ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ ΚΥΤΤΑΡΟΣΚΕΛΕΤΟΥ

Transcript

1 ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ ΚΥΤΤΑΡΟΣΚΕΛΕΤΟΥ ΜΟΝΑΔΑ ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΩΝ KAI ΣΠΑΝΙΩΝ ΠΑΘΗΣΕΩΝ ΩΝΑΣΕΙΟ ΚΑΡΔΙΟΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟ ΒΛΑΓΚΟΥΛΗ ΒΑΣΙΛΙΚΗ ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΟΣ Επιστημονικός συνεργάτης

2 No disclosures

3 ΚΥΤΤΑΡΟΣΚΕΛΕΤΟΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΕΣ : Διατήρηση κυτταρική αρχιτεκτονικής Συμμετοχή στην κίνηση κυτταρικών δομών και οργανιδίων Μεταφορά υλικού και μηνυμάτων Συμμετέχει στην φάση της διαίρεσης Heart Fail Rev. 5 (2000)

4 ΟΡΓΑΝΩΣΗ ΚΥΤΤΑΡΟΣΚΕΛΕΤΟΥ 3 τύποι δομικών πρωτεινών: και Τουμπουλίνη μικροϊνίδια ακτίνης ενδιάμεσα ινίδια - δεσμίνη (intermediate filaments) Πρωτείνες που ενώνονται με τα μονομερή ακτίνης: φιλαμίνη, δυστροφίνη Cardiovasc Res 45 (2000)

5

6 Το σύστημα δεσμίνης φιλαμίνης C, έχει σημαντικό ρόλο στην διατήρηση της θέσης των μιτοχονδρίων. Cell Biol Int 42 (2018)

7 ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ ΠΡΩΤΕΙΝΩΝ ΚΥΤΤΑΡΟΣΚΕΛΕΤΟΥ: ΦΑΙΝΟΤΥΠΟΣ ( ΚΥΡΙΩΣ ) ΔΙΑΤΑΤΙΚΗΣ ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΠΑΘΕΙΑΣ ΣΥΧΝΑ ΣΥΝΥΠΑΡΧΕΙ ΜΥΟΠΑΘΕΙΑ JACC, 2016, Vol 68

8 ΔΕΣΜΙΝΟΠΑΘΕΙΕΣ Αυτοσωμικός επικρατής (κληρονομικότητα) Μετάλλαξη στο γονίδιο της δεσμίνης Μπορεί να συνυπάρχει προοδευτική περιφερική μυοπάθεια Καρδιακή συμμετοχή :μπορεί να προυπάρχει, να συνδιάζεται ή να έπεται της μυοπάθειας Φαινότυπος κυρίως διατατικής μυοκαρδιοπάθειας Διαταραχές αγωγής ( συχνότερα : κολποκοιλιακή αγωγή, RBBB)

9 ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ ΔΕΣΜΙΝΗΣ 74 % Μυοπάθεια ( +/- καρδιακή συμμετοχή) CPK > ή φ.τ αξία περιορισμένη διαγνωστική 74% καρδιακή συμμετοχή Μεμονωμένη καρδιακή συμμετοχή : 22 % Clin Genet 2011: 80:

10 ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ ΔΕΣΜΙΝΗΣ 50 % ασθενών :Μυοκαρδιοπάθεια :κυρίως DCM. Περιστατικά και HCM,RCM, ARVC Συχνές οι διαταραχές ΚΚΑ και RBBB 26% ασθενών : θάνατος ~ 49 έτη (κυρίως μη καρδιακά αίτια ή καρδιακή ανεπάρκεια ) 26 % θανάτων : αιφνίδιος καρδιακός θάνατος Clin Genet 2011: 80:

11 ΓΙΑΤΙ ΟΙ ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ ΤΗΣ ΔΕΣΜΙΝΗΣ ΣΥΝΔΙΑΖΟΝΤΑΙ ΣΥΧΝΑ ΜΕ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΣΤΟ ΗΛΕΚΤΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΑΓΩΓΗΣ???

