ΑΝΑΣΑΙΑ ΠΑΠΑΣΕΦΑΝΟΤ. Κτθνίατροσ ΠΕΙΡΑΜΑΣΙΚΘ ΜΕΛΕΣΘ ΣΘ ΛΕΙΣΟΤΡΓΙΑ ΣΟΤ ΦΛΟΙΟΤ ΣΩΝ ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΩΝ ΤΣΕΡΑ ΑΠΟ ΠΡΟΚΛΘΘ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΚΟΤ SHOCK ΣΟΝ ΚΤΛΟ

Transcript

1 ΑΛΣΤΟΤΕΛΕΛΟ ΡΑΝΕΡΛΣΤΘΜΛΟ ΚΤΘΝΛΑΤΛΚΘ ΣΧΟΛΘ ΚΛΛΝΛΚΘ ΤΩΝ ΗΩΩΝ ΣΥΝΤΟΦΛΑΣ ΑΝΑΣΑΙΑ ΠΑΠΑΣΕΦΑΝΟΤ Κτθνίατροσ ΠΕΙΡΑΜΑΣΙΚΘ ΜΕΛΕΣΘ ΣΘ ΛΕΙΣΟΤΡΓΙΑ ΣΟΤ ΦΛΟΙΟΤ ΣΩΝ ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΩΝ ΤΣΕΡΑ ΑΠΟ ΠΡΟΚΛΘΘ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΚΟΤ SHOCK ΣΟΝ ΚΤΛΟ ΔΛΔΑΚΤΟΛΚΘ ΔΛΑΤΛΒΘ ΚΕΣΣΑΛΟΝΛΚΘ 2010

2 Θεςςαλονίκθ 2010 Αναςταςία Ραπαςτεφάνου Α.Ρ.Κ. Ρειραματικι μελζτθ τθσ λειτουργίασ του φλοιοφ των επινεφριδίων φςτερα από πρόκλθςθ αιμορραγικοφ shock ςτον ςκφλο. «Θ ζγκριςθ τθσ παροφςθσ Διδακτορικισ Διατριβισ από τθν Κτθνιατρικι Σχολι του Αριςτοτελείου Ρανεπιςτθμίου Κεςςαλονίκθσ δεν υποδθλϊνει αποδοχι των γνωμϊν τθσ ςυγγραφζωσ» (Ν. 5343/1932, άρκρο 202, παρ. 2).

3 ΑΝΑΣΑΙΑ ΠΑΠΑΣΕΦΑΝΟΤ ΠΕΙΡΑΜΑΣΙΚΘ ΜΕΛΕΣΘ ΣΘ ΛΕΙΣΟΤΡΓΙΑ ΣΟΤ ΦΛΟΙΟΤ ΣΩΝ ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΩΝ ΤΣΕΡΑ ΑΠΟ ΠΡΟΚΛΘΘ ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΚΟΤ SHOCK ΣΟΝ ΚΤΛΟ ΔΛΔΑΚΤΟΛΚΘ ΔΛΑΤΛΒΘ Επταμελήσ εξεταςτική επιτροπή Δ. απτόπουλοσ, Κακθγθτισ Κτθνιατρικισ Σχολισ Α.Ρ.Κ. (επιβλζπων τθσ τριμελοφσ ςυμβουλευτικισ επιτροπισ) Χ. Σκοφρτθσ, Αναπλθρωτισ Κακθγθτισ Λατρικισ Σχολισ Α.Ρ.Κ. (μζλοσ τθσ τριμελοφσ ςυμβουλευτικισ επιτροπισ) Λ. Σάββασ, Επίκουροσ Κακθγθτισ Κτθνιατρικισ Σχολισ Α.Ρ.Κ. (μζλοσ τθσ τριμελοφσ ςυμβουλευτικισ επιτροπισ) Α. Ραρλαπάνθ-Κελεποφρθ, Κακθγιτρια Λατρικισ Σχολισ Α.Ρ.Κ. Λ. Γ. Ραπάηογλου, Αναπλθρωτισ Κακθγθτισ Κτθνιατρικισ Σχολισ Α.Ρ.Κ. Γ. Μ. Καηάκοσ, Λζκτορασ Κτθνιατρικισ Σχολισ Α.Ρ.Κ. Τ. Αναγνϊςτου, Λζκτορασ Κτθνιατρικισ Σχολισ Α.Ρ.Κ.

4

5 Στην οικογένειά μου και στους φίλους μου Στις Δέκα

6

7 ΡΕΛΕΧΟΜΕΝΑ 1 ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ ΡΕΛΕΧΟΜΕΝΑ... 1 Αρκτικόλεξα... 5 ΡΟΛΟΓΟΣ... 7 ΓΕΝΛΚΟ ΜΕΟΣ... 9 ΕΛΣΑΓΩΓΘ ΒΛΒΛΛΟΓΑΦΛΚΘ ΑΝΑΣΚΟΡΘΣΘ ΣΤΟΛΧΕΛΑ ΑΝΑΤΟΜΛΑΣ ΚΑΛ ΦΥΣΛΟΛΟΓΛΑΣ Επινεφρίδια Σφνκεςθ κορτικοειδϊν Κορτιηόλθ ΦΥΣΛΟΛΟΓΛΚΕΣ ΛΕΛΤΟΥΓΛΕΣ ΤΘΣ ΚΟΤΛΗΟΛΘΣ Κορτιηόλθ και μεταβολιςμόσ Κορτιηόλθ και ανοςοποιθτικό ςφςτθμα Κορτιηόλθ και κυκλοφορικό ςφςτθμα ΥΚΜΛΣΘ ΤΘΣ ΕΚΚΛΣΘΣ ΤΘΣ ΚΟΤΛΗΟΛΘΣ ΜΕΤΑΒΟΛΛΣΜΟΣ ΤΘΣ ΚΟΤΛΗΟΛΘΣ ΣΤΕΣ Απάντθςθ ςτο ςτρεσ SHOCK ΑΛΜΟΑΓΛΚΟ SHOCK Αντιςτακμιςτικοί μθχανιςμοί για τθν αντιμετϊπιςθ του αιμορραγικοφ shock Αιμορραγικό shock και φλεγμονϊδθσ αντίδραςθ Αιμορραγικό shock και βλάβθ επαναιμάτωςθσ Θ αιμοδυναμικι εικόνα ανάλογα με το ςτάδιο του αιμορραγικοφ shock Κεραπευτικι αντιμετϊπιςθ του αιμορραγικοφ shock ΣΧΕΤΛΚΘ ΕΡΛΝΕΦΛΔΛΑΚΘ ΑΝΕΡΑΚΕΛΑ Ρακοφυςιολογία Συμπτωματολογία Διάγνωςθ Βιβλιογραφικά δεδομζνα ςτον άνκρωπο... 42

8 2 ΡΕΛΕΧΟΜΕΝΑ Βιβλιογραφικά δεδομζνα ςτα ηϊα Κεραπεία ΕΛΔΛΚΟ ΜΕΟΣ ΗΩΑ, ΥΛΛΚΑ ΚΑΛ ΜΕΚΟΔΟΛ ΟΜΑΔΕΣ ΡΕΛΑΜΑΤΛΣΜΟΥ ΡΩΤΘ ΘΜΕΑ ΡΕΛΑΜΑΤΛΣΜΟΥ ΟΜΑΔΩΝ Α ΚΑΛ Κ Ρρωτόκολλο αιμορραγικοφ shock και αναηωογόνθςθ Ζλεγχοσ λειτουργίασ του φλοιοφ των επινεφριδίων Δειγματολθψίεσ και ανάλυςθ αερίων αίματοσ ΔΕΥΤΕΘ ΚΑΛ ΤΛΤΘ ΘΜΕΑ ΡΕΛΑΜΑΤΛΣΜΟΥ ΟΛΩΝ ΤΩΝ ΟΜΑΔΩΝ ΟΜΟΝΟΛΟΓΛΚΘ ΜΕΚΟΔΟΣ ΣΤΑΤΛΣΤΛΚΘ ΑΝΑΛΥΣΘ ΑΡΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΧΟΘΓΘΚΘΣΑ ΡΟΣΟΤΘΤΑ ΚΕΛΟΡΕΝΤΑΛΘΣ ΓΕΝΛΚΘ ΕΞΕΤΑΣΘ ΑΛΜΑΤΟΣ ΚΑΛ ΒΛΟΧΘΜΛΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΛΣ Ομάδα Α Ομάδα Κ ΑΕΛΑ ΑΛΜΑΤΟΣ, SaO 2 ΚΑΛ pθ ΑΤΘΛΑΚΟΥ ΚΑΛ ΜΕΛΚΤΟΥ ΦΛΕΒΛΚΟΥ ΑΛΜΑΤΟΣ Ομάδα Α Ομάδα Κ SHUNT Ομάδα Α Ομάδα Κ CaO 2, CmvO 2 ΚΑΛ C(a-mv)O Ομάδα Α Ομάδα Κ ΑΛΜΟΔΥΝΑΜΛΚΕΣ ΡΑΑΜΕΤΟΛ Ομάδα Α Ομάδα Κ ΕΥΘΜΑΤΑ ΟΜΟΝΟΛΟΓΛΚΩΝ ΕΞΕΤΑΣΕΩΝ ΣΤΛΣ ΤΕΛΣ ΟΜΑΔΕΣ ΤΛΣ ΤΕΛΣ ΘΜΕΕΣ ΤΟΥ ΡΕΛΑΜΑΤΛΣΜΟΥ b-κορτιηόλθ s-κορτιηόλθ δ-κορτιηόλθ... 70

9 ΡΕΛΕΧΟΜΕΝΑ 3 eacth ΕΥΘΜΑΤΑ ΟΜΟΝΟΛΟΓΛΚΩΝ ΕΞΕΤΑΣΕΩΝ ΜΕΤΑΞΥ ΤΩΝ ΟΜΑΔΩΝ ΣΤΛΣ ΤΕΛΣ ΘΜΕΕΣ ΤΟΥ ΡΕΛΑΜΑΤΛΣΜΟΥ b-κορτιηόλθ s-κορτιηόλθ δ-κορτιηόλθ eacth Συςχζτιςθ τθσ b-κορτιηόλθσ και τθσ eacth για κάκε ομάδα ςτισ τρεισ θμζρεσ του πειραματιςμοφ ΣΥΗΘΤΘΣΘ ΡΕΛΑΜΑΤΟΗΩΑ ΑΝΑΛΣΚΘΤΛΚΟ ΡΩΤΟΚΟΛΛΟ ΡΩΤΟΚΟΛΛΟ ΑΛΜΟΑΓΛΚΟΥ SHOCK ΕΓΑΣΤΘΛΑΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΛΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΛΕΛΤΟΥΓΛΑΣ ΥΡΟΦΥΣΘΣ/ΦΛΟΛΟΥ ΕΡΛΝΕΦΛΔΛΩΝ ΣΥΜΡΕΑΣΜΑΤΑ ΡΕΛΛΘΨΘ ABSTRACT ΒΛΒΛΛΟΓΑΦΛΑ ΡΑΑΤΘΜΑ

10

11 ΑΚΤΛΚΟΛΕΞΑ 5 Αρκτικόλεξα ACTH επινεφριδιοφλοιοτρόποσ ορμόνθ ALP αλκαλικι φωςφατάςθ ALT αλανινοαμινοτρανςφεράςθ BUN ουρεϊκό άηωτο b-κορτιηόλθ βαςικι ςυγκζντρωςθ κορτιηόλθσ C(a-mv)O 2 αρτθριοφλεβικι διαφορά τθσ περιεκτικότθτασ ςε οξυγόνο CaO 2 περιεκτικότθτα αρτθριακοφ αίματοσ ςε οξυγόνο CcO 2 περιεκτικότθτα αίματοσ πνευμονικϊν τριχοειδϊν ςε οξυγόνο CmvO 2 περιεκτικότθτα μεικτοφ φλεβικοφ αίματοσ ςε οξυγόνο CO καρδιακι παροχι CR κρεατινίνθ CRH απελευκερωτικι ορμόνθ τθσ επινεφριδιοφλοιοτρόπου ορμόνθσ CVP κεντρικι φλεβικι πίεςθ DO 2 παροχι οξυγόνου eacth ενδογενισ επινεφριδιοφλοιοτρόποσ ορμόνθ e-nos ενδοκθλιακι ςυνκετάςθ του μονοξειδίου του αηϊτου GLU γλυκόηθ HCT αιματοκρίτθσ HDST high dose stimulation test HGB αιμοςφαιρίνθ HR καρδιακι ςυχνότθτα IL-1 ιντερλευκίνθ 1 IL-6 ιντερλευκίνθ 6 i-nos επαγόμενθ ςυνκετάςθ του μονοξειδίου του αηϊτου LEUC λευκωματίνεσ LDST low dose stimulation test MAP μζςθ αρτθριακι πίεςθ MPAP μζςθ πίεςθ πνευμονικισ αρτθρίασ PaO 2 μερικι πίεςθ οξυγόνου ςτο αρτθριακό αίμα PCWP πίεςθ ενςφινωςθσ πνευμονικϊν τριχοειδϊν PmvO 2 μερικι πίεςθ οξυγόνου ςτο μεικτό φλεβικό αίμα POMC προ-οπιομελανοκορτίνθ SaO 2 κορεςμόσ αιμοςφαιρίνθσ αρτθριακοφ αίματοσ ςε οξυγόνο SIRS systemic inflammatory response syndrome SmvO 2 κορεςμόσ αιμοςφαιρίνθσ μεικτοφ φλεβικοφ αίματοσ ςε οξυγόνο SVR περιφερικι αγγειακι αντίςταςθ s-κορτιηόλθ μζγιςτθ ςυγκζντρωςθ κορτιηόλθσ μετά τθ διζγερςθ των επινεφριδίων TNF-a παράγοντασ νζκρωςθσ του όγκου-α TS ολικά ςτερεά WBC λευκά αιμοςφαίρια ΓΕΑ γενικι εξζταςθ αίματοσ

12 6 ΑΚΤΛΚΟΛΕΞΑ δ-κορτιηόλθ ΚΝΣ ΣΕΑ ΣΕΣ ΥΥΕ αφξθςθ τθσ τιμισ τθσ κορτιηόλθσ μετά τθ διζγερςθ των επινεφριδίων κεντρικό νευρικό ςφςτθμα ςχετικι επινεφριδιακι ανεπάρκεια ςυμπακθτικο-επινεφριδιακό ςφςτθμα υποκάλαμοσ-υπόφυςθ-επινεφρίδια

13 ΡΟΛΟΓΟΣ 7 ΠΡΟΛΟΓΟ Θ παροφςα διδακτορικι διατριβι πραγματοποιικθκε ςτθν Κλινικι Ηϊων Συντροφιάσ τθσ Κτθνιατρικισ Σχολισ του Α.Ρ.Κ. τθ χρονικι περίοδο Κατά τθ διάρκεια τθσ περιόδου αυτισ, θ βοικεια του επιβλζποντα Κακθγθτι μου, κ. Δ. απτόπουλου,ιταν πολφτιμθ. Γι αυτόν τον λόγο κα ικελα να του εκφράςω τισ κερμότερεσ ευχαριςτίεσ μου, για τον χρόνο που διζκεςε και τθν πολφτιμθ κακοδιγθςι του. Τισ βακφτερεσ ευχαριςτίεσ μου κα ικελα να εκφράςω ςτον Επίκουρο Κακθγθτι τθσ Μονάδασ Αναιςκθςιολογίασ και Εντατικισ Κεραπείασ κ. Λ. Σάββα, για τθν εμπιςτοςφνθ που μου ζδειξε, τισ ευκαιρίεσ που μου ζδωςε, τθ ςυνεχι υποςτιριξθ, κακϊσ και τθν κατανόθςθ κακόλθ τθν διάρκεια τθσ πορείασ μου ωσ υποψιφιασ διδάκτοροσ. Επίςθσ, ευχαριςτϊ κερμά τον Αναπλθρωτι Κακθγθτι τθσ Λατρικισ κ. Χ. Σκοφρτθ, για τισ χριςιμεσ ςυμβουλζσ που μου ζδωςε από τθ ςτιγμι τθσ προετοιμαςίασ τθσ παροφςασ διδακτορικισ διατριβισ μζχρι και τθν ολοκλιρωςι τθσ. Λδιαίτερεσ ευχαριςτίεσ κα ικελα να εκφράςω ςτον Λζκτορα τθσ Μονάδασ Αναιςκθςιολογίασ και Εντατικισ Κεραπείασ κ. Γ.Μ. Καηάκο, για τθν αδιάκοπθ κακοδιγθςι του, για τισ γνϊςεισ που μου μετζφερε και τον χρόνο που διζκεςε κατά τθ διάρκεια τθσ παροφςασ ζρευνασ. Δεν κα μποροφςα να παραλείψω να ευχαριςτιςω τα υπόλοιπα μζλθ τθσ Μονάδασ Αναιςκθςιολογίασ και Εντατικισ Κεραπείασ, τον Λζκτορα κ. Τ. Αναγνϊςτου και τθν υποψιφια διδάκτορα κ. Κ. Ραυλίδου, για τον χρόνο που διζκεςαν, ϊςτε να ζχω τθν ευκαιρία να αςχολθκϊ απερίςπαςτα με τθν πραγματοποίθςθ τθσ παροφςασ μελζτθσ. Επίςθσ, για τθν αμζριςτθ βοικειά τουσ ςτθ φροντίδα των ηϊων, ευχαριςτϊ τουσ ηωοκόμουσ τθσ Κλινικισ Ηϊων Συντροφιάσ κ. Γ. Γραμμζνο, κ. Σ. Ηθςόπουλο και κ. Ν. Ηθςόπουλο.

14 8 ΡΟΛΟΓΟΣ Επίςθσ, κα ικελα να ευχαριςτιςω τον Διευκυντι του Διαγνωςτικοφ Εργαςτθρίου του Τομζα Κλινικϊν τθσ Κτθνιατρικισ Σχολισ του Α.Ρ.Κ. Κακθγθτι κ Τ.Σ. άλλθ, τον Κακθγθτι κ. Ν. ουμπιζ, τθν Αναπλθρϊτρια Κακθγιτρια κ. Μ. Κριτςζπθ-Κωνςταντίνου, και τθν υποψιφια διδάκτορα Α. Δαςοποφλου, για τθ βοικειά τουσ ςτθν πραγματοποίθςθ των αιματολογικϊν και βιοχθμικϊν εξετάςεων. Κα πρζπει, επίςθσ, να ευχαριςτιςω τον Κακθγθτι κ. Α.Φ. Κουτίνα για τθν κάκε είδουσ διευκόλυνςθ που μου παρείχε από τθ κζςθ του τζωσ Διευκυντι τθσ Κλινικισ Ηϊων Συντροφιάσ. Κερμζσ ευχαριςτίεσ κα ικελα να εκφράςω ςτον τότε Διευκυντι τθσ Μονάδασ Εντατικισ Κεραπείασ του Κεαγζνειου Αντικαρκινικοφ Νοςοκομείου Κεςςαλονίκθσ κ. Ν. Μπαλαμοφτςο για τθν υλικοτεχνικι βοικεια που μου παρείχε. Επίςθσ, ευχαριςτϊ κερμά τθν ιδιοκτιτρια του κτθνιατρικοφ εργαςτθρίου Vet in Progress κ. Δ. Μπιτχαβά, για τθ ςυνεργαςία και τθν πολφτιμθ βοικειά τθσ ςτθν πραγματοποίθςθ των ορμονολογικϊν εξετάςεων. Με όλθ μου τθν καρδιά κα ικελα να ευχαριςτιςω τισ φίλεσ μου και ςυναδζλφουσ Μριδα Καλλι και Μλια Κοφτθ, για τθν κατανόθςθ και τθν υποςτιριξθ που μου ζδειξαν και μου δείχνουν όλα αυτά τα χρόνια. Ιταν πάντα παροφςεσ, για να με ςτθρίξουν ςτισ δυςκολίεσ, αλλά και για να χαροφν μαηί μου ςτισ επιτυχίεσ. Στον Χριςτο κα ικελα να πω ζνα πολφ μεγάλο ευχαριςτϊ, για τθ βοικεια και τθ ςτιριξθ που μου ζδωςε, τθν θρεμία που μου χάριςε, αλλά και τθν υπομονι που ζκανε όλα αυτά τα χρόνια. Τζλοσ, πιο πολφ από ευχαριςτϊ, κα ικελα να πω ςτον πατζρα μου, για τθν ουςιαςτικι βοικεια που μου προςζφερε και για τθν παρουςία του δίπλα μου όποτε τον χρειάςτθκα, ςτθ μθτζρα μου για τθν ζγνοια και τθν προςπάκειά τθσ να κατανοιςει τισ αγωνίεσ μου και ςτθν αδελφι μου για τθν απλόχερθ αγάπθ τθσ.

