτη (αιμοσυμπύκνωση) Λευκά αιμοσφαίρια Λευκοκυττάρωση (αύξηση απόλυτου αριθμού) o Αρχικά αύξηση των λεφοκυττάρων o Αύξηση των πολυμορφοπύρηνων και μείωση των Τ-λεμφοκυττάρων Αιμοπετάλια Συσσώρευση αιμοπεταλίων Αύξηση β- θρομβογλοβουλίνης πλάσματος και αιμοπεταλικού παράγοντα 4 (διέγερση

26 Υπογλυκαιμία και αιμορεολογικές διαταραχές Πηκτικότητα Μέτρια αύξηση της δραστηριότητας του παράγοντα πήξεως VIII Αύξηση παράγοντα Von Willebrand Αυξημένη παραγωγή θρομβίνης Ινωδόλυση Αύξηση ενεργοποιητή του πλασμινογόνου Μείωση του αναστολέα του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου

27 Στόχοι γλυκαιμικής ρύθμισης για την πρόληψη μακροαγγ/κών κών και μικροαγγ/κών κών επιπλοκών Statement ACC, AHA 2009, ADA 2010 Μικροαγγειοπαθητικές επιπλοκές HbA1c <7% ADA: A ACC/AHA:I/A Μακροαγγειοπαθητικές επιπλοκές HbA1c <7% ADA: B Ειδικοί υποπληθυσμοί ACC/AHA:IIb/A ιαβητικοί με βραχεία διάρκεια Σ, μεγάλο προσδόκιμο επιβίωσης και χωρίς CVD ιαβητικοί με μειωμένο προσδόκιμο επιβίωσης, προχωρημένες μικρο και μακροαγγειοπαθητικές επιπλοκές και ιστορικό σοβαρών υπογλυκαιμιών HbA1c <7% ( 6,5%) ADA: B ACC/AHA:IIa/C HbA1c 7% ( 7,5%) ADA: C ACC/AHA:IIa/C Circulation 2009;119: Diab.Care 2010 Suppl.1

28 Παθοφυσιολογία του Σ Τ2: Πολυπαραγοντική διαταραχή Υπεργλυκαγοναιμία Αντίσταση στην ινσουλίνη ιαταραχή έκκρισης ινσουλίνης Υπεργλυκαιμία

29 Μετφορμίνη: Μείωση των μακροαγγειακών επεισοδίων σε υποομάδα της UKPDS *p=0.002 *p=0.017 *p=0.011 *p=0.01 Μείωση 32% Βλάβη σχετιζόμενη με ιαβήτη 42% 36% Θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας 39 % Ο.Ε.Μ. *Σύγκριση με δίαιτα Θνησιμότητα σχετιζόμενη με διαβήτη ADA Diabetes Care 1999;22(Sup 1):S27-S31 UKPDS Group. Lancet 1998;352:

30 Metformin και και AMP-activated Protein kinase (AMPK): οι πιθανές αγγειοπροστατευτικές δράσεις mtor activated protein synthesis Production of ROS Synthesis of cholesterol AMPK Synthesis of fatty acids NF κb activation Production of nitric oxide Metformin

31 Καρδιαγγειακή θνησιμότητα και νοσηρότητα και Metformin Μεταανάλυση 7 μελετών άτομα Η αγωγή με Metformin συνοδεύθηκε με σημαντικά μειωμένο κίνδυνο καρδιαγγειακής θνησιμότητας (Odds Ratio: 0,74(0,62-0,89) 0,89) και μειωμένο κίνδυνο μείζονας καρδιαγγειακής νοσηρότητας (Odds Ratio: 0,85(0,69-1,05), συγκρινόμενη με άλλη αντιδιαβητική αγωγή ή placebo Selvin et al, Arch Intern Med 2008;168(19):

32 Καρδιαγγειακή θνησιμότητα και νοσηρότητα και Sulfonylurea Μεταανάλυση 5 μελετών 3466 άτομα Η αγωγή με Sulfonylurea συνοδεύθηκε με μειωμένο κίνδυνο καρδιαγγειακής θνησιμότητας (Odds Ratio: 0.92( ) 1.26), και καρδιαγγειακής μείζονας νοσηρότητας (OR 0.89( ) 1.11) συγκρινόμενη με άλλη αντιδιαβητική αγωγή ή placebo Selvin et al, Arch Intern Med 2008;168(19):

