ακχαρώδης διαβήτης και νεφρική δυσλειτουργία : δυνατότητες και όρια αντιδιαβητικής θεραπευτικής παρέμβασης. Νεώτερες εξελίξεις

Transcript

1 ακχαρώδης διαβήτης και νεφρική δυσλειτουργία : δυνατότητες και όρια αντιδιαβητικής θεραπευτικής παρέμβασης. Νεώτερες εξελίξεις Αθανάσιος Ε. Ράπτης Επίκουρος Καθηγητής Παθολογίας Β Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική, Μονάδα Έρευνας και Διαβητολογικό Κέντρο Πανεπιστημίου Αθηνών, Πανεπιστημιακό Γ.Ν. Αττικόν ΓΔΒΔ

2 Η Χρόνια νεφρική νόσος είναι συχνή στο Δτ2

3 Σι είναι ΧΝΝ ; τάδιο ΧΝΝ egfr (ml/min) Χωρίσ ΧΝΝ 90* 1 90** a 3b <15 ή ΕΝΥ * Χωρίσ ςημεία νεφρικήσ βλάβησ ** Λευκωματινουρία νεφρική βλάβη Koro CE, et al. Clin Ther 2009;31: Levy AS et. Al., Kidney Int. Dec, 2010

4 Περίπου 40% των ασθενών με ΔΣ2 παρουσιάζουν νεφρικές επιπλοκές Τςπική εξέλιξη ηηρ ΧΝΝ 1 ΧΝΝ 1 ΧΝΝ 2 ΧΝΝ 3 ΧΝΝ 4 5 Στάδιο ΧΝΝ egfr (ml/min) % αςθ. με ΣΔΤ2 Ελλιπή δεδομζνα ~9.5% Χωρίσ ΧΝΝ 90* ~50.8% 1 90** ~9% Χωπίρ ΧΝΝ ~11% ~18% 4 5 <29 ~2% * Χωρίσ ςημεία νεφρικήσ βλάβησ ** Λευκωματινουρία νεφρική βλάβη Με βάζε ηα δεδνκέλα από 1462 αζζελείο ειηθίαο 20 εηώλ κε ΓΣ2, νη νπνίνη ζπκκεηείραλ ζηε Fourth National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES IV) ηα έηε 1999 έωο Koro CE, et al. Clin Ther 2009;31:

5 Περίπου 40% των ασθενών με ΔΣ2 παρουσιάζουν νεφρικές επιπλοκές Ο επηπνιαζκόο ηεο ΥΝΝ ήηαλ κεγαιύηεξνο κεηαμύ ηωλ αηόκωλ κε Γ ζε ζρέζε κε ηα άηνκα ρωξίο Γ (40.2% vs 15.4%) 2,3 17,7 11,1 9,5 8,6 50,8 Data missing no CKD CKD stage 1 CKD stage 2 CKD stage 3 CKD stage 4/5 Στάδια ΧΝΝ egfr (ml/min) Υωξίο ΥΝΝ 90* 1 90** * Χωρίσ ςημεία νεφρικήσ βλάβησ ** Λευκωματινουρία νεφρική βλάβη Με βάζε ηα δεδνκέλα από 1462 αζζελείο ειηθίαο 20 εηώλ κε ΓΣ2, νη νπνίνη ζπκκεηείραλ ζηε Fourth National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES IV) ηα έηε 1999 έωο <15 ή ΔΝΤ 1. Koro CE, et al. Clin Ther. 2009;31: ; 2. Saydah S, et al. JAMA. 2007;297(16):1767.

6 Αρ. αιμοκαθαιρόμενων αςθενών (χιλιάδεσ) Ο διαβήτης είναι το κύριο αίτιο νεφρικής ανεπάρκειας τελικού σταδίου 1 Η επίπηωζη αςξάνεηαι δπαμαηικά Απσική διάγνωζη για αζθενείρ πος ξεκινούν αιμοδιύλιζη 800 Προβλεπόμενη (2020) Πραγματική % 50% % 10% Διαβήτησ Άλλη Σπειραματον. Υπζρταςη Ζτοσ 1. United States Renal Data System. Annual data report. 2000, Accessed 10 January 2011.