15 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟ

16

17 ΕΛΣΑΓΩΓΘ 11 ΕΙΑΓΩΓΘ Θ απάντθςθ ςτο ςτρεσ είναι ζνα πολφπλοκο φαινόμενο που επιτρζπει ςτον οργανιςμό να προςαρμοςτεί και να ανταποκρικεί ςτθν επίδραςθ επιβλαβϊν παραγόντων. Κατά τθν απάντθςθ ςτο ςτρεσ, ο άξονασ Υποκάλαμοσ-Υπόφυςθ- Επινεφρίδια (ΥΥΕ) και το ςυμπακθτικοεπινεφριδιακό ςφςτθμα/σεσ (ςυμπακθτικό νευρικό ςφςτθμα και μυελόσ των επινεφριδίων) διεγείρονται, ϊςτε να διατθρθκεί θ ομοιοςταςία του οργανιςμοφ. Σε ςυνικεισ ςτρεςικζσ καταςτάςεισ, όπωσ ο πόνοσ, το τραφμα 1 και θ χειρουργικι επζμβαςθ, ο άξονασ ΥΥΕ και το ΣΕΣ δραςτθριοποιοφνται επθρεάηοντασ το κυκλοφορικό και το ανοςοποιθτικό ςφςτθμα, κακϊσ και το μεταβολιςμό, με τελικό ςκοπό τθν προςαρμογι του οργανιςμοφ ςτισ νζεσ ςυνκικεσ. Τόςο ςτον άνκρωπο (Power και Kam 2001) όςο και ςτα ηϊα (Σμοκoβίτθσ 2007β) με φυςιολογικι λειτουργία του άξονα ΥΥΕ, θ διζγερςι του -μεταξφ άλλων- ζχει ωσ αποτζλεςμα τθν αφξθςθ τθσ ζκκριςθσ τθσ επινεφριδιοφλοιοτρόπου ορμόνθσ (ACTH), θ οποία με τθ ςειρά τθσ προκαλεί τθν ελευκζρωςθ κορτιηόλθσ από το φλοιό των επινεφριδίων. Ππωσ προκφπτει από τθ διεκνι βιβλιογραφία, πολλζσ φορζσ εκδθλϊνεται ανεπάρκεια ςτθ φυςιολογικι λειτουργία του άξονα ΥΥΕ. Στον άνκρωπο ζχει μελετθκεί ιδιαίτερα θ λειτουργία του, κυρίωσ ςε οξείεσ (Annane και ςυν. 2003, Cooper και Stewart 2003) αλλά και ςε χρόνιεσ (Span και ςυν. 1992) ςτρεςικζσ καταςτάςεισ. Θ ανεπάρκεια χαρακτθρίηεται κυρίωσ από φυςιολογικά ι αυξθμζνα επίπεδα ολικισ κορτιηόλθσ και από μθ φυςιολογικι ανταπόκριςθ των επινεφριδίων, φςτερα από τθ διζγερςι τουσ με εξωγενοφσ προζλευςθσ ςυνκετικι ACTH. Ζτςι, ενϊ τα επινεφρίδια παράγουν κορτιηόλθ, θ ποςότθτα που παράγεται είναι ανεπαρκισ για το βακμό ςοβαρότθτασ τθσ νόςου (Beishuizen και Thijs 2001, Burkitt 2009). Σφμφωνα με το Αμερικανικό Κολζγιο Εντατικισ Κεραπείασ (American College of Intensive Care), αυτι θ πακολογικι κατάςταςθ ονομάηεται ςχετικι επινεφριδιακι ανεπάρκεια (ΕΑ) (relative adrenal insufficiency, RAI) (Ligtenberg και Zijlstra, 2004) ι ανεπάρκεια κορτικοειδϊν λόγω ςοβαρισ νόςου (critical illness related 1 Ωσ τραφμα ορίηεται κάκε βλάβθ ι κάκωςθ του οργανιςμοφ που οφείλεται ςε οξεία ζκκεςι ςε φυςικι ι χθμικι ενζργεια. (Kolata 1993, Hemmila MR και Wahl WL. 2006).

18 12 ΓΕΝΛΚΟ ΜΕΟΣ corticosteroid insufficiency, CIRCI), ιδιαίτερα όταν αφορά ςε ςθπτικοφσ αςκενείσ (Marik και ςυν. 2008). Θ λειτουργία του άξονα ΥΥΕ ζχει μελετθκεί και ςτα ηϊα, τόςο ςε οξείεσ όςο και ςε χρόνιεσ καταςτάςεισ, αλλά ςε μικρότερθ κλίμακα ςε ςφγκριςθ με τον άνκρωπο (Prittie και ςυν. 2002, Durkan και ςυν. 2006, Martin και ςυν. 2008, Wong και ςυν. 2009). Τα αποτελζςματα των κλινικϊν μελετϊν, ιδθ από τα πρϊτα χρόνια μελζτθσ τθσ ΣΕΑ ςτα ηϊα, δεν είναι ςτακερά. Το 2002 και 2003 μελζτεσ που αφοροφςαν ςε ςκφλουσ και γάτεσ δεν οδιγθςαν ςε ςαφι ςυμπεράςματα ςε ό,τι αφορά τθν εκδιλωςθ ΣΕΑ (Prittie και ςυν. 2002, Prittie και ςυν. 2003). Αντίκετα, πρόςφατεσ μελζτεσ ζδειξαν ότι υπάρχει πικανότθτα εκδιλωςθσ ΣΕΑ ςε ςκφλουσ με οξεία νόςο (Martin και ςυν. 2008) και ςε νοςθλευόμενουσ πϊλουσ με διάφορεσ νόςουσ (Wong και ςυν. 2009). Επίςθσ, από πειραματικζσ μελζτεσ που ζγιναν ςε μυσ φαίνεται ότι μπορεί να εμφανιςτεί ανεπάρκεια των επινεφριδίων φςτερα από πρόκλθςθ ςιψθσ (Koo και ςυν. 2001) ι αιμορραγικοφ shock (Wang και ςυν. 1999). Θ ΣΕΑ ζχει ςυςχετιςτεί, μεταξφ άλλων, με μθ ανταποκρινόμενθ υπόταςθ και αυξθμζνθ κνθτότθτα και κνθςιμότθτα, τόςο ςτον άνκρωπο (Marik και Zaloga 2002, Hekimian και ςυν. 2004) όςο και ςτα ηϊα (Martin και Groman 2004, Burkitt και ςυν. 2007). Σε ό,τι αφορά τθ διάγνωςθ τθσ ΣΕΑ, ςε κανζνα ηωικό είδοσ δεν ζχει κακοριςτεί ακόμθ θ πιο αξιόπιςτθ μζκοδοσ. Στον άνκρωπο αυτι βαςίηεται κυρίωσ ςτθν αφξθςθ τθσ τιμισ τθσ ολικισ κορτιηόλθσ ςτον ορό ι ςτο πλάςμα του αίματοσ, φςτερα από τθ διζγερςθ των επινεφριδίων με χοριγθςθ 250 μg εξωγενοφσ ACTH, ςτθ μζτρθςθ τθσ ςυγκζντρωςθσ τθσ ολικισ κορτιηόλθσ ςτον ορό ι ςτο πλάςμα του αίματοσ, φςτερα από δειγματολθψία που γίνεται οποιαδιποτε χρονικι ςτιγμι κατά τθ διάρκεια τθσ θμζρασ (τυχαία μζτρθςθ ολικισ κορτιηόλθσ), κακϊσ και ςτθ μζγιςτθ ςυγκζντρωςθ τθσ ολικισ κορτιηόλθσ μετά τθ διζγερςθ με εξωγενι ACTH (Cooper και Stewart 2007, Burkitt 2009, Marik 2009). Στθν κτθνιατρικι δεν υπάρχουν δθμοςιευμζνα ςτοιχεία ςχετικά με τθν εφρεςθ τθσ πιο αξιόπιςτθσ μεκόδου για τθ διάγνωςθ τθσ ΣΕΑ (Burkitt 2009).

19 ΕΛΣΑΓΩΓΘ 13 Από κλινικζσ μελζτεσ ςτον άνκρωπο προκφπτει ότι μζτριεσ δόςεισ βραχείασ διάρκειασ δράςθσ γλυκοκορτικοειδϊν, με διάρκεια κεραπείασ που ποικίλλει, ζχουν καλά αποτελζςματα, όςον αφορά τθν πορεία τθσ νόςου, κυρίωσ ςε βαρζωσ πάςχοντεσ αςκενείσ λόγω ςιψθσ ι ςυνδρόμου οξείασ αναπνευςτικισ δυςχζρειασ (Mesotten και ςυν. 2008). Ωςτόςο, θ χριςθ γλυκοκορτικοειδϊν για τθν αντιμετϊπιςθ τθσ ΣΕΑ ςτα ηϊα δεν ζχει, προσ το παρόν, μελετθκεί. Βαςικόσ ςτόχοσ τθσ παροφςασ διατριβισ ιταν θ μελζτθ τθσ λειτουργίασ του φλοιοφ των επινεφριδίων και ειδικότερα τθσ ζκκριςθσ τθσ κορτιηόλθσ φςτερα από πρόκλθςθ αιμορραγικοφ shock και αναηωογόνθςθσ με ιςότονα κρυςταλλοειδι διαλφματα ι με ολικό αίμα, ςτο ςκφλο. Συγκεκριμζνα, ςκοπόσ τθσ μελζτθσ ιταν θ διερεφνθςθ τθσ πικανότθτασ εμφάνιςθσ του ςυνδρόμου τθσ ΣΕΑ ςτο ςκφλο, φςτερα από πρόκλθςθ αιμορραγικοφ shock, χωρίσ ςοβαρό τραυματιςμό και χωρίσ ςυνυπάρχουςα ςιψθ.

20

21 ΒΛΒΛΛΟΓΑΦΛΚΘ ΑΝΑΣΚΟΡΘΣΘ 15 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΘ ΑΝΑΚΟΠΘΘ ΣΟΙΧΕΙΑ ΑΝΑΣΟΜΙΑ ΚΑΙ ΦΤΙΟΛΟΓΙΑ Επινεφρίδια Τα επινεφρίδια είναι δφο αςφμμετροι, οπιςκοπεριτοναϊκοί αδζνεσ, που βρίςκονται ςε ςτενι επαφι με τουσ ςφςτοιχουσ νεφροφσ, προςκολλθμζνοι ςτον πρόςκιο πόλο τουσ. Κάκε επινεφρίδιο αποτελείται από δφο μοίρεσ, τθ φλοιϊδθ και τθ μυελϊδθ, οι οποίεσ διαφζρουν μεταξφ τουσ τόςο ανατομικά όςο και λειτουργικά. Θ φλοιϊδθσ μοίρα (φλοιόσ) των επινεφριδίων ζχει χαρακτθριςτικι κίτρινθ χροιά και αποτελεί τθν εξωτερικι ςτοιβάδα τουσ. Αποτελείται από τρεισ διακριτζσ ηϊνεσ, οι οποίεσ από ζξω προσ τα μζςα είναι θ ςπειροειδισ, θ ςτθλιδωτι και θ δικτυωτι ηϊνθ. Θ τελευταία ζρχεται ςε άμεςθ επαφι με τθ μυελϊδθ μοίρα (μυελόσ) των επινεφριδίων (Kemppainen και Behrend 1997, Greco και Stabenfeldt 2007). Ο φλοιόσ των επινεφριδίων παράγει περίπου πενιντα διαφορετικζσ ορμόνεσ, τα κορτικοειδι, από τισ οποίεσ αρκετζσ δεν ζχουν ιδιαίτερθ κλινικι ςθμαςία (Σμοκoβίτθσ 2007β). Τα κορτικοειδι που είναι υπεφκυνα για τον ορμονικό ρόλο που παίηει ο φλοιόσ των επινεφριδίων χωρίηονται ςε τρεισ κατθγορίεσ, ανάλογα με τθν κφρια δράςθ τουσ: 1) ςτα αλατοκορτικοειδι, που ςυμμετζχουν ςτθ ρφκμιςθ τθσ ιςορροπίασ των υγρϊν και των θλεκτρολυτϊν ςτον οργανιςμό, 2) ςτα γλυκοκορτικοειδι, που ςυμμετζχουν ςτον ζλεγχο του μεταβολιςμοφ των υδατανκράκων και 3) ςτα ςεξοτρόπα κορτικοειδι, που ςυμμετζχουν ςτον κακοριςμό των δευτερευόντων χαρακτθριςτικϊν του φφλου (Kemppainen και Behrend 1997). Το κυριότερο αλατοκορτικοειδζσ είναι θ αλδοςτερόνθ, που παράγεται ςτθ ςπειροειδι ηϊνθ. Τα βαςικότερα γλυκοκορτικοειδι είναι θ κορτιηόλθ, ςτον άνκρωπο και ςτον ςκφλο, και θ κορτικοςτερόνθ ςτουσ μυσ και ςτουσ επίμυσ. Τα γλυκοκορτικοειδι παράγονται τόςο ςτθ ςτθλιδωτι όςο και ςτθ δικτυωτι ηϊνθ. Από τα ςεξοτρόπα κορτικοειδι, πιο ςθμαντικά είναι τα ανδρογόνα και λιγότερο τα οιςτρογόνα, που παράγονται από τα κφτταρα τθσ ςτθλιδωτισ και πικανϊσ και τθσ δικτυωτισ ηϊνθσ (Kemppainen και Behrend 1997, Greco και

22 16 ΓΕΝΛΚΟ ΜΕΟΣ Stabenfeldt 2007, Σμοκoβίτθσ 2007β). Ο μυελόσ των επινεφριδίων εκκρίνει τισ κατεχολαμίνεσ, αδρεναλίνθ και νοραδρεναλίνθ, που ςυμβάλλουν ςτθν ανταπόκριςθ του οργανιςμοφ ςτο οξφ ςτρεσ, μαηί με τον φλοιό των επινεφριδίων και το ςυμπακθτικό νευρικό ςφςτθμα (Kemppainen και Behrend 1997). φνκεςθ κορτικοειδϊν Ρρόδρομθ ουςία όλων των κορτικοειδϊν είναι θ χολθςτερόλθ. Το 80% τθσ χολθςτερόλθσ που χρθςιμοποιείται για τθ ςφνκεςθ των ςτεροειδϊν, προζρχεται από λιποπρωτεΐνεσ του πλάςματοσ και ςυγκεκριμζνα από τισ λιποπρωτεΐνεσ υψθλισ πυκνότθτασ (HDL) (Yaguchi και ςυν. 1998, van der Voort και ςυν. 2003, Greco και Stabenfeldt 2007). Στα μιτοχόνδρια των κυττάρων που παράγουν κορτικοειδι, θ χολθςτερόλθ διαςπάται και ςχθματίηεται θ πρεγνενολόνθ. Αυτό είναι το κφριο ςτάδιο ςφνκεςθσ των κορτικοειδϊν (Greco και Stabenfeldt 2007). Ο ςχθματιςμόσ γλυκοκορτικοειδϊν ι αλατοκορτικοειδϊν από τθν πρεγνενολόνθ κακορίηεται από τθν δράςθ ενόσ ενηφμου, τθσ 17α-υδροξυλάςθσ, το οποίο υπάρχει ςτθ ςτθλιδωτι και ςτθ δικτυωτι ηϊνθ, αλλά απουςιάηει από τα κφτταρα τθσ ςπειροειδοφσ ηϊνθσ. Ζτςι, θ φπαρξθ του ενηφμου οδθγεί ςτθ βιοςφνκεςθ των γλυκοκορτικοειδϊν ενϊ θ απουςία του ςτθ βιοςφνκεςθ των αλατοκορτικοειδϊν (Greco και Stabenfeldt 2007). Ραρότι τα γλυκοκορτικοειδι και τα αλατοκορτικοειδι ζχουν διαφορετικι φυςιολογικι δράςθ, κάκε ορμόνθ μπορεί να μοιράηεται ιδιότθτεσ και από τισ δφο κατθγορίεσ, με αποτζλεςμα θ λειτουργικι διάκριςι τουσ να μθν είναι απόλυτθ. Κορτιηόλθ Θ κορτιηόλθ, όπωσ και οι υπόλοιπεσ ορμόνεσ τθσ φλοιϊδουσ μοίρασ των επινεφριδίων, δεν αποκθκεφεται ςε αυτιν αλλά παράγεται και εκκρίνεται άμεςα ςτο αίμα (Σμοκoβίτθσ 2007β). Θ κορτιηόλθ, όντασ λιπίδιο, ςυνδζεται με πρωτεΐνεσ του πλάςματοσ προκειμζνου να καταςτεί διαλυτι ςτο αίμα και να μεταφερκεί μζςω αυτοφ ςτουσ διάφορουσ ιςτοφσ-ςτόχοσ. Θ κορτιηόλθ κυκλοφορεί ςτον οργανιςμό ςυνδεδεμζνθ κατά 75% με μία ςφαιρίνθ, τθν τρανςκορτίνθ, ενϊ κατά 15% με αλβουμίνεσ. Το 5-20% βρίςκεται ελεφκερθ και αποτελεί τθν ενεργό κορτιηόλθ (Kemppainen και ςυν. 1991), θ οποία ζχει τθν ιδιότθτα να διζρχεται από τισ κυτταρικζσ μεμβράνεσ και να αςκεί τθ βιολογικι τθσ δράςθ (Σμοκoβίτθσ 2007β). Ραρόλα αυτά, θ ποςότθτα τθσ κορτιηόλθσ που είναι τελικά διακζςιμθ ςτουσ ιςτοφσ-