33 Ισχαιμική προπόνηση του μυοκαρδίου Αναστολή με τις σουλφονυλουρίες?? Αναστολή της «ισχαιμικής προπόνησης» του μυοκαρδίου. Μείωση επέκτασης του

34 TZDsκαι καρδιακή ανεπάρκεια Αναμφισβήτητη η σημαντική σχέση μεταξύ TZDs και καρδιακής ανεπάρκειας Η καρδιακή ανεπάρκεια που προκαλούν τα TZDs προκύπτει σαν αποτέλεσμα υπερφόρτωσης υγρών, διαστολής του εξωκυττάριου όγκου. εν προκύπτει τοξική βλάβη των TZDs στο μυοκάρδιο και εξ αυτής τηςβλάβηςανάπτυξηκ.α. Το περιφερειακό οίδημα κάτω άκρων είναι το κατ εξοχήν προειδοποιητικό κλινικό σύμπτωμα που προηγείται της εμφάνισης συμπτωμάτων Κ.Α.

35 Η επίδραση των διαφόρων αντιδιαβητικών αγωγών στη νοσηρότητα και θνησιμότητα μετά έμφραγμα μυοκαρδίου DIGAMI 2: 1181 διαβητικοί Fu=2,1 έτη European Heart Journal (2008) 29,

36 Καρδιαγγειακή θνησιμότητα και νοσηρότητα σε αγωγή με Pioglitazone Μεταανάλυση 6 μελετών 9287 άτομα Η αγωγή με Pioglitazone συνοδεύθηκε με οριακά μειωμένη ολική θνησιμότητα (OR: 0.96( ) και σημαντικά μειωμένη μείζονα καρδιαγγειακή νοσηρότητα (OR: 0.88(0.78-1) συγκρινόμενη με άλλη αντιδιαβητική αγωγή ή placebo Selvin et al, Arch Intern Med 2008;168(19):

37 H pioglitazone μειώνει σημαντικά τα μείζονα καρδιαγγειακά συμβάματα σε ασθενείς με Σ και γνωστή Στεφανιαία Νόσο Proactive Study 28% J Am Cardiol. 2005;45:

38 FDA Μεταανάλυση 42 τυχαιοποιημένων μελετών που συγκρίνουν Rosiglitazone με άλλα αντιδιαβητικα ή placebo NEJM 2007;357:

39 - Οι θετικές επιδράσεις του GLP-1 στο καρδιαγγειακό σύστημα - Η ωφέλιμη δράση στο μυοκάρδιο: μείωση του μεγέθους του εμφράκτου στο μυοκάρδιο πειραματόζωων αύξηση της πρόσληψης γλυκόζης από το μυόκαρδιο των σκύλων μείωση της απελευθέρωσης πυρουβικού και γαλακτικού οξέος κατά την πρόκληση ισχαιμίας επαναιμάτωσης σε μοντέλα πειραματόζωων βελτίωση της λειτουργίας του μυοκαρδίου σε ανθρώπους, και βελτίωση της λειτουργικότητας της αριστεράς κοιλίας σε ασθενείς και πειραματόζωα - βελτίωση της ενδοθηλιακής λειτουργίας σε ανθρώπους - ωφέλιμη επίδραση στους μηχανισμούς ινωδόλυσης - ανάπτυξη αρτηριακής χάλασης ανεξάρτητης του ενδοθηλίου (πειραματόζωα) - πρόκληση αυξημένης διούρησης και νατριούρησης σε πειραματόζωα και σε ασθενείς

40 Το GLP-1 μειώνει το μέγεθος του εμφράγματος στα πειραματόζωα A: control B: vp (αναστολέας DPP-IV C:GLP-1 Amal K. Bose et al, Diabetes, 2008;54:

41 ΗεπίδρασητηςExenatide στις λιπιδαιμικές παράμετρες: εδομένα 3 ετών παρακολούθησης 217 Σ ΙΙ Klonoff D, Curr Med Res,

42 Η επίδραση της Exenatide στην αρτηριακή πίεση: εδομένα 3 ετών παρακολούθησης 217 Σ ΙΙ Klonoff D, Curr Med Res, 2008: 24(1)