7 Επιπολασμός της ΧΝΝ ανάλογα με την ηλικία Δπιπολαζμόρ ηηρ ΧΝΝ ανάλογα με ηην ηλικία ζηη NHANES και Coresh, J. et al. JAMA 2007;298:

8 Γλυκαιμικός έλεγχος και επιπλοκές σε άτομα με Δτ2 στις ΗΠΑ Σηάδιο ΧΝΝ egfr % Απιθμόρ 1 > < Διιηπή δεδνκέλα Αναδρομική μελέτη ( ) σε άτομα με Δτ2, ηλικίας > 60 έτη Huang ES et.al., Diabetes Care 34, , June 2011

9

10 Τπολογισμός σπειραματικής διήθησης (ml/min) (140 - ηλικία) Χ ΒΣ (Kg) (72 ή 85 ) Χ κπεαη. (mg%)

11 22 ετών ΒΣ = 120 kg Κρεατινίνη 1.8 mg/dl egfr 109 ml/min 80 ετών ΒΣ = 70 kg Κρεατινίνη 1.8 mg/dl egfr 32 ml/min

12 τάδια ΧΝΝ 60 ml/min Σηάδιο 0 Βιάβε Νόζνο Σηάδιο I Σηάδιο II Σηάδιο III Σηάδιο IV Σηάδιο V πεηξακαηηθή δηήζεζε (ml/min/1.73m 2 ) National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis 2002; 39(2 Suppl 1):S1 S266

13 Ανίχνευση Λευκώματος Φσζιολογικά επίπεδα Μικρολεσκωμαηινοσρία Εμθανής λεσκωμαηοσρία Νεθρωζικού επιπέδοσ λεσκωμαηινοσρία Πρωινό δείγμα ΛΛ/Κ Α: 2,5 Γ: 3,5 mg/mmol 30 mg/mmol Ούρα 24/ωροσ 30mg 300mg > 3 g πρωηεϊνης Βλάβη Νόσος ΑΕR 20 μg/min 200 μg/min

14 Σι συμβαίνει εάν προσδιορίσουμε νεφρική λειτουργία και λευκωματουρία ταυτόχρονα ;

15 Μελέτη NEFRON Κατανομή λευκωματινουρίας και egfr<60ml/min/1.73m 2 σε ασθενείς με ΣΔτ2 στην Αυστραλία (n=3.893) 1 στους 2 Νεφρική δυσλειτουργία Thomas et.al., MJA, 185, , ,9% 20,1 % 4,1 % 3,2 % 7,3 % 12,4 % Μηθξνιεπθωκαηηλνπξία Μαθξνιεπθωκαηηλνπξία egfr<60ml/min/1.73m 2

16 Πολλοί περισσότεροι ασθενείς βρίσκονται σε κίνδυνο μείωσης της νεφρικής λειτουργίας

17 *Η δυςλιπιδαιμία ορίςθηκε ωσ υπερτριγλυκεριδαιμία ςτουσ άνδρεσ 1. American Diabetes Association (ADA).National Diabetes Fact Sheet updated for Cheung BMY, et al. Am J Med 2009;122: Mooradian A. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2009:5; Kannel WB. Am Heart J 1985:110; Κοινοί καρδιαγγειακοί παράγοντες κινδύνου που επηρεάζουν τους νεφρούς των ασθενών με Δτ2 Επιπολαςμόσ του κινδφνου για νεφρική βλάβη Παράγοντεσ κινδφνου για νεφρική βλάβη Επιπολαςμόσ ςε αςθενείσ με ΣΔΤ2 (%) 1 Υπζρταςη Ανεπαρκήσ γλυκαιμικόσ ζλεγχοσ Μικρολευκωματινουρία Το εφροσ κινδφνου μπορεί να είναι ςημαντικά υψηλότερο από 67% λόγω ατελοφσ επικάλυψησ των παραγόντων κινδφνου 4 Δυςλιπιδαιμία 24 * 3,4

18 Η μείωση της νεφρικής λειτουργίας συχετίζεται με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο

19 Τπάρχει συσχέτιση μεταξύ καρδιακής και νεφρικής παθοφυσιολογιάς στο Δτ2 Σςνύπαπξη καπδιονεθπικήρ (οξείαρ ή σπόνιαρ) δςζλειηοςπγίαρ ζηο ΣΓη2 1 ΥΝΝ ζηαδίνπ1-2 πεηξακαηηθή/δηάκεζε βιάβε ΚΑ παπάγονηερ κινδύνος Γ η2 Κάπληζκα Παρπζαξθία Αξηεξηαθή ππέξηαζε Γελεηηθνί παξάγνληεο θηλδύλνπ Καξδηαθή λόζνο Απμεκέλνο ηζραηκηθόο θίθδπλνζ Τπεξηξνθία αξηζηεξήο θνηιίαο 1. Ronco C, et al. J Am Col Cardiol. 2008;52(19): ; 2. AACE. Endocr Pract. 2007;13 Suppl 1:1-683; 3. Wajchenberg BL. Endocr Rev. 2007; 28(2): ; 4. Afghahi H et al. Nephrol Dial Transplant. 2011;26(4): ; 5. Radbill B et al. Mayo Clin Proc. 2008;83(12): ; 6. UKPDS Group. BMJ. 2000;321:

20 Τυποποιημζνο για την ηλικία ποςοςτό CV επειςοδίων (ανά 100 ανθρωποζτη) Νεφρική λειτουργία: ο πιο σημαντικός προγνωστικός παράγοντας μακροαγγειακής νόσου Τυποποιημζνα για την ηλικία ποςοςτά θανάτου από καρδιαγγειακά (CV) επειςόδια ανάλογα με τον εκτιμϊμενο GFR <15 Εκτιμώμενοσ GFR (ml/min) Ωσ CV επειςόδιο ορίςθηκε η νοςηλεία για ςτεφανιαία νόςο, καρδιακή ανεπάρκεια, ιςχαιμικό εγκεφαλικό επειςόδιο και περιφερική αρτηριοπάθεια 1. Go AS, et al. N Engl J Med 2004;351:

21 KI, suppl; 2011

22 Ποςοςτό αςθενών (%) Η πρωτεϊνουρία συνδέεται με υψηλό κίνδυνο αγγειακής νόσου και θανάτου 1 Πενταετείσ εκβάςεισ ςε αςθενείσ με ΣΔΤ2 με και χωρίσ πρωτεϊνουρία Η πρωτεϊνουρία ςυνδζεται με πενταπλάςια πιθανότητα θανάτου ςε αςθενείσ με ΣΔΤ2 (37% ζναντι 8%, P<0,0001) % Με πξωηεϊλνπξία Υωξίο πξωηεϊλνπξία 93% % 70% 29% 57% 40% 24% Δλ δωή Ακθηβιεζηξνεηδνπάζεηα Νεπξνπάζεηα Πεξηθεξηθή Τπέξηαζε αγγεηαθή λόζνο 5% 49% 41% 26% Ιζραηκηθή θαξδηνπάζεηα 1. Jude EB, et al. Q J Med 2002;95:371 7.

23 Καρδιαγγειακή θνησιμότητα και ΡΑΛ στην μελέτη PREVENT Circulation 2002;106:1777

24 Ασθενείς με μικρολευκωματινουρία έχουν αυξημένο ΚΑ κίνδυνο Μελέτη HOPE ΚΑ πκβάκαηα (%) Όξην ΡΑΛ γηα ΜΑ (2.0 mg/mmol)* Οιηθή ζλεηόηεηα (%) σπόνια παπακολούθηζη ( ) n = 3498 αζθενείρ με ΣΓη Αύμεζε ιεπθωκαηηλνπξίαο HOPE Study Investigators. JAMA. 2001;286:

