Επιγενετικοί παράγοντεσ και αφξθςθ ςωματικοφ βάρουσ

Μέγεθος: px

Εμφάνιση ξεκινά από τη σελίδα:

Download "Επιγενετικοί παράγοντεσ και αφξθςθ ςωματικοφ βάρουσ"

Ωρίων Βασιλειάδης
6 χρόνια πριν
Προβολές:

1 Επιγενετικοί παράγοντεσ και αφξθςθ ςωματικοφ βάρουσ Αναςτάςιοσ Μόρτογλου, Ενδοκρινολόγοσ Δντθσ τομζα Ενδοκρινολογίασ, Διαβιτου και Μεταβολιςμοφ Ιατρικοφ Κζντρου Ακθνϊν

2 Ειςαγωγι Σθμαντικό ποςοςτό του παγκόςμιου πλθκυςμοφ εμφανίηει δυςανάλογα μεγάλθ αφξθςθ του ςωματικοφ λίπουσ. Οι γενικότερεσ επιπτϊςεισ τθσ παχυςαρκίασ διαφζρουν ςε ςυχνότθτα και βαρφτθτα από άτομο ςε άτομο, αλλά ςυνικωσ ςυμπεριλαμβάνουν διαβιτθ2, υπζρταςθ, ςτεφανιαία νόςο και διάφορα είδθ καρκίνων. Σφγχρονεσ αναλφςεισ του ςυνολικοφ ανκρϊπινου γονιδιϊματοσ, ζχουν καταδείξει ςτο γενικό πλθκυςμό τθν φπαρξθ πολλϊν περιοχϊν που ςυνδζονται με τθν παχυςαρκία και το διαβιτθ 2. Το κυνιγι όμωσ αυτϊν των αλλθλίων δεν κατόρκωςε να δικαιολογιςει τθ μεγάλθ αφξθςθ τθσ παχυςαρκίασ ςτον παγκόςμιο πλθκυςμό τα τελευταία χρόνια. Η αναηιτθςθ ενόσ κομματιοφ ςτο puzzle του προβλιματοσ οδιγθςε ςτθν επιγενετική

3 Genomic Locations of Proven Signals of Body-Mass Index (BMI), Obesity, and Related Phenotypes. McCarthy MI. N Engl J Med 2010;363:

4 Μεταβολι τθσ ςυχνότθτοσ παχυςαρκίασ ςε παιδιά και εφιβουσ μεταξφ των ετϊν Ηνωμζνο Βαίλειο

5 Η παχυςαρκία δεν είναι...ζκρθξθ Μελζτεσ των γεννιςεων ςτισ ΗΠΑ μεταξφ των ετϊν αποδεικνφουν ότι θ αφξθςθ του βάρουσ του πλθκυςμοφ ζχει αρχίςει ςτο ξεκίνθμα του 20 ου αιϊνα, με ζντονεσ αυξθτικζσ αιχμζσ ςτο τζλοσ των 2 παγκοςμίων πολζμων Am J Hum Biol Sep-Oct;22(5):631-8.

6 Οριςμόσ επιγενετικισ Tροποποίθςθ τθσ λειτουργίασ των γονιδίων χωρίσ μεταβολι τθσ αλλθλουχίασ των νουκλεοτιδίων Μορφολογικζσ προςαρμογζσ χρωμοςωμικϊν περιοχϊν ϊςτε να επιτευχκοφν μεταβολζσ τθσ γονιδιακισ δραςτθριότθτοσ άμεςα αλλά και ςτισ επόμενεσ γενεζσ

Είδθ και μθχανιςμοί επιγενετικϊν μεταβολϊν Δινουκλεοτίδια κυτοςίνθσ-γουανίνθσ Μεκυλίωςθ του DNA Ακετυλίωςθ των ουρϊν τθσ ιςτόνθσ Συγκζντρωςθ του DNA γφρω από τα πυρινια Αναδίπλωςθ τθσ χρωματίνθσ και

8 Είδθ και μθχανιςμοί επιγενετικϊν μεταβολϊν Δινουκλεοτίδια κυτοςίνθσ-γουανίνθσ Μεκυλίωςθ του DNA Ακετυλίωςθ των ουρϊν τθσ ιςτόνθσ Συγκζντρωςθ του DNA γφρω από τα πυρινια Αναδίπλωςθ τθσ χρωματίνθσ και ςυνδεςι τθσ με το υλικό του πυρινα Poly-comb group (PcG) complexes micro-rnas (mirnas) Ενηυμα DNA μεθυλ-τρανςφεράςεσ 3Α και 3Β Διακετυλάςη τησ ιςτόνησ Μεθυλ-τρανςφεράςη τησ ιςτόνησ υνδετικζσ πρωτεϊνεσ τησ μεθυλκυτοςίνησ Ακετυλίωση= Ενεργοποίθςθ μεταγραφισ του γονιδίου Μεθυλίωση= Αδρανοποίθςθ χρωματίνθσ