23 ΒΛΒΛΛΟΓΑΦΛΚΘ ΑΝΑΣΚΟΡΘΣΘ 17 ςτόχοσ, κακορίηεται από τθν αναλογία του ςυνδεδεμζνου προσ το ελεφκερο ποςοςτό τθσ, κακϊσ αυτά βρίςκονται ςε ιςορροπία μεταξφ τουσ. Διάφορεσ φυςιολογικζσ ι πακολογικζσ καταςτάςεισ μπορεί να επθρεάςουν τθ ςυγκζντρωςθ των πρωτεϊνϊν του πλάςματοσ που ςυνδζονται με τθν κορτιηόλθ. Αφξθςθ τθσ ςυγκζντρωςθσ των οιςτρογόνων κατά τθν περίοδο τθσ εγκυμοςφνθσ προκαλεί αφξθςθ τθσ ςφνκεςθσ τθσ τρανςκορτίνθσ ςτο ιπαρ και επομζνωσ και του ποςοςτοφ τθσ κορτιηόλθσ που βρίςκεται ςυνδεδεμζνθ με αυτιν. Αυτι θ αυξθμζνθ διακεςιμότθτα ςε ςυνδεδεμζνθ κορτιηόλθ επιτρζπει ςτον οργανιςμό να ζχει μια παρακατακικθ κορτιηόλθσ, ςε περίπτωςθ που χρειαςτεί να αυξιςει τα ποςοςτά τθσ ελεφκερθσ μορφισ τθσ (Greco και Stabenfeldt 2007). Αντίκετα, θπατοπάκειεσ (Greco και Stabenfeldt 2007), όπωσ θ πυλαιοςυςτθματικι αναςτόμωςθ (Meyer και Rothuizen 1994), μπορεί να οδθγιςουν ςε μείωςθ τθσ ςυγκζντρωςθσ τθσ τρανςκορτίνθσ, με τελικό αποτζλεςμα τθν αφξθςθ του ποςοςτοφ τθσ ελεφκερθσ κορτιηόλθσ ςτο πλάςμα του αίματοσ. Στον άνκρωπο, ςε οξείεσ καταςτάςεισ και ιδιαίτερα ςτθ ςιψθ, τα επίπεδα τθσ τρανςκορτίνθσ μπορεί να μειωκοφν κατά 50%, οδθγϊντασ ζτςι ςε αφξθςθ του ποςοςτοφ τθσ ελεφκερθσ κορτιηόλθσ (Ho και ςυν. 2006). Θ κορτιηόλθ αςκεί τθ βιολογικι τθσ δράςθ όταν ελεφκερθ ειςζλκει ςτα κφτταρα-ςτόχοσ διαμζςου τθσ κυτταρικισ τουσ μεμβράνθσ και ςυνδεκεί με ειδικοφσ υποδοχείσ που υπάρχουν ςτο κυτταρόπλαςμά τουσ, τουσ κυτοςολικοφσ υποδοχείσ (cytosolic receptors). Το ςφμπλεγμα κορτιηόλθσ-υποδοχζα μετακινείται ςτον πυρινα του κυττάρου, όπου ςυνδζεται με ειδικζσ ρυκμιςτικζσ αλλθλουχίεσ DNA, που ονομάηονται ςτοιχεία ανταπόκριςθσ ςτα γλυκοκορτικοειδι (glucocorticoidresponsive elements). Οι αλλθλουχίεσ αυτζσ είναι ειδικζσ περιοχζσ γονιδίων-ςτόχων και θ ςφνδεςι τουσ με το ςφμπλεγμα κορτιηόλθσ-υποδοχζα ζχει ωσ τελικό αποτζλεςμα τθν ενεργοποίθςθ ι καταςτολι τθσ μεταγραφισ τουσ (Greco και Stabenfeldt 2007, Boothe 2001). Κακϊσ οι αλλθλουχίεσ του DNA των ςτοιχείων ανταπόκριςθσ ςτα γλυκοκορτικοειδι είναι μοναδικζσ για κάκε κφτταρο, θ δράςθ των γλυκοκορτικοειδϊν διαφζρει ςε κάκε τφπο κυττάρων (Behrend και Kemppainen 1997). Τα γλυκοκορτικοειδι φαίνεται ότι μποροφν να επθρεάςουν τθ μεταγραφι μεγάλου αρικμοφ γονιδίων ςχεδόν ςε όλα τα κφτταρα. Ακόμθ, φαίνεται ότι

24 18 ΓΕΝΛΚΟ ΜΕΟΣ επθρεάηουν τθν κυτταρικι λειτουργία ζμμεςα, κακϊσ μποροφν να ςυνδεκοφν με πυρθνικοφσ μεταγραφικοφσ παράγοντεσ και να τροποποιιςουν τθ μεταγραφικι τουσ ικανότθτα, όπωσ ο πυρθνικόσ παράγοντασ κb (NF-κB) (Marik και ςυν. 2008). ΦΤΙΟΛΟΓΙΚΕ ΛΕΙΣΟΤΡΓΙΕ ΣΘ ΚΟΡΣΙΗΟΛΘ Ππωσ προαναφζρκθκε, οι ορμόνεσ του φλοιοφ των επινεφριδίων, τα αλατοκορτικοειδι και τα γλυκοκορτικοειδι, μπορεί να εκδθλϊνουν αλλθλεπικαλυπτόμενεσ λειτουργικζσ δράςεισ. Ραράδειγμα αποτελεί θ κορτιηόλθ, θ οποία ζχει τθν ιδιότθτα να ςυνδζεται με τουσ υποδοχείσ των αλατοκορτικοειδϊν, με αποτζλεςμα να εμφανίηει και αλατοκορτικοειδικι δράςθ, θ οποία ωςτόςο είναι λιγότερο ςθμαντικι από αυτιν τθσ αλδοςτερόνθσ (Greco και Stabenfeldt 2007, Cooper και Stewart 2007). Οι κυριότερεσ φυςιολογικζσ δράςεισ τθσ κορτιηόλθσ είναι οι παρακάτω: Κορτιηόλθ και μεταβολιςμόσ Κφρια λειτουργία τθσ κορτιηόλθσ είναι θ διζγερςθ τθσ θπατικισ γλυκονεογζνεςθσ, δθλαδι του ςχθματιςμοφ υδατανκράκων από αμινοξζα ςτο ιπαρ και τθσ ρφκμιςθσ των επιπζδων τθσ γλυκόηθσ ςτο αίμα (Greco και Stabenfeldt 2007). Αυτό επιτυγχάνεται μζςω τθσ αφξθςθσ τθσ ςυγκζντρωςθσ των απαραίτθτων πρόδρομων ουςιϊν (αμινοξζα και ελεφκερα λιπαρά οξζα) για τθ γλυκονεογζνεςθ, κακϊσ και τθσ ςφνκεςθσ θπατικϊν ενηφμων που απαιτοφνται για αυτιν. Για το ςκοπό αυτό, θ κορτιηόλθ διεγείρει τον καταβολιςμό των πρωτεϊνϊν, κυρίωσ των ςκελετικϊν μυϊν και του κολλαγόνου, ϊςτε να προμθκεφςει το ιπαρ με τα απαραίτθτα αμινοξζα και τθ γλυκερόλθ (Boothe 2001), ενϊ ταυτόχρονα, αυξάνει τθν ελευκζρωςθ λιπαρϊν οξζων από το λιπϊδθ ιςτό. Ακόμθ, θ κορτιηόλθ ζχει αντι-ινςουλινικι δράςθ, ςυμβάλλοντασ ζτςι ςτθν περαιτζρω αφξθςθ των επιπζδων τθσ γλυκόηθσ ςτο αίμα. Αυτό προκφπτει από τθ μείωςθ τθσ ειςόδου τθσ γλυκόηθσ ςτα περιςςότερα κφτταρα των ιςτϊν τθσ περιφζρειασ, και ιδιαίτερα ςτα κφτταρα των ςκελετικϊν μυϊν και του λιπϊδουσ ιςτοφ, κακϊσ και από τθν ελάττωςθ τθσ ςυνάφειασ τθσ ινςουλίνθσ με τουσ υποδοχείσ τθσ ςτα διάφορα κφτταραςτόχοσ (Greco και Stabenfeldt 2007, Boothe 2001). Τελικό αποτζλεςμα είναι θ

25 ΒΛΒΛΛΟΓΑΦΛΚΘ ΑΝΑΣΚΟΡΘΣΘ 19 αφξθςθ του γλυκογόνου ςτο ιπαρ και τθσ γλυκόηθσ ςτο αίμα, ϊςτε να μποροφν όργανα με υψθλζσ ενεργειακζσ απαιτιςεισ (κυρίωσ ο εγκζφαλοσ και θ καρδιά) να αντεπεξζλκουν, κυρίωσ ςε περιόδουσ νθςτείασ (Behrend και Kemppainen 1997, Boothe 2001). Ραρατεταμζνθ δράςθ τθσ κορτιηόλθσ ςτον οργανιςμό οδθγεί ςε υπεργλυκαιμία, απϊλεια μυϊκοφ ιςτοφ, λζπτυνςθ του δζρματοσ και κακυςτζρθςθ τθσ εποφλωςθσ τραυμάτων (Boothe 2001, Greco και Stabenfeldt 2007, Σμοκoβίτθσ 2007β). Κορτιηόλθ και ανοςοποιθτικό ςφςτθμα Θ κορτιηόλθ ζχει αντιφλεγμονϊδθ και ανοςοκαταςταλτικι δράςθ, επθρεάηοντασ τθ λειτουργία και τθν κυκλοφορία πολλϊν κυττάρων που παίρνουν μζροσ ςε φλεγμονϊδεισ και ανοςολογικζσ διεργαςίεσ, όπωσ τα λεμφοκφτταρα, τα μακροφάγα, τα εωςινόφιλα και τα ουδετερόφιλα. Ζτςι, τόςο θ ενδογενισ όςο και θ χορθγοφμενθ ςυνκετικι κορτιηόλθ προκαλοφν ουδετεροφιλία, λόγω μειωμζνθσ μετανάςτευςθσ των ουδετερόφιλων ςτισ περιοχζσ που φλεγμαίνουν, και λεμφοπενία, λόγω μετακίνθςθσ των λεμφοκυττάρων πίςω ςτον μυελό των οςτϊν. Ο μθχανιςμόσ πρόκλθςθσ τθσ εωςινοπενίασ περιλαμβάνει είτε τθ δζςμευςθ των εωςινόφιλων ςτον μυελό των οςτϊν, είτε τθ μειωμζνθ μετανάςτευςι τουσ (Behrend και Kemppainen 1997). Θ κορτιηόλθ μειϊνει επίςθσ τθ δραςτθριότθτα και τθν παραγωγι ουςιϊν που προάγουν τθ φλεγμονι, όπωσ θ βραδυκινίνθ, οι προςταγλανδίνεσ και τα λευκοτριζνια (Behrend και Kemppainen 1997). Αναςτζλλει τθ δραςτθριότθτα τθσ φωςφολιπάςθσ-α 2, μζςω τθσ αφξθςθσ τθσ ςφνκεςθσ τθσ λιποκορτίνθσ, εμποδίηοντασ ζτςι το ςχθματιςμό προςταγλανδινϊν από το αραχιδονικό οξφ, το οποίο ελευκερϊνεται από τθν κυτταρικι μεμβράνθ κατά τθν καταςτροφι των κυττάρων (Boothe, 2001 Greco και Stabenfeldt 2007). Ωςτόςο, μεγάλο μζροσ τθσ αντιφλεγμονϊδουσ και ανοςοκαταςταλτικισ δράςθσ τθσ κορτιηόλθσ οφείλεται ςτθν καταςτολι τθσ παραγωγισ ι τθσ δραςτθριότθτασ των κυτταροκινϊν, όπωσ τθσ ιντερλευκίνθσ (IL)-1, IL-2, IL-6, τθσ ιντερφερόνθσ-γ και του παράγοντα νζκρωςθσ του όγκου-α (tumor necrosis factor, TNF-α) (Chrousos 1995, Boothe 2001). Αυτι θ δράςθ τθσ κορτιηόλθσ φαίνεται ότι οφείλεται ςτθν ιδιότθτά τθσ να ρυκμίηει τθ δραςτθριότθτα του

26 20 ΓΕΝΛΚΟ ΜΕΟΣ πυρθνικοφ μεταγραφικοφ παράγοντα NF-κB, ο οποίοσ υπό φυςιολογικζσ ςυνκικεσ παραμζνει ανενεργόσ, κακϊσ βρίςκεται ςυνδεδεμζνοσ με τθν αναςταλτικι πρωτεΐνθ IκBs. Υπό τθν επίδραςθ κυτταροκινϊν, το παραπάνω ςφμπλοκο λφεται και ο παράγοντασ NF-κΒ μετακινείται ςτον κυτταρικό πυρινα για να ενεργοποιιςει τθ μεταγραφι κυτταροκινϊν, ςυμπεριλαμβανομζνων τθσ IL-1, του TNF-α και τθσ IL-6. Θ κορτιηόλθ αναςτζλλει τθ δραςτθριότθτα του NF-κΒ, είτε αυξάνοντασ τθ μεταγραφι τθσ ΛκΒs, είτε καταςτζλλοντασ τθ δραςτθριότθτά του ςυνδεόμενθ μαηί του (Auphan και ςυν. 1995). Κορτιηόλθ και κυκλοφορικό ςφςτθμα Θ κορτιηόλθ αυξάνει τθ δράςθ που ζχουν οι ορμόνεσ αγγειοταςίνθ II, νοραδρεναλίνθ και αδρεναλίνθ ςτο κυκλοφορικό ςφςτθμα, ςυμβάλλοντασ ζτςι ςτθν αφξθςθ τθσ ςυςπαςτικότθτασ του μυοκαρδίου, του τόνου των αγγείων και τθσ αρτθριακισ πίεςθσ του αίματοσ (Boothe 2001). Αυτό επιτυγχάνεται με τθν αφξθςθ τθσ μεταγραφισ των υποδοχζων αυτϊν των ορμονϊν και με τθ ςυμμετοχι τθσ κορτιηόλθσ ςτθ ςφνκεςθ των κατεχολαμινϊν (Collins και ςυν. 1988). Ακόμθ, ςτουσ επίμυσ θ κορτιηόλθ μειϊνει τθν επαγόμενθ ςυνκετάςθ του μονοξειδίου του αηϊτου (i-nos), προκαλϊντασ ζτςι ελάττωςθ των επιπζδων του μονοξειδίου του αηϊτου (ΝΟ) ςτο αίμα, το οποίο προκαλεί μείωςθ του τόνου των αγγείων και αφξθςθ τθσ διαπερατότθτασ των τριχοειδϊν (Boothe 2001). Αντίκετα, ςτον άνκρωπο φαίνεται πωσ θ κορτιηόλθ αυξάνει τθν ενδοκθλιακι ςυνκετάςθ του ΝΟ (e- NOS), διατθρϊντασ με αυτόν τον τρόπο τθ διαιμάτωςθ των ιςτϊν ςε επίπεδο μικροκυκλοφορίασ (Marik και ςυν. 2008). Από μελζτθ που ζγινε ςε απομονωμζνα ενδοκθλιακά κφτταρα που προζρχονταν από αορτι χοίρου, προζκυψε ότι θ υδροκορτιηόνθ μπορεί να επθρεάςει τθ ςφνκεςθ τθσ i-nos, αλλά όχι και τθσ e-nos (Radomski και ςυν. 1990). ΡΤΘΜΙΘ ΣΘ ΕΚΚΡΙΘ ΣΘ ΚΟΡΣΙΗΟΛΘ Θ ζκκριςθ τθσ κορτιηόλθσ υπόκειται κυρίωσ ςτον ζλεγχο του άξονα ΥΥΕ. Υπό τθν επίδραςθ δυςμενϊν για τον οργανιςμό παραγόντων, όπωσ ελευκζρωςθ

27 ΒΛΒΛΛΟΓΑΦΛΚΘ ΑΝΑΣΚΟΡΘΣΘ 21 κυτταροκινϊν, πόνοσ, τραφμα, υπόταςθ ι υποξυγοναιμία, διεγείρεται ο υποκάλαμοσ και αυξάνεται θ ζκκριςθ τθσ απελευκερωτικισ ορμόνθσ τθσ επινεφριδιοφλοιοτρόπου ορμόνθσ (CRH) (Feldman και Nelson 2004). Θ CRH μεταφζρεται ςτον πρόςκιο λοβό τθσ υπόφυςθσ, όπου διεγείρει τθν ζκκριςθ τθσ ACTH, θ οποία είναι παράγωγο μίασ πρωτεΐνθσ μεγάλου μοριακοφ βάρουσ, τθσ προοπιομελανοκορτίνθσ (proopiomelanocortin) (POMC) (Kemppainen και Behrend 1997). Μετά τθ διζγερςθ τθσ ζκκριςθσ τθσ ACTH από τθν CRH, θ πρϊτθ μεταφζρεται ςτο φλοιό των επινεφριδίων όπου διεγείρει τθν ζκκριςθ τθσ κορτιηόλθσ, αλλά και τθσ αλδοςτερόνθσ και των ςεξοτρόπων ορμονϊν. Θ ζκκριςθ τθσ κορτιηόλθσ ςτον άνκρωπο και ςε άλλουσ ηωικοφσ οργανιςμοφσ, που είναι δραςτιριοι τθν θμζρα, εμφανίηει ζναν ςυγκεκριμζνο θμεριςιο (κιρκάδιο) ρυκμό. Ανάλογα με το ηωικό είδοσ, οι μεγαλφτερεσ ςυγκεντρϊςεισ παρουςιάηονται ςε ςυγκεκριμζνεσ χρονικζσ ςτιγμζσ κατά τθ διάρκεια τθσ θμζρασ (Kemppainen και Behrend 1997). Στον άνκρωπο, οι μζγιςτεσ ςυγκεντρϊςεισ παρατθροφνται κατά τισ πρωινζσ ϊρεσ (Guyton και Hall 2006). Αντίκετα, ςτον ςκφλο ζχει υποςτθριχκεί ότι οι ορμόνεσ του άξονα ΥΥΕ φαίνεται να εκκρίνονται κατά επειςοδιακό τρόπο κατά τθ διάρκεια τθσ θμζρασ, χωρίσ να παρατθρείται κάποιοσ ςυγκεκριμζνοσ θμεριςιοσ ρυκμόσ (Kemppainen και Behrend 1997). Τόςο θ κορτιηόλθ που παράγεται από τα επινεφρίδια, όςο και τα εξωγενοφσ προζλευςθσ γλυκοκορτικοειδι, λειτουργοφν αναςταλτικά ςτθν περαιτζρω ζκκριςι τθσ από αυτά, μζςω μθχανιςμοφ αρνθτικισ παλίνδρομθσ ρφκμιςθσ (Kemppainen και Behrend 1997, Greco και Stabenfeldt 2007, Σμοκoβίτθσ 2007β). H αφξθςθ των επιπζδων τθσ κορτιηόλθσ ςτο πλάςμα ζχει ωσ αποτζλεςμα τθ μείωςθ τθσ ζκκριςθσ τόςο τθσ CRH, όςο και τθσ ACTH (Kemppainen και Behrend 1997, Greco και Stabenfeldt 2007). Θ ζνταςθ και θ διάρκεια δράςθσ του μθχανιςμοφ τθσ αρνθτικισ παλίνδρομθσ ρφκμιςθσ είναι ανάλογεσ τθσ ιςχφοσ του γλυκοκορτικοειδοφσ κακϊσ και τθσ διάρκειασ δράςθσ αυτοφ (Kemppainen και Behrend 1997). Ραρόλα αυτά, υπό ςτρεςικζσ ςυνκικεσ δεν υφίςταται ο μθχανιςμόσ τθσ αρνθτικισ παλίνδρομθσ ρφκμιςθσ και οι ςυγκεντρϊςεισ τόςο τθσ κορτιηόλθσ όςο και τθσ ACTH παραμζνουν αυξθμζνεσ (Kemppainen και Behrend 1997, Desborough 2000).