25 Επίπτωςη ανά 100 ζτη αςθενών Ο κίνδςνορ για καπδιαγγειακά επειζόδια είναι μεγαλύηεπορ όηαν ζςνςπάπσοςν διαβήηηρ και νεθποπάθεια x 2,8 Όχι διαβήτησ/όχι ΧΝΝ Διαβήτησ/όχι ΧΝΝ Όχι διαβήτησ/χνν Διαβήτησ/ΧΝΝ x 2, x 2,3 x 1,7 x 2,1 x 2,5 0 ΣΚΑ* ΕΜ* ΑΕΕ/ΠΑΕΕ* ΠΑ* ΠΕΚΑΝ α * Θάνατοσ * ΣΚΑ=ςυμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, ΕΜ=οξφ ζμφραγμα του μυοκαρδίου, ΑΕΕ/ΠΑΕΕ=αγγειακό εγκεφαλικό επειςόδιο/παροδικό ιςχαιμικό επειςόδιο, ΠΑ=περιφερική αγγειοπάθεια, ΠΕΚΑΝ=αθηροςκληρωτική αγγειακή νόςοσ. α Η ΠΕΚΑΝ ορίςθηκε ωσ η πρώτη εμφάνιςη ΕΜ,ΑΕΕ,ΠΑ, Foley RN, et al. J Am Soc Nephrol 2005;16:

26 Κίλδπλνο ζνβαξήο ππνγιπθαηκίαο) Μειωμένη νεφρική λειτουργία αυξάνει τον κίνδυνο σοβαρών υπογλυκαιμιών CKD + ΥΝΝ / + Diabetes + Γ -ΥΝΝ CKD / + +Γ Diabetes + + CKD ΥΝΝ/ Diabetes Γ CKD ΥΝΝ/ Diabetes Γ Σν 74% ηωλ ππνγιπθαηκηώλ από ζνπιθνλπινπξίεο ήηαλ ζε αζζελείο κε κεηωκέλε λεθξηθή ιεηηνπξγία 1. Moen MF, et al. Clin J Am Soc Nephrol Jun;4(6): Weir MA, et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2011; 26(6):

27 Η μείωση της νεφρικής λειτουργίας περιορίζει τις θεραπευτικές μας επιλογές

28 τις περισσότερες αντιδιαβητικές θεραπείες οι νεφροί εμπλέκονται στην αποβολή των δραστικών ουσιών ή των μεταβολιτών τους Μείωση της νεφρικής λειτουργίας μειώνει το ρυθμό κάθαρσης, αυξάνει τα επίπεδα των ουσιών και έτσι την πιθανότητα παρενεργειών Μερικές αντιδιαβητικές θεραπείες πρέπει να αποφεύγονται ή να χρησιμοποιούνται με προσοχή και σε μειωμένες δόσεις σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία Λίγες αντενδείκνυνται ακόμη και σε ήπια ή μέτρια ΧΝΝ

29 Γηζθία Δλέζηκα Οι τρέχουσες θεραπείες στο Δτ2 έχουν όρια όταν η νεφρική λειτουργία μειώνεται 2 3a 3b 4 5 Insulin Liraglutide Exenatide Linagliptin Sitagliptin Vildagliptin Saxagliptin Metformin Acarbose Repaglinide Glimepiride Gliclazide Pioglitazone > <30 <15 ή ENY GFR Schernthaner G, et al. Nephrol Dial Transplant. 2011;26(2):454 7, respective EMEA SmPCs, Bakris GL, Mayo Clin. Proc., May 2011

30 Μεταβολισμός και απέκκριση DPP-4 Ληλαγιηπηίλε 1 5 % Γελ απαηηείηαη ηηηινπνίεζε ηεο δνζνινγίαο αλεμάξηεηα από ηε λεθξηθή ιεηηνπξγία 1 ηηαγιηπηίλε % Βηιληαγιηπηίλε 3 85 % αμαγιηπηίλε 4 75 % Αινγιηπηίλε % 1. Ληλαγιηπηίλε US PI 2. Vincent SH et al. Drug Metab Dispos. 2007;35(4): He H, et al. Drug Metab. Dispos (3): Saxagliptin US PI 5. Christopher R et al. Clin Ther. 2008;30(3):

31 αξαγλιπτίνη μετά την χορήγηση σε ασθενείς με ΧΝΝ Boulton et.al., Ch. Pharmacokinetic 50, 2011 Nowicki et.al., Diabetes Obesity and Metabolism 13: ,2011

32 Lukashevish et al., Diabetes Obesity and Metabolism, 13: , October, 2011 Χορήγηση Βιλνταγλιπτίνης σε ασθενείς με Δ και ΧΝΝ