9 Επιγενετικι του RNA

10 Περιβαλοντικά αίτια επιγενετικϊν μεταβολϊν

11 Πειραματικά μοντζλα επιγενετικισ και διαταραχισ του μεταβολιςμοφ Διαγονιδιακά ποντίκια με καταςτροφι του ειδικοφ ενηφμου απομεκυλίωςθσ τθσ ιςτόνθσ H3k9 ejhdma2a. Αφξθςθ βάρουσ ςτθν θλικία 8 βδομάδων, λόγω: Μείωςθσ του ΒΑΤ Μείωςθ οξείδωςθσ λίπουσ μζςω διαταραχισ τθσ β- αδρενεργικισ διζγερςθσ Αμεςθ επίδραςθ ςτθν ζκφραςθ των PPARα και UCP1 Επομζνωσ, οι επιγενετικζσ μεταβολζσ επιδροφν ςτθ κερμογζνεςθ και όχι ςτθν πρόςλθψθ τροφισ ι ςτο ορμονικό περιβάλλον που ςχετίηεται με το ενεργειακό ιςοηφγιο.

12 Μερικά από τα ανκρϊπινα γονίδια, οι επιγενετικζσ μεταβολζσ των οποίων εμπλζκονται ςτθν εμφάνιςθ παχυςαρκίασ (1) Σφμβολο Ονομα Λειτουργία PPARγC1A LEP NR3C1 COX7A1 HSD11B2 IGFBP3 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma-coactivator-1α Leptin Glucocorticoid receptor Cytochrome c oxidase subunit VIIa polypeptide 1 (muscle) 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase 2 Insulin-like growth factor-binding protein 3 Important in human islet insulin secretion Post-zygotic development, adipocyte maturation and cellular ageing Methylation status is sensitive to prenatal maternal mood Age influences DNA methylation In vivo epigenetic repression and relation to hypertension Hypermethylation is associated with non-small cell lung cancer Υπερ-μεκυλίωςθ των εκκινθτϊν προκαλεί αυξθμζνθ ευαιςκθςία: ςε μεταβολικζσ διαταραχζσ, ανοχι ςτισ ενδοτοξίνεσ και ςε κακοικθ νοςιματα.

13 Ανκρϊπινα γονίδια, οι επιγενετικζσ μεταβολζσ των οποίων εμπλζκονται ςτθν εμφάνιςθ παχυςαρκίασ (2) Σφμβολο Ονομα Λειτουργία FGF2 PPAR-γ Fibroblast growth factor-2 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Homocysteine disrupts endothelial cells through altered promoter DNA methylation Changes in DNA methylation during cellular ageing and atherosclerosis ESR1 SOD3 SOCS1 Oestrogen receptor-alpha Extracellular superoxide dismutase Suppressor of cytokine signalling 1 FABP4 Fatty acid-binding protein 4 Prognostic value of Oestrogen receptor hypermethylation Development of foam cells Severity of liver fibrosis and hepatocarcionma adipocyte Changes in DNA methylation during cellular ageing

14 Μεκυλίωςθ του DNA Στα λιποκφτταρα: κακορίηει τθν ανταπόκριςθ ςτθ δίαιτα απϊλειασ βάρουσ (Bouchard L. et al: Differential epigenomic and transcriptomic responses in subcutaneous adipose tissue between low and high responders to caloric restriction. Am J Clin Nutr 2010, 91: ) Δίαιτα πλοφςια ςε λίποσ επί 5 μζρεσ επθρεάηει τα γονίδια του οξειδωτικοφ μεταβολιςμοφ (Brøns C. et al: Deoxyribonucleic acid methylation and gene expression of PPARGC1A in human muscle is influenced by high fat overfeeding in a birth-weightdependent manner. J Clin Endocrinol Metab 2010, 95: ) Υπερςίτιςθ ςτθν αρχι τθσ ηωισ τροποποιεί τον υπερκαλαμικό POMC που ςχετίηεται με τθν πείνα και τον κορεςμό. (Plagemann A. et al: Hypothalamic proopiomelanocortin promoter methylation becomes altered by early overfeeding: an epigenetic model of obesity and the metabolic syndrome. J Physiol 2009, 587: )