28 22 ΓΕΝΛΚΟ ΜΕΟΣ Μζςω του μθχανιςμοφ ενεργοποίθςθσ του άξονα ΥΥΕ ο οργανιςμόσ επιτυγχάνει τθν αφξθςθ των επιπζδων τθσ κορτιηόλθσ αρκετά γριγορα, ϊςτε εγκαίρωσ να αρχίςει θ προςπάκεια διατιρθςθσ τθσ ομοιοςταςίασ του. Θ αφξθςθ τθσ ζκκριςθσ τθσ κορτιηόλθσ υπό ςτρεςικζσ ςυνκικεσ είναι ανάλογθ του ςτρεςικοφ παράγοντα. Πςο εντονότερο είναι το ερζκιςμα, τόςο μεγαλφτερθ είναι και θ ζκκριςθ τθσ κορτιηόλθσ από τα επινεφρίδια (Greco και Stabenfeldt 2007, Kemppainen και Behrend 1997). ΜΕΣΑΒΟΛΙΜΟ ΣΘ ΚΟΡΣΙΗΟΛΘ Το κυριότερο όργανο μεταβολιςμοφ τθσ κορτιηόλθσ είναι το ιπαρ, όπου αυτι μετατρζπεται ςε ανενεργά υδατοδιαλυτά προϊόντα, τα οποία απεκκρίνονται από τουσ νεφροφσ (Greco και Stabenfeldt 2007). Ζνα μζροσ του μεταβολιςμοφ λαμβάνει χϊρα ςτουσ νεφροφσ, κακϊσ και ςτουσ ιςτοφσ-ςτόχοσ (Σμοκoβίτθσ 2007). Αν και ο μεταβολιςμόσ τθσ κορτιηόλθσ ςτουσ διάφορουσ ιςτοφσ του ςκφλου και ο τρόποσ που αυτόσ επθρεάηει τισ ςυγκεντρϊςεισ τθσ ςτθ ςυςτθματικι κυκλοφορία δεν ζχει μζχρι τϊρα μελετθκεί, από μελζτεσ ςτον άνκρωπο και ςε επίμυσ φαίνεται ότι ςθμαντικό ρόλο ςτθν παραπάνω διαδικαςία παίηει θ 11β-υδροξυςτεροϊδικι δεχδρογονάςθ (11β-HSD). Το ζνηυμο αυτό ζχει δφο ιςομορφζσ. Θ 11β-HSD τφπου 1 βρίςκεται ςτουσ ιςτοφσ-ςτόχοσ των γλυκορτικοειδϊν και καταλφει τθν παραγωγι κορτιηόλθσ από τθν ανενεργό κορτιηόνθ, ρυκμίηοντασ ζτςι τα επίπεδα τθσ ενεργοφσ κορτιηόλθσ που κα δράςει ςτουσ ειδικοφσ υποδοχείσ (van Uum και ςυν. 1998, Teshima και ςυν. 2009). Θ 11β-HSD τφπου 2 ζχει τθν αντίκετθ δράςθ και είναι υπεφκυνθ για τθ μετατροπι τθσ κορτιηόλθσ ςτθν ανενεργό κορτιηόνθ. Βρίςκεται κυρίωσ ςε ιςτοφσ-ςτόχοσ των αλατοκορτικοειδϊν, εμποδίηοντασ ζτςι τθν κορτιηόλθ να ςυνδζεται με αυτοφσ τουσ υποδοχείσ (Boothe 2001, Basu και ςυν. 2006, Cooper και Stewart 2007). ΣΡΕ Ωσ ςτρεσ μπορεί να χαρακτθριςτεί θ επίδραςθ ποικίλων εξωτερικϊν και εςωτερικϊν παραγόντων (πόνοσ, δυςφορία, αγωνία), που μπορεί να προκαλζςει μεταβολι ςτθν ομοιοςταςία ι ςτθν κατάςταςθ προςαρμογισ του οργανιςμοφ. Το ςτρεσ ταξινομείται ςε τρεισ κατθγορίεσ: α) το ουδζτερο ςτρεσ (neutral stress), το

29 ΒΛΒΛΛΟΓΑΦΛΚΘ ΑΝΑΣΚΟΡΘΣΘ 23 οποίο δεν είναι δυςμενζσ για τον οργανιςμό και προκαλεί αντιδράςεισ που οφτε βελτιϊνουν οφτε υποβακμίηουν τθν ποιότθτα ηωισ του οργανιςμοφ, β) το ευεργετικό ςτρεσ (eustress), το οποίο και αυτό δεν είναι δυςμενζσ για τον οργανιςμό και προκαλεί αντιδράςεισ που μπορεί να ζχουν ευεργετικζσ ςυνζπειεσ και γ) το βλαπτικό ςτρεσ (distress), που αποτελεί μια κατάςταςθ κατά τθν οποία ο οργανιςμόσ αδυνατεί να ανταποκρικεί ςε μεταβολζσ του περιβάλλοντοσ ι ςε εςωτερικζσ μεταβολζσ. Ανάλογα με τθ διάρκεια δράςθσ των μεταβολϊν αυτϊν, οι αντιδράςεισ του οργανιςμοφ, που αποςκοποφν ςτθν προςπάκεια προςαρμογισ του ςε αυτζσ, μπορεί να ζχουν μακροπρόκεςμα δυςμενείσ ςυνζπειεσ. Ζτςι, ο πόνοσ, οι χειρουργικζσ επεμβάςεισ, το τραφμα, το ςθπτικό και το αιμορραγικό shock δρϊντασ ωσ ςτρεςικοί παράγοντεσ, κα επθρεάςουν τον οργανιςμό και κα προκαλζςουν μεταβολζσ, οι οποίεσ ανάλογα με τθ χρονικι διάρκεια δράςθσ τουσ μπορεί να είναι περιςςότερο ι λιγότερο επιβλαβείσ (Σμοκoβίτθσ 2007β). Απάντθςθ ςτο ςτρεσ Ρρϊτοσ ο Selye το 1936 παρατιρθςε ότι, ανεξάρτθτα από το είδοσ του ςτρεςικοφ παράγοντα που επιδρά ςτον οργανιςμό, ενεργοποιείται από αυτόν μία ακολουκία μθχανιςμϊν, τθν οποία ονόμαςε ςφνδρομο γενικήσ προςαρμογήσ. Υποςτθρίχκθκε ότι ςτθν εκδιλωςθ του ςυνδρόμου ςυμβάλλουν το νευρικό ςφςτθμα, οι νεφροί και οι ενδοκρινείσ αδζνεσ, με κφριο αντιπρόςωπο τα επινεφρίδια (Selye 1998). Είναι πλζον γνωςτό πωσ θ προςαρμογι του οργανιςμοφ ςε ςτρεςικοφσ παράγοντεσ κακορίηεται κυρίωσ από τθ δραςτθριότθτα του άξονα ΥΥΕ και του ΣΕΣ (Beerda και ςυν. 1999, Horvath και ςυν. 2007). Ο άξονασ ΥΥΕ και το ΣΕΣ ςυνδζονται λειτουργικά μεταξφ τουσ και ςε ςυνεργαςία με το ανοςοποιθτικό ςφςτθμα ςυμβάλλουν ςτθ διατιρθςθ τθσ ομοιοςταςίασ του οργανιςμοφ και ςτθν προςαρμογι του ςτισ νζεσ ςυνκικεσ. Κατά το βλαπτικό ςτρεσ, θ ενεργοποίθςθ του ΣΕΣ ζχει ωσ αποτζλεςμα τθν ελευκζρωςθ αδρεναλίνθσ και νοραδρεναλίνθσ από το μυελό των επινεφριδίων, κακϊσ και τθν αφξθςθ τθσ παραγωγισ κυτταροκινϊν, όπωσ θ IL-1 και θ IL-6 (Marik 2007). Θ αδρεναλίνθ και οι κυτταροκίνεσ, όπωσ προκφπτει από πειραματικζσ μελζτεσ που ζχουν γίνει κυρίωσ ςε επίμυσ, αυξάνουν τθ μεταγραφι του γονιδίου για τθν παραγωγι τθσ POMC, αυξάνοντασ ζτςι τα επίπεδα τθσ ACTH ςτον οργανιςμό (Lyson και McCann 1992, Σμοκoβίτθσ 2007).

30 24 ΓΕΝΛΚΟ ΜΕΟΣ Φαίνεται, δθλαδι, πωσ θ ζκκριςθ τθσ ACTH ελζγχεται και από άλλουσ παράγοντεσ εκτόσ τθσ CRH. Επιπλζον, θ αυξθμζνθ δραςτθριότθτα του ΣΕΣ διεγείρει τθν ζκκριςθ ρενίνθσ από τα κφτταρα τθσ παραςπειραματικισ ςυςκευισ του νεφροφ. Ζτςι, ενεργοποιείται το ςφςτθμα ρενίνθσ-αγγειοταςίνθσ-αλδοςτερόνθσ, με ςυνζπεια τθν πρόκλθςθ ποικίλων μεταβολϊν ςτον οργανιςμό. Θ ενεργοποίθςθ του άξονα ΥΥΕ ζχει ωσ αποτζλεςμα τθν αφξθςθ τθσ ζκκριςθσ τθσ CRH και τθσ αγγειοπιεςίνθσ από τον υποκάλαμο (Kemppainen και Behrend 1997). Θ CRH ςτθ ςυνζχεια μεταφζρεται ςτον πρόςκιο λοβό τθσ υπόφυςθσ, όπου διεγείρει το ςχθματιςμό τθσ ACTH. Θ αγγειοπιεςίνθ ςυμμετζχει ςτθν αφξθςθ τθσ ζκκριςθσ τθσ ACTH, αλλά ςτο ςκφλο φαίνεται πωσ παίηει ελάςςονα ρόλο (Kemppainen και Behrend 1997). Θ ACTH ςτθ ςυνζχεια, κα επιδράςει ςτα κφτταρα του φλοιοφ των επινεφριδίων, ϊςτε να διεγερκεί θ ζκκριςθ τθσ κορτιηόλθσ και τθσ αλδοςτερόνθσ. Ζτςι, όπωσ προαναφζρκθκε, θ κορτιηόλθ με τθ μεταβολικι, τθν καρδιαγγειακι και τθν αντιφλεγμονϊδθ δράςθ τθσ, κα επιδράςει ςτα διάφορα ςυςτιματα ϊςτε να βοθκιςει τον οργανιςμό να ανταποκρικεί ςτο ςτρεσ. Αυτζσ οι αντιδράςεισ εξυπθρετοφν βραχυπρόκεςμα τθν προςαρμογι του οργανιςμοφ, κυρίωσ μζςω τθσ αυξθμζνθσ παραγωγισ ενζργειασ, που απαιτείται λόγω ςυνκθκϊν, αλλά αν ςυνεχιςτοφν κα οδθγιςουν ςε εξάντλθςι του. SHOCK Ωσ shock ορίηεται θ αιμοδυναμικι και μεταβολικι διαταραχι που χαρακτθρίηεται από αδυναμία του κυκλοφορικοφ ςυςτιματοσ να διατθριςει ικανοποιθτικι αιμάτωςθ των ηωτικϊν οργάνων (Dorland 1980). Σε κυτταρικό επίπεδο, θ αδυναμία αυτι χαρακτθρίηεται από ανεπαρκι μεταφορά κρεπτικϊν ςυςτατικϊν κακϊσ και οξυγόνου, το οποίο είναι το μόνο ςυςτατικό που δεν μποροφν να αποκθκεφςουν τα κφτταρα (Moore και Murtaugh 2001), και ανεπαρκι παραγωγι ενζργειασ (de Laforcade και Silverstein 2009). Το shock μπορεί να διακρικεί ςε διάφορεσ κατθγορίεσ ανάλογα με το μθχανιςμό πρόκλθςισ του. Αν και υπάρχουν διαφοροποιιςεισ τα τελευταία χρόνια μεταξφ των ςυγγραφζων, όςον αφορά ςτθ διάκριςθ του shock ςε κατθγορίεσ, όλοι βαςίηονται ςε παρόμοιουσ μθχανιςμοφσ πρόκλθςισ του. Ζτςι, το shock διακρίνεται

31 ΒΛΒΛΛΟΓΑΦΛΚΘ ΑΝΑΣΚΟΡΘΣΘ 25 ςε: υποογκαιμικό, ςθπτικό, καρδιογενζσ και αναφυλακτικό (Levick 2010b, Hamlin και Stokhof 2004), ι με βάςθ πιο πρόςφατθ βιβλιογραφία, ςτισ παρακάτω πζντε κατθγορίεσ: 1) ςτο υποογκαιμικό shock, λόγω μείωςθσ του όγκου του αίματοσ ι του πλάςματοσ εξαιτίασ αιμορραγίασ, ςοβαρισ αφυδάτωςθσ, εκτεταμζνων εγκαυμάτων κ.λπ., 2) ςτο καρδιογενζσ shock, λόγω ανεπάρκειασ τθσ καρδιακισ λειτουργίασ εξαιτίασ αρρυκμιϊν, μυοκαρδίτιδασ, περικαρδιακισ ςυλλογισ κ.λπ., 3) ςτο shock από ανακατανομι του ενδοαγγειακοφ όγκου λόγω ςιψθσ, ζμφραξθσ (π.χ. διροφιλαρίωςθ, κρόμβωςθ), αναφυλαξίασ κ.λπ., 4) ςτο μεταβολικό shock λόγω διαταραχισ του μθχανιςμοφ του κυτταρικοφ μεταβολιςμοφ εξαιτίασ υπογλυκαιμίασ, τοξικϊςεων, κ.λπ. και 5) ςτο υποξυγοναιμικό shock λόγω μείωςθσ τθσ περιεκτικότθτασ του αρτθριακοφ αίματοσ ςε οξυγόνο, εξαιτίασ αναιμίασ, ςοβαρισ πνευμονοπάκειασ κ.λπ. (de Laforcade και Silverstein 2009). Στθν πραγματικότθτα όμωσ, ςε διάφορεσ κλινικζσ καταςτάςεισ τισ περιςςότερεσ φορζσ οι αςκενείσ πάςχουν από περιςςότερεσ από μία μορφζσ shock ταυτόχρονα. ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΚΟ SHOCK Στο αιμορραγικό shock, θ κακι διαιμάτωςθ των ιςτϊν λόγω υποογκαιμίασ ζχει ωσ αποτζλεςμα τθ μείωςθ τθσ παροχισ οξυγόνου ςε αυτοφσ (oxygen delivery, DO 2 ), τθ διαταραχι του κυτταρικοφ μεταβολιςμοφ και τθν ιςτικι βλάβθ. Για τθν αντιμετϊπιςι του ενεργοποιοφνται από τον οργανιςμό μία ςειρά αντιςτακμιςτικϊν νευροορμονικϊν μθχανιςμϊν, ςτουσ οποίουσ περιλαμβάνονται θ ελευκζρωςθ κατεχολαμινϊν και αγγειοπιεςίνθσ, θ ενεργοποίθςθ του ςυςτιματοσ ρενίνθσαγγειοταςίνθσ-αλδοςτερόνθσ, θ αφξθςθ τθσ ςυγκζντρωςθσ ςτθν κυκλοφορία του αίματοσ ορμονϊν όπωσ θ ACTΘ και θ κορτιηόλθ και, τζλοσ, θ δραςτθριοποίθςθ του ανοςοποιθτικοφ ςυςτιματοσ (Moore και Murtaugh 2001, Annie και Silverstein 2009). Αντιςτακμιςτικοί μθχανιςμοί για τθν αντιμετϊπιςθ του αιμορραγικοφ shock Οι μεταβολζσ που λαμβάνουν χϊρα κατά το αιμορραγικό shock, ζχουν ωσ ςτόχο τθν εξαςφάλιςθ ικανοποιθτικισ διαιμάτωςθσ των ηωτικϊν οργάνων, όπωσ είναι θ καρδιά και ο εγκζφαλοσ. Θ ικανοποιθτικι διαιμάτωςθ των ιςτϊν ελζγχεται από περιοχζσ του κεντρικοφ νευρικοφ ςυςτιματοσ (ΚΝΣ) (υποκάλαμοσ και φλοιόσ του εγκεφάλου) κακϊσ και από τοπικοφσ αυτορρυκμιςτικοφσ μθχανιςμοφσ. Το ΚΝΣ

32 26 ΓΕΝΛΚΟ ΜΕΟΣ ενεργεί επικουρικά ι τροποποιεί τισ μεταβολζσ που ςυμβαίνουν ςτθ λειτουργία του καρδιαγγειακοφ ςυςτιματοσ και οι τοπικοί παράγοντεσ, όπωσ τα H +, K + και θ αδενοςίνθ που παράγονται υπό ςυνκικεσ ιςχαιμίασ, ελζγχουν άμεςα τον τόνο των αγγείων μικρισ διαμζτρου. Τελικά και οι δφο μθχανιςμοί αλλθλοςυμπλθρϊνονται με τζτοιο τρόπο, που ςχθματίηουν ζνα ολοκλθρωμζνο ςφςτθμα ελζγχου τθσ κυκλοφορίασ του αίματοσ ςτον οργανιςμό (Muir 2006). Θ μείωςθ του όγκου του αίματοσ μειϊνει τθ δραςτθριότθτα των πιεςοχποδοχζων που βρίςκονται ςτο αορτικό τόξο και ςτον καρωτιδικό κόλπο, κακϊσ και των υποδοχζων που βρίςκονται ςτα τοιχϊματα των κόλπων τθσ καρδιάσ (Moore και Murtaugh 2001, Levick 2010a, Greco και Stabenfeldt 2007). Αυτό ζχει ωσ αποτζλεςμα τθ μείωςθ τθσ δραςτθριότθτασ του παραςυμπακθτικοφ και τθν αφξθςθ αυτισ του ςυμπακθτικοφ ςυςτιματοσ, με αποτζλεςμα τθν αφξθςθ τθσ ςυγκζντρωςθσ των κατεχολαμινϊν, τθν πρόκλθςθ αγγειοςφςπαςθσ και τθν αφξθςθ τθσ ςυςπαςτικότθτασ και τθσ ςυχνότθτασ ςφςπαςθσ του μυοκαρδίου (κετικι ινοτρόποσ και χρονοτρόποσ δράςθ). Θ αφξθςθ τθσ ςυγκζντρωςθσ των κατεχολαμινϊν ενεργοποιεί τθν ελευκζρωςθ του ενηφμου ρενίνθ από τα κφτταρα τθσ παραςπειραματικισ ςυςκευισ του νεφροφ, το οποίο καταλφει ςτο αίμα τθν παραγωγι τθσ αγγειοταςίνθσ I από το αγγειοταςινογόνο, το οποίο παράγεται ςτο ιπαρ. Θ αγγειοταςίνθ Λ ςτθ ςυνζχεια φτάνει με το αίμα ςτουσ πνεφμονεσ, όπου μετατρζπεται ςε αγγειοταςίνθ ΛΛ. Θ τελευταία προκαλεί αγγειοςφςπαςθ και αφξθςθ τθσ ζκκριςθσ αλδοςτερόνθσ από το φλοιό των επινεφριδίων (Moore και Murtaugh 2001). Θ αλδοςτερόνθ δρα ςτα ουροφόρα ςωλθνάρια του νεφροφ, όπου ενεργοποιϊντασ τθν αντλία Na-K αυξάνει τθν επαναρρόφθςθ του νεροφ, ςυμβάλλοντασ ζτςι ςτθν αφξθςθ του ενδοαγγειακοφ όγκου. Θ αγγειοςφςπαςθ που ςυμβαίνει ςτα προτριχοειδικά αγγεία, μειϊνει τθν υδροςτατικι πίεςθ μζςα ςτα τριχοειδι με αποτζλεςμα να προκαλείται μετακίνθςθ υγρϊν από το διάμεςο χϊρο ενδοτριχοειδικά, ςε μια προςπάκεια του οργανιςμοφ να αποκαταςτιςει τον ενδοαγγειακό όγκο (Monnet 2002, Levick 2010a, Marino και Sutin 2007). Στον άνκρωπο αυτι θ μετακίνθςθ υγρϊν από το διάμεςο χϊρο, φςτερα από μία ϊρα μπορεί να φτάςει μζχρι τα 500 ml (Levick 2010b). Σε περίπτωςθ ζντονθσ αιμορραγίασ και ςοβαρισ υπόταςθσ αυξάνεται θ ζκκριςθ τθσ αντιδιουρθτικισ