33 Fold increase in exposure relative to normal renal function Fold increase in exposure relative to normal renal function Η Ληλαγιηπηίλε είλαη ν κόλνο DPP-4 ρωξίο αλάγθε πξνζαξκνγήο δόζεο αθόκε θαη ζε αζζελείο κε λεθξηθή αλεπάξθεηα Fold increase in exposure relative to normal renal function Fold increase in exposure relative to normal renal function Linagliptin Normal Mild Moderate Severe ESRD Sitagliptin Normal1 Mild Moderate Severe ESRD Creatinine clearance* (ml/min) (n=6) (n=6) (n=6) (n=6) (n=6) >80 >50 to 80 >30 to <30 on HD Renal impairment status Creatinine clearance* (ml/min) (n=6) (n=6) (n=6) (n=6) (n=6) >80 >50 to 80 >30 to on HD Renal impairment status Creatinine clearance* (ml/min) Saxagliptin (5-hydroxy saxagliptin metabolite) 2 Normal Mild Moderate Severe ESRD (n=8) (n=8) (n=8) (n=7) (n=8) >80 >50 to 80 >30 to <30 on HD Renal impairment status Creatinine clearance* (ml/min) Vildagliptin (LAY151 metabolite) 3 Normal Mild Moderate Severe ESRD (n=8) (n=8) (n=8) (n=7) (n=8) >80 >50 to 80 >30 to <30 on HD Renal impairment status ESRD = end-stage renal disease; HD = Haemodialysis; * Estimated creatinine clearance values were calculated using the Cockcroft-Gault formula Source: Graefe-Mody U., et al Diabetes, Obes Metab.

34 ε κλινικές μελέτες η νεφρική λειτουργία δεν επηρεάζεται στην θεραπεία με Λιναγλιπτίνη GFR ζηελ αξρή 1 Θεξαπέηα GFR ζην ηέινο 1 Φπζηνινγηθή ΝΛ 2 (n=1,216 ) 120 ± 33 Ληλαγιηπηίλε 119 ± 34 Ήπηα λεθξηθή βιάβε 2 (n=314) 67 ± 8 Ληλαγιηπηίλε 69 ± 13 Μέηξηα λεθξηθή βιάβε 2 (n=27) νβαξή λεθξηθή βιάβε 3 (n=68) 45 ± 5 Ληλαγιηπηίλε 48 ± 8 22 ± 6 Ληλαγιηπηίλε 22 ± 7 1.Mean GFR ± SEM according to Cockcroft-Gault in ml/min (for normal, mild and moderate renal impairment) and according to MDRD (for severe renal impairment); 24 weeks trial duration for normal, mild, moderate, 12 weeks for severe 2. Pooled analysis of three PIII clinical trials (normal, mild and moderate renal impairment). Cooper M., et al. ADA 2011, Poster 1068-P 3. Individual analysis (severe renal impairment). Sloan L., et al. ADA 2011 Poster 413-PP

35 Γηζθία Δλέζηκα Οι τρέχουσες θεραπείες στο Δτ2 έχουν όρια όταν η νεφρική λειτουργία μειώνεται 2 3a 3b 4 5 Insulin Liraglutide Exenatide Linagliptin Sitagliptin Vildagliptin Saxagliptin Metformin Acarbose Repaglinide Glimepiride Gliclazide Pioglitazone > <30 < 15 ή ΔΝΤ GFR Schernthaner G, et al. Nephrol Dial Transplant. 2011;26(2):454 7 and respective EMEA SmPCs

36 Διορθωμζνη μζςη μεταβολή τησ HbA 1c (%) από τισ αρχικζσ τιμζσ την 24 η εβδομάδα Λιναγλιπτίνη: ημαντική αποτελεσματικότητασημαντικές μειώσεις της ΗbA 1c Oι ασθενείς θα πετύχουν σημαντική μείωση της HbA1c μέχρι -0,72% 3 Trajenta Τrajenta placebo corrected References: 1. Del Prato S et al. Diabetes Obes Metab 2011;13: Taskinen M-R et al. Diabetes Obes Metab 2011;13: Owens DR et al. Diabetes Obes Metab 2011 [in press].