43 Μειωμένος ο κίνδυνος καρδιαγγειακών συμβαμάτων στα άτομα με Σ ΙΙ που λαμβάνουν exenatide vs άλλες αντιδιαβητικές αγωγές Αναδρομική ανάλυση Lifelink database Σ ΙΙ σε exenatide vs Σ ΙΙ σε άλλες αγωγές Diabetes Care 2011; 34 (1):

44 Οι ινκρετινικές αγωγές βελτιώνουν τον καρδιαγγειακό κίνδυνο? Αθροιστικά δεδομένα μελετών (παρακολούθησης τουλάχιστον 24 εβδομάδων) με Vildagliptin (50mg x 2 n = άτομα) vs placebo (n = 1304 άτομα) ή συγκρίσιμη αντιδιαβητική αγωγή (n = 4357άτομα άτομα) δείχνουν: η συνολική επίπτωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων είναι χαμηλότερη για την Vildagliptin (0,88% και 1,02%) συγκριτικά με placebo (1,15%)ή άλλη αγωγή (1,29%) με παρόμοιες τάσεις για τις υποκατηγορίες συμβαμάτων (ΑΕΕ, Ε. Μ. κλπ) 1 Μετανάλυση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων στις RCT μελέτες με exenatide διάρκειας 3 μηνών δείχνουν: ο σχετικός κίνδυνος των καρδιαγγειακών συμβαμάτων (θανατηφόρων κ μη) στις ομάδες της exenatide συγκριτικά με control ήταν 0,70 (95% 0,38 1,31) 2 1 Kothry et al EASD Lilly press release 2009

45 The Oral Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor Sitagliptin Increases Circulating Endothelial Progenitor Cells in Patients With Type 2 Diabetes Fadini et al, Diabetes Care (7): After 4 weeks, patients receiving sitagliptin showed a significant increase in EPCs and SDF-1α (stromal-derived factor-1α (SDF-1α), a chemokine that stimulates bone marrow mobilization of EPCs) and a decrease in MCP- 1

46 STOP-NIDDM Trial: : Acarbose Prevents Type 2 Diabetes Mellitus and Cardiovascular Events in Subjects With Impaired Glucose Tolerance Study Population Acarbose n=662 Placebo n=888 Hazard Ratio (95% CI) P Value Favors Acarbose Favors Placebo Myocardial infarction ( ) 0.02 Angina ( ) 0.13 Revascularization procedures ( ) 0.18 Cardiovascular death ( ) 0.63 Congestive heart failure 0 2 Cerebrovascular stroke ( ) 0.51 Any cardiovascular event CI = confidence interval ( ) Hazard Ratio Chiasson JL, et al. JAMA. 2003;290; Copyright 2003 American Medical Association. All rights reserved.

47 Αντιδιαβητικά Φάρμακα και Καρδιαγγειακός κίνδυνος Η Εντατικοποιημένη Πολυπαραγοντική Αντιμετώπιση μειώνει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο στο ιαβήτη τύπου 2 Η διατήρηση μακροχρόνιου γλυκαιμικού ελέγχου συσχετίζεται με μείωση τωνμικροαγγειακώνκαιτωνμακροαγγειακώνεπιπλοκών Η αποτελεσματική ρύθμιση πρέπει να μην αυξάνει τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών (ιδιαίτερα υπογλυκαιμιών) γιανααποτραπούνταδυσμενή αποτελέσματα της ρύθμισης Για κανένα αντιδιαβητικό φάρμακο δεν υπάρχουν σαφείς αποδείξεις μείωσης του κινδύνου μακροαγγειακών επιπλοκών Idem. Lancet 1998;352: Joffe H. V, V N Engl J Med Aug /nejmc Εuropean Heart Journal (2007) 28, ,Uwaifo G., The American Journal of Cardiology, Vol 99 (4A), 2007

48 2010 To κλειδί για τον περιορισμό της στεφανιαίας θνητότητας στον σακχαρώδη διαβήτη βρίσκεται στην πρώιμη διάγνωση του Σ και της ΣΝ και στην επιθετική αντιμετώπιση όλων των παραγόντων κινδύνου Editorial: R. Nesto. Am. J.Med 2009;

49 Απαραίτητη η πρώϊμη και αυστηρή θεραπευτική αντιμετώπιση της υπεργλυκαιμίας