33 ΒΛΒΛΛΟΓΑΦΛΚΘ ΑΝΑΣΚΟΡΘΣΘ 27 ορμόνθσ από τον οπίςκιο λοβό τθσ υπόφυςθσ, θ οποία με τθν αντιδιουρθτικι και αγγειοςυςπαςτικι δράςθ τθσ ςυμβάλλει ςτθν αφξθςθ του ενδοαγγειακοφ όγκου (Moore και Murtaugh 2001, Levick 2010b). Επιπλζον, θ διζγερςθ του ςυμπακθτικοφ προκαλεί αφξθςθ τθσ ζκκριςθσ τθσ CRH από τον υποκάλαμο, θ οποία διεγείρει τθν ζκκριςθ τθσ ACTH από το πρόςκιο λοβό τθσ υπόφυςθσ και αυτι με τθ ςειρά τθσ τθν ζκκριςθ κορτιηόλθσ από τον φλοιό των επινεφριδίων. Θ κορτιηόλθ κα δράςει προκαλϊντασ διζγερςθ του καρδιαγγειακοφ ςυςτιματοσ και του μεταβολιςμοφ, και καταςτολι του ανοςοποιθτικοφ ςυςτιματοσ (Dickson 1984, Moore και Murtaugh 2001). Τζλοσ, οι χθμειοχποδοχείσ, που εντοπίηονται ςτα αορτικά και καρωτιδικά ςωμάτια, ενεργοποιοφνται από τθν πτϊςθ του ph του αρτθριακοφ αίματοσ, λόγω μεταβολικισ (γαλακτικισ) οξζωςθσ, προκαλϊντασ περιφερικι αγγειοςφςπαςθ και ταχφπνοια. Το αν κα καταφζρουν οι αντιςτακμιςτικοί μθχανιςμοί να αποκαταςτιςουν τθν παροχι οξυγόνου ςτουσ διάφορουσ ιςτοφσ εξαρτάται από τθ ςοβαρότθτα τθσ υποογκαιμίασ και τον χρόνο ζναρξθσ τθσ κεραπείασ. Μζτρια αιμορραγία (απϊλεια 30%-35% του όγκου του αίματοσ) ζχει καλι πρόγνωςθ φςτερα από επικετικι κεραπεία. Αντίκετα, ςοβαρι αιμορραγία (απϊλεια 35%-40% του όγκου του αίματοσ) ίςωσ είναι μθ αναςτρζψιμθ και κακιςτά απαραίτθτθ τθν άμεςθ ζναρξθ κεραπείασ (Schertel και Muir 1989). Επιπλζον, ςτον άνκρωπο διάρκεια αιμορραγίασ μεγαλφτερθ από 3-4 ϊρεσ, θ οποία αφορά ςε απϊλεια του 30% του όγκου του αίματοσ, οδθγεί ςε μθ αναςτρζψιμθ κατάςταςθ, ακόμθ κι αν επιτευχκεί πλιρθσ αποκατάςταςθ των απωλειϊν του κυκλοφοροφντοσ όγκου φςτερα από μετάγγιςθ (Levick 2010b). Αιμορραγικό shock και φλεγμονϊδθσ αντίδραςθ Θ πλθμμελισ ιςτικι διαιμάτωςθ οδθγεί ςε διαταραχι του κυτταρικοφ μεταβολιςμοφ, ο οποίοσ από αερόβιοσ μετατρζπεται ςε αναερόβιο. Αυτι θ διαταραχι διεγείρει τθν παραγωγι του TNF-α και των IL-1 και IL-6 (Moore και Murtaugh 2001). Θ εκδιλωςθ του ςυνδρόμου τθσ ςυςτθματικισ φλεγμονϊδουσ αντίδραςθσ (Systemic Inflammatory Response Syndrome, SIRS) φςτερα από αιμορραγικό shock είναι ιδιαίτερα πικανι ςτον άνκρωπο και ςτα ηϊα, και αποτελεί

34 28 ΓΕΝΛΚΟ ΜΕΟΣ μία από τισ ςθμαντικότερεσ αιτίεσ αφξθςθσ του χρόνου παραμονισ ςτισ μονάδεσ εντατικισ κεραπείασ και τθσ εμφάνιςθσ του ςυνδρόμου τθσ πολλαπλισ οργανικισ δυςλειτουργίασ (multiple organ dysfunction syndrome) (Moore και Murtaugh, 2001 Lomas-Niera και ςυν. 2005). Ρειραματικι μελζτθ που ζγινε ςε επίμυσ ζδειξε ότι, φςτερα από αφαίρεςθ του 50% του υπολογιςκζντοσ όγκου αίματόσ τουσ, τα επίπεδα του TNF-α ςτθν ομάδα του αιμορραγικοφ shock ιταν μεγαλφτερα ςε ςχζςθ με τουσ μάρτυρεσ (Zingarelli και ςυν. 1994). Επιπλζον, πειραματικι μελζτθ που αφοροφςε ςε ςκφλουσ ζδειξε ότι, φςτερα από πρόκλθςθ ιςχαιμίασ και αποκατάςταςθ επαρκοφσ διαιμάτωςθσ ςτο λεπτό ζντερο, τα επίπεδα τθσ IL-6 ςτον ορό του αίματοσ αυξικθκαν κατά τθν περίοδο αναηωογόνθςθσ (Nezu και ςυν. 2008). Αιμορραγικό shock και βλάβθ επαναιμάτωςθσ Φλεγμονϊδθσ αντίδραςθ δεν εκδθλϊνεται μόνο μετά από αιμορραγία. Είναι πλζον κοινά αποδεκτό πωσ και θ επαναιμάτωςθ μπορεί να είναι επιηιμια, λόγω αλυςιδωτϊν αντιδράςεων που ξεκινοφν ιδθ από τθν περίοδο τθσ ιςχαιμίασ (Moore και Murtaugh 2001). Αν θ κυτταρικι υποξία λόγω αιμορραγίασ παρατακεί οδθγεί ςε ανεπανόρκωτεσ βλάβεσ. Θ εμφάνιςθ διαταραχϊν ςε διάφορουσ ιςτοφσ κατά τθ διαδικαςία τθσ επαναιμάτωςθσ, φςτερα από μια περίοδο ιςχαιμίασ, ονομάηεται βλάβθ ιςχαιμίασ-επαναιμάτωςθσ (reperfusion injury) και οφείλεται κυρίωσ ςτθ μετατροπι τθσ δεχδρογονάςθσ τθσ ξανκίνθσ (Xanthine Dehydrogenase, XDH) ςε οξειδάςθ τθσ ξανκίνθσ (Xanthine Oxidase, XO) κατά τθν περίοδο τθσ ιςχαιμίασ. Και τα δφο ζνηυμα καταλφουν τθ μετατροπι τθσ υποξανκίνθσ ςε ουρικό οξφ. Θ XDH χρειάηεται νικοτιν-αμινο-αδενινο-δινουκλεοτίδιο (nicotine-amide-adeninedinucleotide, NAD) ενϊ θ ΧΟ χρειάηεται οξυγόνο για να καταλφςει τθν ίδια αντίδραςθ, το οποίο λείπει κατά το ςτάδιο τθσ ιςχαιμίασ. Θ αφξθςθ τθσ προςφοράσ οξυγόνου ςτουσ ιςτοφσ κατά το ςτάδιο τθσ επαναιμάτωςθσ επιτρζπει ςτθν XO να καταλφςει τθν αντίδραςθ ςχθματιςμοφ ουρικοφ οξζοσ από τθν υποξανκίνθ. Θ χριςθ όμωσ του οξυγόνου από τθν XO ζχει ωσ αποτζλεςμα το ςχθματιςμό δραςτικϊν ενϊςεων οξυγόνου (Reactive Oxygen Species, ROS) - ελεφκερεσ ρίηεσ οξυγόνου, υπεροξείδιο του υδρογόνου και ελεφκερεσ ρίηεσ υδροξυλίου. Τα παράγωγα αυτά αντιδροφν με πολυακόρεςτα λιπαρά οξζα και οδθγοφν ςε λιπιδικι υπεροξείδωςθ

35 ΒΛΒΛΛΟΓΑΦΛΚΘ ΑΝΑΣΚΟΡΘΣΘ 29 (Lipid Peroxidation, LPO) και παραγωγι ελεφκερων ριηϊν λιπιδίων ςτισ κυτταρικζσ μεμβράνεσ. Πλεσ αυτζσ οι ελεφκερεσ ρίηεσ μζςα ςτα κφτταρα καταςτρζφουν τισ κυτταρικζσ μεμβράνεσ, επθρεάηοντασ τθ λειτουργία και τθ διαπερατότθτά τουσ, αλλοιϊνουν το DNA και μεταβάλουν τθ δομι πρωτεϊνϊν (Lantz 1995). Τα περιςςότερο ευαίςκθτα κφτταρα ςτισ ελεφκερεσ ρίηεσ είναι τα ενδοκθλιακά κφτταρα των μικρισ διαμζτρου αγγείων. Τα αλλοιωμζνα ενδοκθλιακά κφτταρα ενεργοποιοφν το μθχανιςμό πιξθσ προδιακζτοντασ ζτςι ςε κρομβϊςεισ ςτθ μικροκυκλοφορία (Moore και Murtaugh 2001). Επιπλζον, οι ελεφκερεσ ρίηεσ οξυγόνου προάγουν τθ φλεγμονι, μζςω τθσ παραγωγισ κυτταροκινϊν. Ειδικότερα, επθρεάηουν τθ δραςτθριότθτα του NF-kB, θ ενεργοποίθςθ του οποίου ςυμβάλλει ςτθν παραγωγι διαφόρων κυτταροκινϊν (Vajdovich 2008). Θ αιμοδυναμικι εικόνα ανάλογα με το ςτάδιο του αιμορραγικοφ shock Το αιμορραγικό shock εξελίςςεται ςε τρία ςτάδια, που αντανακλοφν και το βακμό ςοβαρότθτάσ του: 1. Αρχικό ι αντιςτακμιηόμενο shock Στο 1 ο ςτάδιο του shock, λόγω τθ οξείασ υποογκαιμίασ, προκαλείται μείωςθ ςτον τελο-διαςτολικό όγκο των κοιλιϊν τθσ καρδιάσ. Θ μείωςθ του τελοδιαςτολικοφ όγκου ζχει επίπτωςθ ςτθ ςυςπαςτικότθτα του μυοκαρδίου και κατά ςυνζπεια ςτον όγκο παλμοφ, ςτθν πίεςθ ςφυγμοφ και ςτθν καρδιακι παροχι (Cardiac Output, CO) (Levick 2010b). Ο νόμοσ τθσ καρδιάσ των Frank- Starling 1, εξθγεί τον τρόπο με τον οποίο θ μείωςθ του τελο-διαςτολικοφ όγκου μπορεί να ζχει τα παραπάνω αποτελζςματα (Levick 2010c). Θ μείωςθ τθσ πίεςθσ ςφυγμοφ μειϊνει τθ δραςτθριότθτα των πιεςοχποδοχζων με αποτζλεςμα τθν ενεργοποίθςθ των αντιςτακμιςτικϊν μθχανιςμϊν που ζχουν αναφερκεί παραπάνω. Θ ςυςτθματικι αγγειακι αντίςταςθ (Systemic Vascular Resistance, SVR) αυξάνεται λόγω αγγειοςφςπαςθσ και ο μεγαλφτεροσ όγκοσ 1 Σφμφωνα με το νόμο τθσ καρδιάσ των Frank-Starling, όςο περιςςότερο διατείνονται οι κοιλίεσ ςτο τζλοσ τθσ διαςτολισ, τόςο μεγαλφτερθ είναι θ δφναμθ με τθν οποία ςυςπϊνται και κατ επζκταςθ τόςο μεγαλφτεροσ είναι ο όγκοσ παλμοφ που επιτυγχάνεται. Βζβαια, όλα αυτά ςυμβαίνουν για μια δεδομζνθ τιμι αρτθριακισ πίεςθσ και μζχρι κάποιο όριο αφξθςθσ του τελο-διαςτολικοφ όγκου, πζρα από το οποίο αρχίηει να μειϊνεται και πάλι ο όγκοσ παλμοφ.

36 30 ΓΕΝΛΚΟ ΜΕΟΣ του αίματοσ κατανζμεται ςτα ηωτικισ ςθμαςίασ όργανα, εισ βάροσ των υπολοίπων. Σε ό,τι αφορά τθν καρδιά, θ αυξθμζνθ δραςτθριότθτα του ςυμπακθτικοφ, και θ αυξθμζνθ ςυγκζντρωςθ των κατεχολαμινϊν και τθσ κορτιηόλθσ προκαλοφν ταχυκαρδία και αφξθςθ τθσ ςυςπαςτικότθτασ του μυοκαρδίου. Πλα τα παραπάνω κατορκϊνουν να διατθριςουν τθ μζςθ αρτθριακι πίεςθ ςτα φυςιολογικά επίπεδα, ϊςτε να είναι ικανοποιθτικι θ διαιμάτωςθ τθσ καρδιάσ και του εγκεφάλου. Απϊλεια αίματοσ 10%-20% δεν προκαλεί πάντα μεταβολζσ ςτθν αρτθριακι πίεςθ του αίματοσ, διότι οι αντιςτακμιςτικοί μθχανιςμοί κατορκϊνουν τισ περιςςότερεσ φορζσ να διατθριςουν τθν πίεςθ ςτα φυςιολογικά επίπεδα. Ραρόλα αυτά όμωσ αυτι μπορεί να είναι είτε μειωμζνθ (Σμοκoβίτθσ 2007α) είτε ελάχιςτα αυξθμζνθ (Jacobsen και ςυν. 1990, Moore και Murtaugh 2001, Levick 2010b). Ζτςι, ςτο 1 ο ςτάδιο του αιμορραγικοφ shock κφριο κλινικό ςφμπτωμα είναι θ ταχυκαρδία χωρίσ υπόταςθ, ςε ςυνδυαςμό με μείωςθ τθσ CO και αφξθςθ τθσ SVR (Moore και Murtaugh 2001). 2. Αρχικό μθ αντιςτακμιηόμενο ςτάδιο Στο 2 ο ςτάδιο του αιμορραγικοφ shock, κφριο χαρακτθριςτικό είναι οι μεταβολικζσ διαταραχζσ που παρατθροφνται ςε επίπεδο κυττάρων. Θ πλθμμελισ ιςτικι διαιμάτωςθ μειϊνει τθν DO 2, με αποτζλεςμα να μθ μποροφν να ικανοποιθκοφν οι μεταβολικζσ ανάγκεσ των κυττάρων και να ζχουμε ζτςι μεταςτροφι από τον αερόβιο ςτον αναερόβιο μεταβολιςμό. Αιμοδυναμικά εξακολουκεί να υπάρχει αυξθμζνθ δραςτθριότθτα του ςυμπακθτικοφ και θ αρτθριακι πίεςθ διατθρείται ακόμθ ςε φυςιολογικά επίπεδα. Σταδιακά όμωσ, το ςυμπακθτικό «εξαντλείται» και παρατθρείται περιφερικι αγγειοδιαςτολι, κακϊσ αναλαμβάνουν δράςθ οι τοπικοί πλζον μθχανιςμοί μζςω τθσ παραγωγισ αγγειοδιαςταλτικϊν μεταβολιτϊν (H +, K + και αδενοςίνθ), ενϊ ταυτόχρονα παράγονται ορμόνεσ των ιςτϊν (autocoids), όπωσ ΝΟ και προςτακυκλίνεσ, που μεταβάλουν τον τόνο των αγγείων ςυμβάλλοντασ ςτθν αγγειοδιαςτολι. Απϊλεια αίματοσ 40% προκαλεί πτϊςθ τθσ αρτθριακισ πίεςθσ, αλλά μόνο κατά 10% ςε ςχζςθ με τθν αρχικι τθσ τιμι,

37 ΒΛΒΛΛΟΓΑΦΛΚΘ ΑΝΑΣΚΟΡΘΣΘ 31 ςε ηϊα που οι αντιςτακμιςτικοί μθχανιςμοί λειτουργοφν φυςιολογικά (Greco και Stabenfeldt 2007). Επιπλζον, για να γίνουν εμφανι τα ςυμπτϊματα του αρχικοφ μθ αντιςτακμιηόμενου shock, πρζπει να ζχει χακεί το 30%-40% του αίματοσ (Tobias και Schertel 1992). Ζτςι, θ αιμοδυναμικι εικόνα ςτο δεφτερο ςτάδιο του shock χαρακτθρίηεται από ταχυκαρδία, αυξθμζνθ ι μειωμζνθ SVR, μειωμζνθ CO και φυςιολογικι ι μειωμζνθ αρτθριακι πίεςθ (Moore και Murtaugh 2001, Levick 2010b). 3. Μθ αντιςτακμιηόμενο ι Τελικό ςτάδιο του shock Στο 3 ο ςτάδιο του shock, το ςυμπακθτικό ςφςτθμα ζχει «εξαντλθκεί», επικρατεί θ περιφερικι αγγειοδιαςτολι και θ μζςθ αρτθριακι πίεςθ είναι κάτω από τα φυςιολογικά επίπεδα. Οι αντιςτακμιςτικοί μθχανιςμοί δεν μποροφν πλζον να διατθριςουν τθ διαιμάτωςθ του εγκεφάλου και τθσ καρδιάσ, με αποτζλεςμα να επζρχεται καταςτολι των αναπνευςτικϊν κζντρων και του ςυμπακθτικοφ ςυςτιματοσ. Θ καρδιακι ςυχνότθτα μειϊνεται και θ κακι διαιμάτωςθ του μυοκαρδίου δεν επιτρζπει ςτθν καρδιά να αντεπεξζλκει ςτισ αυξθμζνεσ απαιτιςεισ, οπότε παρατθρείται ακόμθ μεγαλφτερθ μείωςθ τθσ CO και κατ επζκταςθ επιδείνωςθ τθσ αιματικισ ροισ ςτον εγκζφαλο. Θ αιμοδυναμικι εικόνα χαρακτθρίηεται από βραδυκαρδία, υπόταςθ, μειωμζνθ CO και SVR, ενϊ θ καρδιοπνευμονικι ανακοπι είναι θ πικανότερθ εξζλιξθ (Moore και Murtaugh 2001). Θεραπευτικι αντιμετϊπιςθ του αιμορραγικοφ shock Θ κεραπεία του αιμορραγικοφ shock ζχει ωσ ςτόχο τθν αποκατάςταςθ τθσ διαιμάτωςθσ και οξυγόνωςθσ των ιςτϊν (Boag και Hughes 2005), θ οποία επιτυγχάνεται ςε πρϊτο χρόνο με τθν αποκατάςταςθ των απωλειϊν του ενδοαγγειακοφ όγκου, ϊςτε να βελτιωκεί αρχικά θ CO (de Laforcade και Silverstein 2009). Αν και θ αποκατάςταςθ του ενδοαγγειακοφ όγκου είναι γενικότερα αποδεκτι ωσ το πρϊτο βιμα για τθ κεραπεία του αιμορραγικοφ shock, δεν υπάρχει ομοφωνία ςχετικά με τον απαραίτθτο όγκο των χορθγοφμενων υγρϊν, το είδοσ αυτϊν, τθν κατάλλθλθ χρονικι ςτιγμι ζναρξθσ τθσ κεραπείασ, κακϊσ και τα κατάλλθλα τελικά ςθμεία για τον τερματιςμό τθσ (Driessen και Brainard 2006). Για τθν αποκατάςταςθ