15 Differential epigenomic and transcriptomic responses in subcutaneous adipose tissue between low and high responders to caloric restriction Υπιρξαν ςθμαντικζσ διαφορζσ ςτα επιγενετικά και μεταγραφικά ευριματα ςτο λιπϊδθ ιςτό αυτϊν που με τθ δίαιτα μείωςαν το λιπϊδθ ιςτό ςε μεγαλφτερο ποςοςτό Am J Clin Nutr 2010;91:309 20

16 Γονίδιο FTO (alpha-ketoglutarate-dependent dioxygenase ): Κφριοι παράγοντεσ που επιδροφν ρυκμιςτικά ςτο γονίδιο και δυνθτικζσ επιδράςεισ ςτθν εμφάνιςθ παχυςαρκίασ. Μελζτθ ςε 38,759 Ευρωπαίουσ για αλλιλια του FTO 1 αλλήλιο: 1.2 κλ. Περιςςότερα από αυτοφσ που δεν είχαν κανζνα αλλήλιο 2 αλλήλια: 3.0 κλ. Περιςςότερα από αυτοφσ που δεν είχαν κανζνα αλλήλιο και 67% περιςςότερεσ πιθανότητεσ να είναι παχφςαρκοι (Science May 11; 316(5826): )

17 Μεκυλίωςθ Στάδια ηωισ και μεκυλίωςθ του DNA Απομεκυλίωςθ

18 Δυςμενείσ ςυνκικεσ κατά τθν εμβρυικι ηωι Υπεργλυχαιμία - Παχυςαρκία Δυςμενείσ μεταβολικζσ ςυνκικεσ κατά τθν εμβρυικι ηωι επιφζρουν επιγενομικζσ μεταβολζσ που ζχουν ωσ αποτζλεςμα γονιδιακι δυςλειτουργία που αργότερα, ςτθν ενιλικο ηωι, ευνοεί τθν εμφάνιςθ μεταβολικϊν νόςων αλλά και κακοθκειϊν... ΜΟΡΣΟΓΛΟΤ Birth Α. Defects Res A Clin Mol Teratol August ; 91(8):

19 Επιγενθτικι κλθρονομικότθτα Οι επιγενθτικζσ μεταβολζσ δε διαγράφονται πάντα και πλιρωσ ςτθ φάςθ τθσ γαμετογζνεςθσ και τθσ πρϊιμθσ εμβρυογζνεςθσ

20 Μπορεί να γίνει ζλεγχοσ για το αν κάποιο άτομο ζχει επιγενετικζσ μεταβολζσ? HELP DNA methylation assay Συςτθματικόσ ζλεγχοσ ι ςε ιςτοφσ με ςθμαντικι ςυμμετοχι ςτο μεταβολιςμό (π.χ πάγκρεασ)? Αφξθςθ τθσ ζκφραςθσ του H3K27me3 που είναι ςθμαντικό για τον προςδιοριςμό τθσ θλικίασ ζκπτωςθσ των β-κυττάρων και επομζνωσ εμφάνιςθσ διαβιτου 2 (Sandovici et al, 2011)

21 Συμπζραςμα Η ςθμερινι πανδθμικι ςυχνότθτα παχυςαρκίασ είναι αποτζλεςμα πολφπλοκθσ αλλθλεπίδραςθσ περιβάλλοντοσ και γονιδιακοφ υποςτρϊματοσ. Βιοτεχνολογία και Φαρμακευτικι βιομθχανία ερευνοφν και ελπίηουν να ζχουν ςφντομα φάρμακα που να ζχουν τθ δυνατότθτα να μεταβάλλουν τθν ζκφραςθ νοςθμάτων που ςχετίηονται με επιγενετικζσ ανωμαλίεσ. Τα επόμενα χρόνια κα ελζγχουμε ςυςτθματικά, ςε πάςχοντεσ και μθ, το επιγενετικό προφίλ και όχι το γονιδίωμά του (φαρμακοεπιγενομικι).

23 Για να μπορζςουμε να προβλζψουμε το μζλον, κα πρζπει να το εξερευνιςουμε

Σχετικά έγγραφα

Επιγενετικοί παράγοντες και αύξηση σωματικού βάρους

Επιγενετικοί παράγοντες και αύξηση σωματικού βάρους Αναστάσιος Μόρτογλου, Ενδοκρινολόγος Δντης τομέα Ενδοκρινολογίας, Διαβήτου και Μεταβολισμού Ιατρικού Κέντρου Αθηνών 9 ο Πανελλήνιο Συνέδριο Παχυσαρκίας