37 Μεταβολή σωματικού βάρους και υπογλυκαιμικά επεισόδια μετά χορήγηση Λιναγλιπτίνης σε σύγκριση με γλιμεπιρίδη Incidence of hypoglycemia 1 Percent of patients - Treated set 2 Adjusted 3 means for body weight change from baseline ± SE Kg - Full analysis set (OC) p< Glimepiride x reduction weeks 10 0 Ληλαγιηπηίλε Glimepiride Ληλαγιηπηίλε p< Hypoglycemic episode defined by a blood glucose 70 mg/dl 2 Treated Set: Ληλαγιηπηίλε n=776, glimepiride n=775 3 Model includes baseline HbA 1c, baseline weight, no. prior OADs, treatment, week repeated within patients and week by treatment interaction Gallwitz B., et al. ADA 2011 Late Breaker 39-LB

38 ημαντική αποτελεσματικότητα σε ένα ευρύτατο πλαίσιο θεραπευτικών αλγορίθμων Γξάζε ηεο Ληλαγιηπηίλεο ζε όιν ην εύξνο ηωλ ζεξαπεπηηθώλ επηινγώλ Μέζε κεηαβνιή από ηηο αξρηθέο ηηκέο HbA 1c (κε δηόξζωζε ηνπ placebo effect) Μονοθεπαπεία Γιπλόρ ζςνδςαζμόρ Σξηπιόο ζπλδπαζκ όο Αξρηθόο ζπλδπαζκόο International* Γίαηηα & Άζθεζε Metformin Add-on ineligible** Japan to met* Add-on to SU** Add-on to met + SU* Γίαηηα & Άζθεζε With metformin (Low dose)* With metformin (High dose)* -0,7% -0,6% -0,6% -0,9% -0,5% -0,6% -1,3% -1,7% Del Prato, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13: (International); Barnett, et al. EASD 2010, Poster 823-P (Metformin ineligible); Kawamori et al. EASD 2010, Poster 696-P (Japan); Taskinen et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13: (Add-on to metformin); Lewin et al. EASD 2010, Poster 821-P (Add-on to SU); 3. Owens DR, et al. ADA 2010, Poster 548-P (Add-on to metformin + SU); Haak T., et al. ADA 2011 oral presentation 279-OR (Initial combi with met).

39 υμπερασματικά (1) Σε πολλούς ασθενείς με ΣΔΤ2 η έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας είναι αναπόφευκτη Η ΧΝΝ διπλασιάζει τον κίνδυνο καρδιαγγειακών επεισοδίων και θανάτου σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 Η νεφρική λειτουργία θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά την επιλογή αντιδιαβητικής θεραπείας Η έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας μπορεί να αντιμετωπισθεί ο αυστηρός έλεγχος των γλυκαιμικών επιπέδων και της αρτηριακής πίεσης επιβραδύνει την εξέλιξη της ΧΝΝ και μειώνει τον κίνδυνο θνητότητας

40 υμπερασματικά (2) Οι ασθενείς με ΧΝΝ είναι πιο πιθανό να έχουν ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο και διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο υπογλυκαιμίας 1 Οι περισσότερες αντιδιαβητικές αγωγές είτε αντενδείκνυνται είτε έχουν επικίνδυνες ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς με νεφρική νόσο και διαβήτη τύπου 2 Πιο συχνές ΑΕ είναι η κατακράτηση υγρών, το οίδημα και η υπογλυκαιμία 1,2 Υπάρχει μια σημαντική ακάλυπτη ιατρική ανάγκη για μία ασφαλή και αποτελεσματική από του στόματος αντιδιαβητική θεραπεία με τα ακόλουθα χαρακτηριστικά: Να μη απαιτείται τροποποίηση της δόσης οποιοσδήποτε κι αν είναι ο βαθμός της νεφρικής βλάβης Να μην ενέχει αυξημένο κίνδυνο υπογλυκαιμίας Να μη συνδέεται με αύξηση βάρους, οίδημα ή κατακράτηση υγρών 1. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis 2007;49(Suppl 2):S62 S Zelmanovitz T, et al. Diabetol Metab Syndr 2009;1:10.

41 Ευχαριστώ για την προσοχή σας