38 32 ΓΕΝΛΚΟ ΜΕΟΣ χρθςιμοποιοφνται ιςότονα και υπζρτονα κρυςταλλοειδι διαλφματα, κακϊσ και φυςικά ι ςυνκετικά κολλοειδι διαλφματα, ςυμπεριλαμβανομζνων και διαλυμάτων με ικανότθτα μεταφοράσ οξυγόνου με βάςθ τθν αιμοςφαιρίνθ (hemoglobin-based oxygen carrier solutions) (Boag και Hughes 2005). Μζχρι πρόςφατα ο πιο διαδεδομζνοσ τρόποσ αντιμετϊπιςθσ του αιμορραγικοφ shock ιταν θ γριγορθ χοριγθςθ μεγάλων όγκων ιςότονων κρυςταλλοειδϊν διαλυμάτων (Rudloff και Kirby 1994, Day 2003). Με βάςθ όμωσ αποτελζςματα κλινικϊν μελετϊν ςτον άνκρωπο (Bickell 1993, Bickell και ςυν. 1994), θ άποψθ αυτι άρχιςε να ανακεωρείται και θ αναηωογόνθςθ τραυματιϊν με αιμορραγικό shock προςαρμόηεται πλζον ςτισ ιδιαιτερότθτεσ του κάκε αςκενοφσ. Το είδοσ, ο όγκοσ και ο ρυκμόσ χοριγθςθσ των χορθγοφμενων υγρϊν εξαρτάται από τον όγκο του αίματοσ που χάκθκε, το ςτάδιο του αιμορραγικοφ shock (Rudloff και Kirby 2001), κακϊσ και από το αν πρόκειται για ενεργό αιμορραγία ι για αιμορραγία που αντιμετωπίςτθκε (Driessen και Brainard 2006). Πταν θ αιμορραγία δεν είναι ενεργόσ, τότε χορθγοφνται ιςότονα κρυςταλλοειδι με ρυκμό χοριγθςθσ 90 ml/kg/h ςτο ςκφλο (Day και Bateman 2006, de Laforcade και Silverstein 2009). Αν είναι δυνατόν να εκτιμθκοφν οι απϊλειεσ του αίματοσ, τότε ο ςυνολικόσ όγκοσ των χορθγοφμενων κρυςταλλοειδϊν είναι ςυνικωσ τριπλάςιοσ του όγκου του αίματοσ που χάκθκε (Driessen και Brainard 2006). Πταν θ αιμορραγία είναι ενεργόσ, επειδι υπάρχει κίνδυνοσ να επιδεινωκεί θ ιδθ υπάρχουςα κατάςταςθ αν χορθγθκοφν γριγορα μεγάλεσ ποςότθτεσ υγρϊν (Stern και ςυν. 2001), από πολλοφσ ςυγγραφείσ προτείνεται θ χαμθλοφ όγκου ι υποταςικι αναηωογόνθςθ (low volume resuscitation και hypotensive resuscitation αντίςτοιχα) (Driessen και Brainard 2006, de Laforcade και Silverstein 2009). Σφμφωνα με αυτιν τθν πρακτικι, προτιμάται θ κακυςτζρθςθ τθσ ζναρξθσ τθσ χοριγθςθσ των υγρϊν ι θ χοριγθςθ μικρότερου όγκου υγρϊν, ίςου με το διπλάςιο του όγκου του αίματοσ που χάκθκε ι και ςυνδυαςμόσ των δφο αυτϊν τεχνικϊν (Driessen και Brainard 2006). Σθμείο αναφοράσ για τθ διακοπι τθσ κεραπείασ ςε αυτοφσ τουσ αςκενείσ είναι θ μζςθ αρτθριακι πίεςθ, θ οποία δεν πρζπει να ξεπερνάει τα 60 mmhg ζωσ ότου ελεγχκεί θ αιμορραγία (Day και Bateman, 2006 de

39 ΒΛΒΛΛΟΓΑΦΛΚΘ ΑΝΑΣΚΟΡΘΣΘ 33 Laforcade και Silverstein, 2009) Κακϊσ τα ιςότονα κρυςταλλοειδι κατανζμονται γριγορα ςτο διάμεςο χϊρο, ϊςτε μζςα ςε χρονικό διάςτθμα μιςισ ϊρασ μόνο το 25% του αρχικοφ χορθγοφμενου όγκου να παραμζνει μζςα ςτα αγγεία, είναι απαραίτθτθ θ ςυνεχισ επανεκτίμθςθ των αιμοδυναμικϊν παραμζτρων του αςκενοφσ και θ αναπροςαρμογι τθσ κεραπείασ (Silverstein και ςυν. 2005, Driessen και Brainard 2006). Θ φπαρξθ πλεονεκτθμάτων από τθ χριςθ ςυνκετικϊν κολλοειδϊν ςε αςκενείσ με αιμορραγία ζναντι τθσ χριςθσ κρυςταλλοειδϊν διαλυμάτων είναι αμφιλεγόμενθ (Boag και Hughes 2005). Το βαςικότερο πλεονζκτθμα των υπερογκωτικϊν κολλοειδϊν είναι ότι λόγω του μεγάλου αρικμοφ και μεγάλου μοριακοφ βάρουσ των μορίων που περιζχουν, παραμζνουν μζςα ςτα αγγεία για μεγαλφτερο χρονικό διάςτθμα ςε ςχζςθ με τα κρυςταλλοειδι και παράλλθλα αυξάνουν τθν κολλοειδοςμωτικι πίεςθ μζςα ςτα αγγεία, προκαλϊντασ ζτςι, μετακίνθςθ υγρϊν από τον διάμεςο ςτον ενδοαγγειακό χϊρο. Θ μετακίνθςθ αυτι οφείλεται ςτθ διαφορά κολλοειδοςμωτικισ πίεςθσ μεταξφ ενδοαγγειακοφ και διάμεςου χϊρου κακϊσ και ςτο φαινόμενο Gibbs-Donnan 1. Ζτςι, θ χοριγθςθ υπερογκωτικϊν κολλοειδϊν προκαλεί μεγαλφτερθ αφξθςθ του ενδοαγγειακοφ όγκου από αυτιν που προκαλεί θ χριςθ απλϊν κολλοειδϊν (de Laforcade και Silverstein 2009). Με βάςθ τα παραπάνω, θ χριςθ υπερογκωτικϊν κολλοειδϊν κεωρθτικά πλεονεκτεί ςε ςχζςθ με τθ χριςθ κρυςταλλοειδϊν, κακϊσ θ αναηωογόνθςθ μπορεί να επιτευχκεί ςε μικρότερο χρονικό διάςτθμα και με μικρότερουσ χορθγοφμενουσ όγκουσ υγρϊν (Boura και ςυν. 2003). Τα κολλοειδι όμωσ δεν είναι άμοιρα παρενεργειϊν. Ζχουν ενοχοποιθκεί για τθν εκδιλωςθ αναφυλακτικϊν αντιδράςεων (Rudloff και Kirby 1997) και τθν εμφάνιςθ διαταραχϊν τθσ πθκτικότθτασ του αίματοσ (Concannon και ςυν. 1992, Glowaski και ςυν. 2003). Επίςθσ, ςτθν περίπτωςθ ενεργοφ αιμορραγίασ, κακϊσ τα κολλοειδι κα μετακινθκοφν ςτο διάμεςο χϊρο διαμζςου των ρθγμζνων αγγείων, κα προκαλζςουν αφξθςθ τθσ κολλοειδοςμωτικισ πίεςθσ ςτο χϊρο αυτό και επιδείνωςθ 1 Κατά το φαινόμενο Gibbs-Donnan τα αρνθτικά φορτιςμζνα μόρια των κολλοειδϊν διαλυμάτων προςελκφουν κετικά φορτιςμζνα ιόντα διαμζςου θμιδιαπερατισ μεμβράνθσ. Τα ιόντα νατρίου κακϊσ είναι κετικά φορτιςμζνα ζλκονται από τα αρνθτικά φορτιςμζνα μόρια και ειςζρχονται ενδοαγγειακά ςυμπαραςφροντασ νερό.

40 34 ΓΕΝΛΚΟ ΜΕΟΣ τθσ ιδθ υπάρχουςασ κατάςταςθσ (περαιτζρω μείωςθ του ενδοαγγειακοφ όγκου) (Boag και Hughes 2005). Τζτοια εξζλιξθ είναι ιδιαίτερα επικίνδυνθ όταν αφορά ςτο πνευμονικό παρζγχυμα ι το κρανίο. Τζλοσ, κακϊσ τα κολλοειδι μποροφν να αυξιςουν πολφ γριγορα τον ενδοαγγειακό όγκο, υπάρχει μεγαλφτεροσ κίνδυνοσ υπερφόρτωςθσ τθσ κυκλοφορίασ, ςε αςκενείσ που δεν παρακολουκοφνται επιμελϊσ (Boag και Hughes 2005). Στον άνκρωπο ιδιαίτερα, θ χριςθ των κολλοειδϊν αμφιςβθτείται, κακϊσ τα δυνθτικά ωφζλιμα αποτελζςματα τθσ χριςθσ τουσ ςε αςκενείσ με αιμορραγία δεν ζχουν αποδειχτεί ςε κλινικζσ μελζτεσ (Velanovich 1989, Bisonni και ςυν. 1991, Rizoli 2003), ενϊ επιπλζον, από τα αποτελζςματα άλλθσ μελζτθσ φαίνεται να υπάρχουν ενδείξεισ ότι θ χριςθ κρυςταλλοειδϊν ςε τραυματίεσ ςχετίηεται με μειωμζνθ κνθςιμότθτα (Choi και ςυν. 1999). Από τα φυςικά κολλοειδι, το ολικό αίμα είναι αυτό που ςυνικωσ χρθςιμοποιείται ςτθν αναηωογόνθςθ φςτερα από αιμορραγία. Στον ςκφλο, όταν θ αιμορραγία υπερβαίνει τα 25 ml/kg και ο αςκενισ είναι υποταςικόσ και υποξυγοναιμικόσ, θ αποκατάςταςθ των απωλειϊν είναι καλό να γίνεται με μετάγγιςθ αίματοσ ι παραγϊγων του (Muir 1998). Τα υπζρτονα κρυςταλλοειδι διαλφματα αποτελοφν μία ακόμθ εναλλακτικι λφςθ για τθν αντιμετϊπιςθ του αιμορραγικοφ shock. Θ χριςθ τουσ βαςίηεται ςτθν ιδιότθτα που ζχουν να αυξάνουν τον ενδοαγγειακό όγκο, προκαλϊντασ μετακίνθςθ υγρϊν, ζςτω και προςωρινά, από το διάμεςο και τον ενδοκυττάριο χϊρο (Boag και Hughes 2005, Driessen και Brainard 2006). Τα αποτελζςματα τθσ χοριγθςισ τουσ ςτον άνκρωπο είναι ενκαρρυντικά, αν και δεν ςυςτινεται απαραίτθτα θ χριςθ τουσ ςτθν αντιμετϊπιςθ του αιμορραγικοφ αςκενοφσ (Spahn και ςυν. 2007). Στθν κτθνιατρικι βιβλιογραφία, θ χριςθ των υπζρτονων διαλυμάτων μαηί με ιςότονα ι ςε ςυνδυαςμό με κολλοειδι διαλφματα κεωρείται ότι μπορεί να είναι ςωτιρια, κακϊσ βελτιϊνει τθν αιμοδυναμικι εικόνα του αςκενοφσ, δίνοντασ ζτςι χρόνο μζχρι τθν οριςτικι αντιμετϊπιςθ τθσ αιμορραγίασ (de Laforcade και Silverstein 2009). Τζλοσ, πζρα από τα προαναφερκζντα διαλφματα για τθν αποκατάςταςθ του ενδοαγγειακοφ όγκου, ςε ηϊα που παραμζνουν υποταςικά μετά τθν αναηωογόνθςθ με υγρά, χρειάηεται να χορθγθκοφν αγγειοςυςπαςτικζσ ουςίεσ, όπωσ αδρεναλίνθ,

41 ΒΛΒΛΛΟΓΑΦΛΚΘ ΑΝΑΣΚΟΡΘΣΘ 35 νοραδρεναλίνθ ι δοπαμίνθ, κακϊσ και αγγειοπιεςίνθ ι κορτικοειδι (de Laforcade και Silverstein 2009). ΧΕΣΙΚΘ ΕΠΙΝΕΦΡΙΔΙΑΚΘ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ Τθν τελευταία δεκαετία ζχουν γίνει πολλζσ μελζτεσ αναφορικά με τθ δυςλειτουργία του άξονα ΥΥΕ ςε βαρζωσ πάςχοντεσ αςκενείσ και ιδιαίτερα ςε αςκενείσ με ςιψθ ι και ςθπτικό shock, κακϊσ και ςε αςκενείσ με άλλεσ ςοβαρζσ αςκζνειεσ, των οποίων θ κνθςιμότθτα κυμαίνεται ςε υψθλά επίπεδα. Αν και ο απόλυτοσ υποφλοιοεπινεφριδιςμόσ δεν ςυναντάται ςυχνά μεταξφ των βαρζωσ παςχόντων αςκενϊν (Jurney και ςυν. 1987, Beishuizen και Thijs 2001), θ ΣΕΑ είναι αρκετά ςυχνι μεταξφ αςκενϊν που νοςθλεφονται ςε μονάδεσ εντατικισ κεραπείασ, όπωσ προκφπτει από κλινικζσ μελζτεσ (Sibbald και ςυν. 1977, Bollaert και ςυν. 1998, Rivers και ςυν. 2001). Στον άνκρωπο, φαίνεται ότι το ποςοςτό εμφάνιςθσ τθσ ΣΕΑ ςτο ςυνολικό πλθκυςμό των βαρζωσ παςχόντων αςκενϊν είναι 20%, ενϊ, ειδικότερα ςε αςκενείσ με ςθπτικό shock, αυτό κυμαίνεται από 0%-77% (Drucker και Shandling 1985, Barquist και Kirton 1997, Annane και ςυν. 2002). Σε ςκφλουσ που πάςχουν από ποικίλεσ ςοβαρζσ αςκζνειεσ, θ ΣΕΑ εμφανίηεται ςε ποςοςτό που κυμαίνεται από 0%-55% (Prittie και ςυν. 2002, Martin και ςυν. 2008) ενϊ από μία μόνο μελζτθ, που αφοροφςε αποκλειςτικά ςε ςθπτικοφσ ςκφλουσ προζκυψε ότι το ποςοςτό εκδιλωςθσ ιταν 45% (Burkitt και ςυν. 2007). Κακϊσ το ποςοςτό τθσ ΣΕΑ ςε ςθπτικοφσ αςκενείσ φαίνεται να είναι υψθλό, ενδιαφζρον παρατθρικθκε για τθ μελζτθ του ςυνδρόμου αυτοφ και ςε άλλεσ κατθγορίεσ αςκενϊν που νοςθλεφονται ςε μονάδεσ εντατικισ κεραπείασ. Ζρευνεσ που αφοροφςαν αποκλειςτικά ςε πολυτραυματίεσ, με ι χωρίσ κρανιοεγκεφαλικζσ κακϊςεισ, ζδειξαν ότι το ποςοςτό ςε αυτι τθ κατθγορία αςκενϊν κυμαίνεται από 15%-60% (Offner και ςυν. 2002, Dimopoulou και ςυν. 2004, Cohan και ςυν. 2005). Σε ςχετικι μελζτθ διερευνικθκε θ ζκκριςθ τθσ κορτιηόλθσ φςτερα από τθ διζγερςθ των επινεφριδίων με ςυνκετικι ACTH ςε τραυματίεσ, μεταξφ των οποίων υπιρχαν και αςκενείσ που εμφάνιηαν αιμορραγικό shock (Hoen και ςυν. 2002). Το ςυνολικό ποςοςτό εκδιλωςθσ ΣΕΑ ιταν περίπου 43%. Ωςτόςο, ςτθν ομάδα που εκδιλωςε ΣΕΑ υπιρχε ςτατιςτικϊσ ςθμαντικά μεγαλφτερο ποςοςτό αςκενϊν που ζπαςχαν ταυτόχρονα από αιμορραγικό shock από ό,τι ςτθν ομάδα των αςκενϊν χωρίσ ΣΕΑ.

42 36 ΓΕΝΛΚΟ ΜΕΟΣ Από τθ διερεφνθςθ τθσ διεκνοφσ βιβλιογραφίασ προκφπτει πωσ οι μζχρι τϊρα παραδοχζσ για τθ ΣΕΑ του ςκφλου προζρχονται κυρίωσ από τθν ιατρικι του ανκρϊπου και από πειραματιςμοφσ που ζγιναν ςε επίμυσ και ςε μυσ. Επίςθσ, οι περιςςότερεσ μελζτεσ που αφοροφν τον άνκρωπο αναφζρονται ςε νοςιματα τα οποία αν και δεν κα χαρακτθρίηονταν χρόνια, όπωσ θ ςιψθ και θ οξεία αναπνευςτικι δυςχζρεια, χρειάηονται ςαφϊσ μεγαλφτερο χρονικό διάςτθμα για τθν εξζλιξθ και εγκατάςταςι τουσ ςτον αςκενι, ςυγκριτικά με υπεροξείεσ καταςτάςεισ όπωσ το αιμορραγικό shock (Hoen και ςυν. 2002, Rushing και ςυν. 2006b). Στο ςκφλο είναι πολφ πρόςφατο το ενδιαφζρον για τθ μελζτθ τθσ λειτουργίασ του άξονα ΥΥΕ ςε ςοβαρζσ πακιςεισ και μζχρι ςιμερα, από τθν προςιτι ςε εμάσ διεκνι βιβλιογραφία, φαίνεται πωσ θ λειτουργία του άξονα ΥΥΕ δεν ζχει μελετθκεί ςε πλθκυςμοφσ ςκφλων που πάςχουν αποκλειςτικά από ςοβαρά τραφματα, με ι χωρίσ αιμορραγικό shock. Πακοφυςιολογία Θ πακοφυςιολογία τθσ ΣΕΑ δεν ζχει ακόμθ αποςαφθνιςτεί και είναι αντικείμενο μελζτθσ, τόςο ςτον άνκρωπο όςο και ςτα ηϊα (Burkitt 2009). Ο τρόποσ με τον οποίο εκκρίνεται, μεταβολίηεται και δρα θ κορτιηόλθ είναι πολφπλοκοσ και εξαρτάται από το αν επικρατοφν φυςιολογικζσ ι πακολογικζσ ςυνκικεσ. Ειδικότερα, θ πακοφυςιολογία τθσ κάκε νόςου επθρεάηει τον τρόπο με τον οποίο εκδθλϊνονται οι διαταραχζσ ςτθν ζκκριςθ, ςτον μεταβολιςμό αλλά και ςτθ δράςθ τθσ κορτιηόλθσ (Cooper και Stewart 2007). Ππωσ προαναφζρκθκε, φυςιολογικά ςτα πλαίςια τθσ ανταπόκριςθσ ςτο ςτρεσ που προκαλείται κατά τθν οξεία φάςθ μιασ νόςου, ενεργοποιείται ο άξονασ ΥΥΕ και το ΣΕΣ, και αυξάνονται τα επίπεδα κορτιηόλθσ ςτο πλάςμα, ϊςτε αυτι ςυνδεόμενθ με τουσ υποδοχείσ τθσ ςτα κφτταρα-ςτόχοσ να εκδθλϊςει τθ δράςθ τθσ ςτθ μζγιςτθ ζνταςθ. Ο μθχανιςμόσ αυτόσ φαίνεται ότι διαταράςςεται ςε μερικοφσ από τουσ βαρζωσ πάςχοντεσ αςκενείσ (Marik και ςυν. 2008). Θ δυςλειτουργία αυτι μπορεί να εκδθλωκεί: α) ςτο επίπεδο τθσ ζκκριςθσ τθσ κορτιηόλθσ, με βλάβεσ που μπορεί να είναι είτε δομικζσ, είτε λειτουργικζσ, ςε οποιοδιποτε ςθμείο κατά μικοσ του άξονα ΥΥΕ και β) ςτο επίπεδο των κυττάρωνςτόχων τθσ κορτιηόλθσ, με βλάβεσ που αποδίδονται είτε ςε διαταραχζσ του

43 ΒΛΒΛΛΟΓΑΦΛΚΘ ΑΝΑΣΚΟΡΘΣΘ 37 μεταβολιςμοφ τθσ, είτε ςτον τρόπο ςφνδεςισ τθσ με τουσ υποδοχείσ (Cooper και Stewart 2007). Πταν θ διαταραχι ςτθν ζκκριςθ τθσ κορτιηόλθσ οφείλεται ςε δομικζσ βλάβεσ, ςυνικωσ θ ανεπάρκεια είναι μακροχρόνια. Αντίκετα, θ ΣΕΑ που παρατθρείται ςε βαρζωσ πάςχοντεσ αςκενείσ είναι αναςτρζψιμθ, κακϊσ θ φυςιολογικι λειτουργία του άξονα ΥΥΕ και θ δράςθ τθσ κορτιηόλθσ αποκακίςτανται μετά το πζρασ τθσ νόςου (Marik 2009). Θ ΣΕΑ ζχει μελετθκεί ιδιαίτερα ςε ςθπτικοφσ αςκενείσ και αποδίδεται ςτθν ζντονθ φλεγμονϊδθ αντίδραςθ που εκδθλϊνεται υπό αυτζσ τισ ςυνκικεσ. Από το ςφνολο των κυτταροκινϊν που παράγονται ςε φλεγμονϊδεισ καταςτάςεισ, θ IL-6 και ο TNF-a ενοχοποιοφνται για τθν ζντονθ φλεγμονϊδθ αντίδραςθ (Burkitt, 2009). Ο τρόποσ με τον οποίο αλλθλεπιδροφν οι κυτταροκίνεσ και ο άξονασ ΥΥΕ κατά τθ διάρκεια τθσ εξζλιξθσ μιασ φλεγμονϊδουσ αντίδραςθσ, μολυςματικισ ι ανοςολογικισ αιτιολογίασ, είναι ιδιαίτερα πολφπλοκοσ. Θ IL-6, ο TNF-α και θ IL-1 διεγείρουν τθν ζκκριςθ τθσ CRH από τον υποκάλαμο. Ωςτόςο, θ IL-6 και ο TNF-α αναςτζλλουν τθ διεγερτικι δράςθ τθσ CRH ςτθν ζκκριςθ τθσ ACTH από τθν υπόφυςθ (Chrousos 1995) και ο TNF-α αναςτζλλει ζντονα τθ διζγερςθ των επινεφριδίων από τθν ACTH για αφξθςθ τθσ ζκκριςθσ τθσ κορτιηόλθσ (Gaillard και ςυν. 1990, Chrousos 1995). Ζχει υποςτθριχκεί ότι θ εντόσ φυςιολογικϊν ορίων αφξθςθ τθσ ςυγκζντρωςθσ των κυτταροκινϊν διεγείρει τον υποκάλαμο για τθν παραγωγι CRH και αυξάνει τθν ευαιςκθςία των υποδοχζων ςτθν κορτιηόλθ (Cooper και Stewart 2003). Αντίκετα, θ υπερβολικι αφξθςθ τθσ ςυγκζντρωςισ τουσ προκαλεί διαταραχι ςτθν ζκκριςθ τθσ κορτιηόλθσ από τα επινεφρίδια και ςτθ ςφνδεςι τθσ με τουσ κυτοςολικοφσ υποδοχείσ. Φαίνεται, λοιπόν, ότι οι διάφοροι φλεγμονϊδεισ παράγοντεσ μποροφν είτε να διεγείρουν είτε να καταςτείλουν τον άξονα ΥΥΕ ποιο από τα δφο κα ςυμβεί, εξαρτάται από τθ ςοβαρότθτα τθσ νόςου και από το είδοσ των κυτταροκινϊν που κα παραχκοφν (Cooper και Stewart 2003). Στον άνκρωπο, αςκενείσ με κρανιοεγκεφαλικζσ κακϊςεισ παρουςίαςαν αυξθμζνα επίπεδα IL-6, τα οποία ςυςχετίςτθκαν με τθν εμφάνιςθ ΣΕΑ (Dimopoulou και ςυν. 2004). Επίςθσ, τραυματίεσ που εμφάνιηαν και αιμορραγικό shock, είχαν ςτατιςτικϊσ ςθμαντικά υψθλότερα επίπεδα IL-6 ςε ςχζςθ με αυτοφσ που δεν είχαν shock. Οι αςκενείσ τθσ πρϊτθσ ομάδασ εμφάνιηαν και ΣΕΑ (Hoen και ςυν. 2002).

44 38 ΓΕΝΛΚΟ ΜΕΟΣ Ωςτόςο, ςτον αντίποδα όλων αυτϊν των ερευνϊν που αποδίδουν ςθμαντικό μζροσ τθσ πακοφυςιολογίασ τθσ ΣΕΑ ςτθν κυκλοφορία αυξθμζνων ςυγκεντρϊςεων κυτταροκινϊν, αναφζρεται το ενδεχόμενο τα αυξθμζνα αυτά επίπεδα να είναι το αποτζλεςμα τθσ ΣΕΑ και όχι θ αιτία εκδιλωςισ τθσ, κακϊσ οι αςκενείσ με ΣΕΑ μπορεί να μθν ζχουν ικανοποιθτικά επίπεδα κορτιηόλθσ ϊςτε να μποροφν να ελζγξουν τθν ζντονθ φλεγμονϊδθ αντίδραςθ (Annane και ςυν. 2006a). Θ εκδιλωςθ προςωρινισ επινεφριδιακισ ανεπάρκειασ λόγω διαταραχϊν των κυττάρων-ςτόχοσ τθσ κορτιηόλθσ κερδίηει όλο και περιςςότερο ερευνθτικό ενδιαφζρον. Υποςτθρίηεται ότι μια οξεία φλεγμονι κα μποροφςε να οδθγιςει ςε αντοχι ςτθν κορτιηόλθ διότι ςε τζτοιεσ ςυνκικεσ: α) μειϊνεται ο αρικμόσ των υποδοχζων τθσ, β) μειϊνεται θ ςυνάφειά τθσ με τουσ υποδοχείσ τθσ, γ) μειϊνεται θ ςυνάφεια του ςυμπλόκου κορτιηόλθ-υποδοχζασ με τισ ειδικζσ κζςεισ του DNA και δ) αυξάνεται ο μεταβολιςμόσ τθσ κορτιηόλθσ ςε κορτιηόνθ (Marik και ςυν. 2008). Στο ςκφλο, τθ μόνθ βιβλιογραφικι αναφορά αποτελεί μία μελζτθ, ςτθν οποία θ ιςχαιμία του εντζρου ςχετίηεται με μείωςθ του αρικμοφ των υποδοχζων των γλυκοκορτικοειδϊν (Huang και ςυν. 1987). Αναφζρεται ότι οι παράγοντεσ που ενοχοποιοφνται για τθν πρόκλθςθ αντοχισ ςτθν κορτιηόλθ είναι οι διαβιβαςτζσ τθσ φλεγμονισ και ςυγκεκριμζνα ο TNF-α και θ IL-1 (Marik 2009). Τζλοσ, όπωσ ιδθ αναφζρκθκε, οι κυτταροκίνεσ φαίνεται ότι μπορεί να επθρεάςουν και το μεταβολιςμό τθσ κορτιηόλθσ ςε τοπικό επίπεδο. Ζχει αναφερκεί παραπάνω θ δραςτθριότθτα των δφο ιςομορφϊν του ενηφμου 11β-HSD. Σε μια φλεγμονϊδθ αντίδραςθ, ο TNF-α και θ IL-1 αυξάνουν τθ δράςθ τθσ τφπου 1 ιςομορφισ και μειϊνουν τθ δράςθ τθσ τφπου 2. Αυτό ζχει ωσ αποτζλεςμα τθν αφξθςθ των επιπζδων τθσ ενεργοφ κορτιηόλθσ που δρα ςτουσ υποδοχείσ (Marik 2009). Άλλεσ ςυνκικεσ, όπωσ θ αιμορραγία, φαίνεται ότι μειϊνουν τθ δραςτθριότθτα του ενηφμου 11β-HSD ςτο ιπαρ των επίμυων και ζχουν ςυςχετιςτεί με τθν εκδιλωςθ ΣΕΑ (Wang και ςυν. 1999). Ραρόλα αυτά ςτθ ςυγκεκριμζνθ ζρευνα δεν αναφζρεται ποια ιςομορφι μελετικθκε. Θ ΣΕΑ φαίνεται ότι εκδθλϊνεται μόνο ςε βαρζωσ πάςχοντεσ αςκενείσ, τόςο ςτον άνκρωπο όςο και ςτο ςκφλο δεν ζχουν αναφερκεί περιςτατικά που να εμφάνιςαν ΣΕΑ ωσ αποτζλεςμα εντοπιςμζνθσ φλεγμονισ ι χαμθλισ βαρφτθτασ νόςου (Burkitt 2009). Στον παρακάτω πίνακα (Ρίνακασ 1) αναφζρονται οι

45 ΒΛΒΛΛΟΓΑΦΛΚΘ ΑΝΑΣΚΟΡΘΣΘ 39 κυριότερεσ πακολογικζσ καταςτάςεισ ςτισ οποίεσ εκδθλϊκθκε ΣΕΑ, τόςο ςτον άνκρωπο όςο και ςε διάφορα ηωικά είδθ. Πίνακασ Ι. Πακολογικζσ καταςτάςεισ ςτισ οποίεσ αναφζρεται εκδιλωςθ ΕΑ ςτον άνκρωπο, ςτο ςκφλο, ςτθ γάτα και ςτον ίππο Είδοσ Πρωτογενισ αιτία Αναφορά Άνκρωποσ Σιψθ, ςθπτικό shock (Annane και ςυν. 2006a) Ζμφραγμα μυοκαρδίου (Pene και ςυν. 2005) Κρανιοεγκεφαλικζσ κακϊςεισ (Dimopoulou και ςυν. 2004) Σοβαρι θπατικι νόςοσ (Marik και ςυν. 2005) Ρολυτραυματίεσ (Nieboer και ςυν. 2000, Hoen και ςυν. 2002) Αιμορραγικό shock (Ho και ςυν. 2004) Σφνδρομο οξείασ αναπνευςτικισ δυςχζρειασ (Annane και ςυν. 2006b) κφλοσ Σιψθ (Burkitt και ςυν. 2007) Στροφι ςτομάχου (Martin και ςυν. 2008) Σοβαρό τραφμα (Martin και ςυν. 2008) Νεοπλαςία (Boozer και ςυν. 2005) Γάτα Λζμφωμα (Farrely J. και ςυν. 1999) Τραφμα (Durkan και ςυν. 2006) Κπποσ Σιψθ (Wong και ςυν. 2009) Ππωσ προαναφζρκθκε, θ πακοφυςιολογία τθσ ΣΕΑ εξαρτάται από τθ νόςο που προχπάρχει (Cooper και Stewart 2007). Το ςθπτικό shock μπορεί να προκαλζςει ΣΕΑ λόγω διαταραχϊν που αφοροφν κυρίωσ ςτα επινεφρίδια και ςτα κφτταραςτόχοσ. Αντίκετα, αςκενείσ με κρανιοεγκεφαλικζσ κακϊςεισ ζχουν περιςςότερεσ πικανότθτεσ να εκδθλϊςουν ΣΕΑ λόγω διαταραχϊν ςτον υποκάλαμο ι ςτθν

46 40 ΓΕΝΛΚΟ ΜΕΟΣ υπόφυςθ. Τζλοσ, αςκενείσ με οποιαςδιποτε άλλθσ μορφισ βαριά αςκζνεια μπορεί να εκδθλϊςουν ΣΕΑ λόγο διαταραχϊν ςε οποιοδιποτε επίπεδο, από τον άξονα ΥΥΕ μζχρι τα κφτταρα-ςτόχοσ. Σε πρόςφατθ μελζτθ ςε ςκφλουσ με ςιψθ ι τραφματα ι ςτροφι ςτομάχου, θ ΣΕΑ αποδόκθκε ςε διαταραχι τόςο των επινεφριδίων όςο και τθσ υπόφυςθσ (Martin και ςυν. 2008). υμπτωματολογία Από τισ λίγεσ κλινικζσ μελζτεσ που ζχουν γίνει ςτο ςκφλο και ςτθ γάτα, τα ςυμπτϊματα τθσ ΣΕΑ δεν είναι ειδικά και τόςο θ χρόνια επινεφριδιακι ανεπάρκεια (υποφλοιοεπινεφριδιςμόσ, Addison s disease) όςο και θ ΣΕΑ μπορεί να μοιράηονται τθν ίδια ςυμπτωματολογία, όπωσ κόπωςθ, λικαργο, ανορεξία, ζμετο και διάρροια (Martin και Groman 2004). Στον άνκρωπο, ο ιδιοπακισ πυρετόσ ζχει αναφερκεί ωσ κλινικό εφρθμα ςε αςκενείσ με ΣΕΑ, εφρθμα που τοποκετεί τθ ΣΕΑ ςτθ λίςτα τθσ διαφορικισ διάγνωςθσ εμπφρετων νοςθλευομζνων ςε μονάδεσ εντατικισ κεραπείασ (Nieboer και ςυν. 2000, Beishuizen και Thijs 2001, Marik 2007). Χαρακτθριςτικό τθσ ΣΕΑ είναι ότι τα ςυμπτϊματά τθσ εξαρτϊνται από τθν υποκείμενθ νόςο (ςιψθ, νεοπλαςία, τραφμα) (Boozer και ςυν. 2005, Durkan και ςυν. 2006) και δεν ςυνοδεφονται από ιδιαίτερεσ διαταραχζσ ςτα αποτελζςματα των βιοχθμικϊν εξετάςεων ςτον ορό του αίματοσ. Στον άνκρωπο, ζχει αναφερκεί ότι θ εωςινοφιλία (Beishuizen και ςυν. 1999, Rivers και ςυν. 2001), θ υπονατριαιμία ι θ υπογλυκαιμία (Manglik και ςυν. 2003) μπορεί να εμφανίηονται πιο ςυχνά ςε αςκενείσ με ΣΕΑ. Ωςτόςο, θ ταυτόχρονθ εκδιλωςθ των παραπάνω πακολογικϊν ευρθμάτων δεν αποτελεί χαρακτθριςτικό εφρθμα ςε αςκενείσ με ΣΕΑ, όπωσ αντίκετα ςυμβαίνει με το ςυνδυαςμό υπερκαλιαιμίασ και υπονατριαιμίασ που κεωρείται χαρακτθριςτικόσ για αςκενείσ που πάςχουν από τθ νόςο του Addison (Marik 2009). Αιμοδυναμικά, αςκενείσ με ΣΕΑ μπορεί να εμφανίηουν ςυμπτϊματα υπερδυναμικοφ 1 shock, όπωσ μπορεί να ςυμβεί ςτο ςθπτικό shock, με αυξθμζνθ CO και μειωμζνθ SVR ι να εμφανίηουν μειωμζνθ CO και αυξθμζνθ SVR, όπωσ ςυμβαίνει 1 Το υπερδυναμικό shock είναι μορφι εκδιλωςθσ του shock με χαρακτθριςτικά ευριματα τθν ταχυκαρδία, τθν αυξθμζνθ αρτθριακι πίεςθ, τθν αυξθμζνθ CO, τον ιςχυρό (τιναγμϊδθ) ςφυγμό και τουσ υπεραιμικοφσ βλεννογόνουσ, λόγω περιφερικισ αγγειοδιαςτολισ, ςε αςκενείσ που πάςχουν από ςιψθ και το ςφνδρομο τθσ ςυςτθματικισ φλεγμονϊδουσ αντίδραςθσ (Burkit 2009).

47 ΒΛΒΛΛΟΓΑΦΛΚΘ ΑΝΑΣΚΟΡΘΣΘ 41 ςτο αιμορραγικό shock. Οι τιμζσ τθσ CO, τθσ SVR και τθσ πίεςθσ ενςφινωςθσ μπορεί να είναι μζςα ςτα φυςιολογικά όρια, αυξθμζνεσ ι μειωμζνεσ (Marik 2007). Μερικοί ςυγγραφείσ (Cooper και Stewart 2007, Burkitt 2009) υποςτθρίηουν ότι θ πιο χαρακτθριςτικι εικόνα που εμφανίηουν αυτοί οι αςκενείσ με ΣΕΑ είναι θ μθ ανταποκρινόμενθ ςτθ χοριγθσ υγρϊν υπόταςθ και θ ανάγκθ για χριςθ αγγειοςυςπαςτικϊν φαρμάκων προκειμζνου να βελτιωκοφν οι τιμζσ τθσ αρτθριακισ πίεςθσ. Σε αυτοφσ τουσ αςκενείσ θ χοριγθςθ γλυκοκορτικοειδϊν φαίνεται πωσ αντιςτρζφει τθν παραπάνω κατάςταςθ (Annane και ςυν. 1998). Διάγνωςθ Ρρζπει να τονιςτεί ότι από τουσ περιςςότερουσ ερευνθτζσ ωσ ΣΕΑ χαρακτθρίηεται θ κατάςταςθ εκείνθ κατά τθν οποία τα επίπεδα τθσ ολικισ κορτιηόλθσ μπορεί να είναι μζςα ςτα φυςιολογικά όρια ι ακόμθ και υψθλότερα από αυτά, αλλά δεν είναι αρκετά αυξθμζνα ανάλογα με το βακμό ςοβαρότθτασ τθσ νόςου, ϊςτε να μπορεί να αντεπεξζλκει ο οργανιςμόσ, τόςο ςτθν ιδθ υπάρχουςα, όςο και ςε μια ενδεχόμενθ επιπρόςκετθ ςτρεςικι κατάςταςθ (Beishuizen και Thijs 2001, Martin και Groman 2004, Burkitt 2009). Θ διάγνωςθ τθσ ΣΕΑ αποτελεί ακόμθ αντικείμενο ζρευνασ και δεν υπάρχει ομοφωνία ςε ό,τι αφορά τον τρόπο διάγνωςισ τθσ ςε όλουσ τουσ βαρζωσ πάςχοντεσ αςκενείσ. Ρρόςφατα μια ομάδα εργαςίασ επιχείρθςε να καταλιξει ςε οδθγίεσ, προτείνοντασ ζναν κοινό τρόπο διάγνωςθσ, κυρίωσ για αςκενείσ με ςιψθ και ςφνδρομο οξείασ αναπνευςτικισ δυςχζρειασ (Marik και ςυν. 2008). Μζχρι ςιμερα, πολλζσ εξετάςεισ ζχουν χρθςιμοποιθκεί, τόςο ςτον άνκρωπο όςο και ςτα ηϊα, για τθ διάγνωςθ τθσ ΣΕΑ (Burkitt 2009). Μεταξφ αυτϊν αναφζρονται θ μζτρθςθ τθσ βαςικισ ςυγκζντρωςθσ κορτιηόλθσ (basal cortisol, b-cortisol, b-κορτιηόλθ) ςτον ορό ι ςτο πλάςμα του αίματοσ (Marik και Zaloga 2002, Prittie και ςυν. 2002, Sam και ςυν. 2004), θ μζγιςτθ ςυγκζντρωςθ τθσ κορτιηόλθσ (stimulated cortisol, s- cortisol, s-κορτιηόλθ) μετά τθ διζγερςθ των επινεφριδίων με εξωγενοφσ προζλευςθσ ςυνκετικι ACTH (Hamrahian και ςυν. 2004), θ αφξθςθ τθσ ςυγκζντρωςθσ τθσ κορτιηόλθσ, που προκφπτει μετά τθ διζγερςθ των επινεφριδίων (δ-cortisol, δ- κορτιηόλθ) (Annane και ςυν. 2002, Hoen και ςυν. 2002, Burkitt και ςυν. 2007), θ ςυγκζντρωςθ τθσ ενδογενοφσ ACTH (eacth) ςτο πλάςμα του αίματοσ, θ ςχζςθ

48 42 ΓΕΝΛΚΟ ΜΕΟΣ μεταξφ eacth και τυχαίασ μζτρθςθσ κορτιηόλθσ (Koo και ςυν. 2001), κακϊσ και διάφοροι ςυνδυαςμοί των παραπάνω εξετάςεων. Μζχρι πρόςφατα, τον πιο διαδεδομζνο τρόπο διζγερςθσ των επινεφριδίων αποτελοφςε θ χοριγθςθ εξωγενοφσ ςυνκετικισ ACTH ςτθν υψθλι δόςθ των 250 μg/ηϊο ι άνκρωπο (high dose stimulation test, HDST) (Annane και ςυν. 2006a, Burkitt και ςυν. 2007). Ρολλοί ερευνθτζσ αναφζρουν πωσ θ χοριγθςθ 250 μg είναι πολφ μεγάλθ δόςθ («υπερ-φυςιολογικι») κακϊσ είναι 100 φορζσ μεγαλφτερθ από τα επίπεδα μζγιςτθσ παραγωγισ κατά το ςτρεσ ςε ζναν φυςιολογικό οργανιςμό (Oelkers 1996, Shenker και Skatrud 2001, Marik και ςυν. 2002). Επίςθσ, ςτθ βιβλιογραφία αναφζρονται περιπτϊςεισ ςτισ οποίεσ αςκενείσ με φυςιολογικι ανταπόκριςθ ςτο HDST δεν μπόρεςαν να αντιδράςουν φυςιολογικά ςτο ςτρεσ (Drucker και Shandling 1985). Γι αυτόν το λόγο πολλοί ςυγγραφείσ προτείνουν τθ χοριγθςθ 1-2 μg/άνκρωπο (low dose stimulation test, LDST) προκειμζνου να αυξθκεί θ ευαιςκθςία και θ ειδικότθτα τθσ μεκόδου (Richards και ςυν. 1999, Martin και Groman 2004, Burkitt και ςυν. 2007, Cooper και Stewart 2007, Martin και ςυν. 2007). Θ χριςθ του HDST ι του πικανϊσ πιο αξιόπιςτου LDST επιτρζπει τον ζλεγχο τθσ εφεδρείασ των επινεφριδίων για τθν ζκκριςθ κορτιηόλθσ. Βαρζωσ πάςχοντεσ αςκενείσ μπορεί να εκκρίνουν τθ μζγιςτθ ποςότθτα κορτιηόλθσ που είναι ικανι να αντιμετωπίςει τθ ςτρεςικι κατάςταςθ ςτθν οποία βρίςκεται ο οργανιςμόσ τουσ τθ δεδομζνθ ςτιγμι και να ζχουν υψθλά επίπεδα ςτον ορό, εντοφτοισ είναι ανίκανοι να ανταποκρικοφν ςε επιπλζον χοριγθςθ ACTH, γεγονόσ που υποδθλϊνει ότι οι εφεδρείεσ των επινεφριδίων είναι μειωμζνεσ (Marik και Zaloga 2002). Βιβλιογραφικά δεδομζνα ςτον άνκρωπο Το HDST είναι θ πιο διαδεδομζνθ και απλι μζκοδοσ που χρθςιμοποιείται ςτον άνκρωπο προκειμζνου να διαπιςτωκεί αν ανταποκρίνεται ο φλοιόσ των επινεφριδίων ςτθν ACTH. Ζρευνα που αφοροφςε ςε κλινικά περιςτατικά ζδειξε ότι υπάρχει ςυςχζτιςθ μεταξφ των διάφορων παραμζτρων που προκφπτουν από τθ διενζργεια του HDST και τθσ ζκβαςθσ τθσ νόςου (Annane και ςυν. 2000). Συγκεκριμζνα, ςυγκεντρϊςεισ b-κορτιηόλθσ μικρότερεσ από 34 μg/dl ςε ςυνδυαςμό με τιμζσ δ-κορτιηόλθσ μεγαλφτερεσ από 9 μg/dl ςυςχετίςτθκαν με καλι πρόγνωςθ,

49 ΒΛΒΛΛΟΓΑΦΛΚΘ ΑΝΑΣΚΟΡΘΣΘ 43 ςυγκεντρϊςεισ b-κορτιηόλθσ μικρότερεσ ι ίςεσ με 34 μg/dl ςε ςυνδυαςμό με τιμζσ δ-κορτιηόλθσ μικρότερεσ ι ίςεσ με 9 μg/dl ςυςχετίςτθκαν με μζτρια πρόγνωςθ και, τζλοσ, ςυγκεντρϊςεισ b-κορτιηόλθσ μεγαλφτερεσ από 34 μg/dl ςε ςυνδυαςμό με τιμζσ δ-κορτιηόλθσ μικρότερεσ από 9 μg/dl ςυςχετίςτθκαν με κακι πρόγνωςθ. Τα αποτελζςματα αυτισ τθσ μελζτθσ κακιζρωςαν το HDST και όριςαν τθν κατϊτερθ τιμι τθσ δ-κορτιηόλθσ για τθ διάγνωςθ τθσ ΣΕΑ ςε βαρζωσ πάςχοντεσ αςκενείσ (Annane και ςυν. 2000). Αργότερα, μελζτθ που ζγινε ςε ςθπτικοφσ αςκενείσ, κακιζρωςε ωσ διαγνωςτικά κριτιρια τθσ ΣΕΑ τιμζσ τθσ δ-κορτιηόλθσ κατϊτερεσ των 9 μg/dl ι ςυγκεντρϊςεισ τθσ b-κορτιηόλθσ κατϊτερεσ από 10 μg/dl (Annane και ςυν. 2006a). Θ χριςθ, όμωσ, του HDST και ο υπολογιςμόσ τθσ δ-κορτιηόλθσ για τθ διάγνωςθ τθσ ΣΕΑ υπόκεινται ςε οριςμζνουσ περιοριςμοφσ. Θ δ-κορτιηόλθ δίνει πλθροφορίεσ για το κατά πόςο τα επινεφρίδια μποροφν να αυξιςουν τθν ποςότθτα τθσ κορτιηόλθσ που εκκρίνουν φςτερα από τθ διζγερςι τουσ από τθν ACTH και δεν δίνει πλθροφορίεσ για τθ λειτουργία ολόκλθρου του άξονα ΥΥΕ. Σε αςκενείσ που ζπαςχαν από υποφυςιακι νόςο, το HDST ζδωςε φυςιολογικά αποτελζςματα (Borst και ςυν., 1982). Γι αυτό τον λόγο προτείνεται θ χοριγθςθ εξωγενοφσ CRH, ϊςτε να ελεγχκεί ζτςι θ λειτουργία και τθσ υπόφυςθσ (Dimopoulou και ςυν. 2007). Ζνα ακόμθ πικανό μειονζκτθμα τθσ μζτρθςθσ τθσ κορτιηόλθσ για τθ διάγνωςθ τθσ ΣΕΑ, είναι ότι θ μζτρθςθ τθσ ςυγκζντρωςισ τθσ ςτον ορό ι ςτο πλάςμα του αίματοσ αφορά τθν ολικι κορτιηόλθ, δθλαδι αυτι που είναι ςυνδεδεμζνθ με τθν τρανςκορτίνθ και τθν ελεφκερθ ενεργό κορτιηόλθ. Ζχει ιδθ αναφερκεί ότι ςε οξείεσ ςτρεςικζσ καταςτάςεισ τα επίπεδα τθσ τρανςκορτίνθσ μειϊνονται και αυξάνεται ζτςι θ διακζςιμθ ελεφκερθ κορτιηόλθ. Χαμθλζσ ςυγκεντρϊςεισ ολικισ κορτιηόλθσ δεν αντικατοπτρίηουν απαραίτθτα και τα επίπεδα τθσ διακζςιμθσ ενεργοφ κορτιηόλθσ, θ οποία όχι μόνο μπορεί να ζχει φυςιολογικζσ τιμζσ, αλλά να είναι ακόμθ και αυξθμζνθ (Beishuizen και ςυν. 2001). Ραρόλα αυτά, φςτερα από κλινικι ζρευνα που ζγινε ςε αςκενείσ με ςιψθ φάνθκε ότι οι μεταβολζσ τόςο ςτα επίπεδα τθσ ελεφκερθσ κορτιηόλθσ όςο και τθσ ολικισ, μπορεί να είναι αξιόπιςτεσ για τθ διάγνωςθ τθσ ΣΕΑ ςε τζτοιουσ αςκενείσ (Annane και ςυν. 2006a). Αντίκετα, άλλοι ερευνθτζσ υποςτθρίηουν ότι θ μζτρθςθ τθσ ελεφκερθσ κορτιηόλθσ είναι θ πιο αξιόπιςτθ μζκοδοσ για τθν αξιολόγθςθ τθσ φυςιολογικισ λειτουργίασ

50 44 ΓΕΝΛΚΟ ΜΕΟΣ των επινεφριδίων βαρζωσ παςχόντων αςκενϊν με υποπρωτεϊναιμία (Arafah 2006), οπότε και θ μζτρθςθ τθσ ελεφκερθσ κορτιηόλθσ είναι ενδεικτικότερθ, ειδικότερα όταν θ ςυγκζντρωςθ των αλβουμινϊν είναι χαμθλότερθ των 2,5 g/dl (Hamrahian και ςυν. 2004). Το γεγονόσ ότι τα αποτελζςματα από τθ διζγερςθ των επινεφριδίων με τθ χοριγθςθ εξωγενοφσ ACTH δεν εμφανίηουν επαναλθψιμότθτα ςε βαρζωσ πάςχοντεσ αςκενείσ προςκζτει ζνα ακόμθ μειονζκτθμα ςτθ μζκοδο αυτι (Venkatesh και ςυν. 2005, Cohen και ςυν. 2006). Επίςθσ, θ μεγάλθ πικανότθτα εκδιλωςθσ αντοχισ ςτθν κορτιηόλθ, ειδικά ςτουσ ςθπτικοφσ αςκενείσ, ςε ςυνδυαςμό με το ότι θ μζτρθςθ τθσ ςυγκζντρωςθσ τθσ ολικισ κορτιηόλθσ δεν δίνει πλθροφορίεσ για τθν κατάςταςθ των υποδοχζων τθσ και τον βακμό ςυνάφειάσ τθσ με αυτοφσ, οδιγθςε ςτθν πρόταςθ για τθ μζτρθςθ δεικτϊν τθσ δραςτθριότθτασ των υποδοχζων των γλυκοκορτικοειδϊν, όπωσ είναι θ IL-6 και NF-Κβ (Marik 2009). Τζλοσ, πεδίο ζντονθσ διαφωνίασ μεταξφ των ερευνθτϊν αποτελεί το κατά πόςο θ δ-κορτιηόλθ είναι αξιόπιςτθ ςε όλεσ τισ περιπτϊςεισ νοςθμάτων που μπορεί να ςχετίηονται με ΣΕΑ. Από μερικοφσ υποςτθρίηεται ότι θ αφξθςθ τθσ κορτιηόλθσ είναι ανεξάρτθτθ από τθ b-κορτιηόλθ (Rothwell και ςυν. 1991, Annane και ςυν. 2000, Annane και ςυν. 2002), ενϊ από άλλουσ ότι θ αφξθςθ τθσ ςυγκζντρωςθσ τθσ κορτιηόλθσ φςτερα από διζγερςθ με ςυνκετικι ACTH μειϊνεται όταν υπάρχουν εξαρχισ υψθλζσ ςυγκεντρϊςεισ b-κορτιηόλθσ (Marik και Zaloga 2002, Widmer και ςυν. 2005). Οι περιςςότερεσ και πιο εμπεριςτατωμζνεσ μελζτεσ που ζχουν γίνει ςτον άνκρωπο για τθν κακιζρωςθ μιασ αξιόπιςτθσ διαγνωςτικισ μεκόδου αφοροφν ςε αςκενείσ με ςθπτικι νόςο. Ωςτόςο, από οριςμζνουσ ερευνθτζσ δεν ςυςτινεται θ υιοκζτθςθ των ίδιων διαγνωςτικϊν μεκόδων ςτο πλαίςιο τθσ κακθμερινισ κλινικισ πράξθσ και ςε άλλεσ κατθγορίεσ βαρζωσ παςχόντων αςκενϊν, όπωσ αςκενείσ που πάςχουν από επινεφριδιακά νοςιματα ι ζχουν κρανιοεγκεφαλικζσ κακϊςεισ (Cooper και Stewart 2007). Ζτςι, με βάςθ τα παραπάνω, αλλά και τα πρόςφατα αποτελζςματα ομάδασ εργαςίασ (Marik και ςυν. 2008), προτείνεται ότι διάγνωςθ ΣΕΑ ςε ςθπτικοφσ αςκενείσ μπορεί να τεκεί όταν οι ςυγκεντρϊςεισ τθσ b-κορτιηόλθσ είναι κατϊτερεσ από 10 μg/dl ι τθσ δ-κορτιηόλθσ κατϊτερεσ από 9 μg/dl. Για τουσ υπόλοιπουσ βαρζωσ πάςχοντεσ αςκενείσ υπάρχει ο αλγόρικμοσ που περιγράφεται

51 ΒΛΒΛΛΟΓΑΦΛΚΘ ΑΝΑΣΚΟΡΘΣΘ 45 ςτο ςχιμα Λ ςφμφωνα με τουσ Cooper και Stewart (2007), οι οποίοι είναι οι μόνοι που ζχουν προτείνει ςχετικζσ οδθγίεσ. Από το ςυγκεκριμζνο αλγόρικμο φαίνεται ότι ςε μθ ςθπτικοφσ αςκενείσ πρζπει πρϊτα να αξιολογείται θ b-κορτιηόλθ και ςτθ ςυνζχεια, με βάςθ το αποτζλεςμά τθσ, να πραγματοποιείται ι όχι διζγερςθ των επινεφριδίων και να αξιολογείται θ s-κορτιηόλθ και όχι θ δ-κορτιηόλθ. Ωςτόςο, ςε πρόςφατθ ζρευνα θ διάγνωςθ τθσ ΣΕΑ ςε τραυματίεσ βαςίςτθκε είτε ςτθ ςυγκζντρωςθ τθσ b-κορτιηόλθσ, είτε ςε αυτιν τθσ δ-κορτιηόλθσ, ανεξάρτθτα από το αποτζλεςμα τθσ μζτρθςθσ τθσ πρϊτθσ (Guillamondegui και ςυν. 2009). Οι περιςςότεροι ερευνθτζσ καταλιγουν ςτο ςυμπζραςμα ότι εφόςον υπάρχει μθ ανταποκρινόμενθ υπόταςθ ςε βαρζωσ πάςχοντεσ αςκενείσ ι θ χριςθ των αγγειοςυςπαςτικϊν φαρμάκων κεωρείται επιβεβλθμζνθ για μεγάλο χρονικό διάςτθμα, τότε αυτοί οι αςκενείσ κα πρζπει να προςεγγίηονται κεραπευτικά ωσ αςκενείσ με ΣΕΑ και ςτθ ςυνζχεια, ανάλογα με τα αποτελζςματα του εργαςτθριακοφ ελζγχου των επινεφριδίων και τθσ κλινικισ εικόνασ του αςκενοφσ, να ςυνεχίηεται ι όχι θ ςυγκεκριμζνθ κεραπεία (Nieboer και ςυν. 2000, Marik και ςυν. 2008). χιμα Ι. Διαγνωςτικόσ αλγόρικμοσ ΕΑ για ανκρϊπουσ που πάςχουν από ςοβαρζσ αςκζνειεσ εκτόσ από ςιψθ (Cooper και Stewart 2007). Βιβλιογραφικά δεδομζνα ςτα ηϊα Μζχρι τϊρα δεν ζχουν πραγματοποιθκεί κλινικζσ ζρευνεσ για τον κακοριςμό τθσ πιο αξιόπιςτθσ μεκόδου για τθ διάγνωςθ τθσ ΣΕΑ ςτα ηϊα (Burkitt 2009). Αν και υπάρχουν μελζτεσ ςτισ οποίεσ ζχει διερευνθκεί θ πικανότθτα φπαρξθσ τθσ ΣΕΑ ςε ςκφλουσ που νοςθλεφονται ςε μονάδεσ εντατικισ κεραπείασ, δεν ζχει υπάρξει, ςφμφωνα με τθν προςιτι ςε εμάσ βιβλιογραφία, κλινικι κτθνιατρικι ζρευνα που να