12 ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ ΔΕΣΜΙΝΗΣ (DES ) Η δεσμίνη υπάρχει σε σημαντική ποσότητα στο ηλεκτρικό σύστημα αγωγής DES μεταλλάξεις διαταραχές αγωγής Οι διαταραχές αγωγής εμφανίζονται κυρίως σε ασθενείς με μυοκαρδιοπάθεια, όμως μπορεί να προηγούνται της μυοκαρδιοπάθειας Journal of Interventional Cardiac Electrophysiology 2010 : 28, Heart Rhythm 2009: 6:

13 ΝΕΟΤΕΡΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ ΣΧΕΤΙΚΑ ΜΕ ΤΙΣ ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ ΤΗΣ ΔΕΣΜΙΝΗΣ

14 Μετάλλαξη p.glu401asp DES σε μία οικογένεια με περιστατικά SCD σε νεαρή ηλικία ( Νεκροτομή = υποεπικαρδιακή ίνωση, ενδομυοκαρδιακά ίνωση και λίπος σε αρ.κοιλία) Φαινότυπος : αρρυθμιογόνος μυοκαρδιοπάθεια αριστερής κοιλίας (διάγνωση σύμφωνα με τα αναθεωρημένα κριτήρια ARVC 2010) Jimenez, Circulation 2017 Dec 6

15 ΔΕΣΜΙΝΗ ΚΑΙ ΑΡΡΥΘΜΙΟΓΟΝΟΣ ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΠΑΘΕΙΑ ΑΚ Έλεγχος φορέων της μετάλλαξης : ΗΚΓ : Τ ( - ), χαμηλά δυναμικά άκρων Echo : Μη διατεταμένη αρ. κοιλία Ήπια επηρεασμένο ΚΕ (46 +/- 8.2 %) Υποκινησία κατωτέρου- πλαγίου CMR : Υποεπικαρδιακή ίνωση ΑΚ Συχνή κοιλιακή αρρυθμιογένεια ( NSVT στο 32 % των φορέων της μετάλλαξης) Jimenez, Circulation 2017 Dec 6

16 Κατά το follow up: 4 περιστατικά SCD 5 εμφυτεύσεις ICD ( 2 επεισόδια εκφορτίσεων) 2 μεταμοσχεύσεις καρδιάς

17 ΔΕΣΜΙΝΗ ΚΑΙ ΑΡΡΥΘΜΙΟΓΟΝΟΣ ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΠΑΘΕΙΑ ΑΚ Σημαντικά στοιχεία : Απουσία μυοπάθειας ή διαταραχών ΚΚΑ Συμμετοχή αρ. κοιλίας Έντονη κοιλιακή αρρυθμιογένεια Υψηλό ποσοστό αιφνιδίου καρδιακού θανάτου Jimenez, Circulation 2017 Dec 6

18 ΔΥΣΤΡΟΦΙΝΟΠΑΘΕΙΕΣ Μετάλλαξη γονίδιο δυστροφίνης DMD Μετάδοση : Χ φυλοσύνδετο πάσχουν οι άρρενες Νόσος Duchenne : ηλικία διάγνωσης < 5 έτη Νόσος Becker : ηλικία διάγνωσης έτη

19

20 DUCHENNE BECKER ΦΑΙΝΟΤΥΠΟΣ DCM > 90% στα 18 έτη DCM 60-75% των ασθενών ECG R>S V1, Q πλάγιο τοίχωμα R>S V1, Q πλάγιο τοίχωμα ΚΟΛΠΙΚΕΣ ΑΡΡΥΘΜΙΕΣ εξαρτάται από το στάδιο DCM εξαρτάται από το στάδιο DCM ΚΟΙΛΙΑΚΕΣ ΑΡΡΥΘΜΙΕΣ ΝΑΙ, εξαρτάται από το στάδιο DCM ΝΑΙ, εξαρτάται από το στάδιο DCM Η ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΣΥΜΜΕΤΟΧΗ ΔΕΝ ΣΧΕΤΙΖΕΤΑΙ ΜΕ ΤΟΝ ΒΑΘΜΟ ΤΗΣ ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΗΣ ΜΥΟΠΑΘΕΙΑΣ Heart Rhythm Nov;9(11):1890-5

21 DUCHENNE BECKER ΚΥΡΙΑ ΑΙΤΙΑ ΘΑΝΑΤΟΥ Αναπνευστική ανεπάρκεια, καρδιακή ανεπάρκεια Καρδιακή ανεπάρκεια, αναπνευστική ανεπάρκεια ΑΙΦΝΙΔΙΟΣ ΘΑΝΑΤΟΣ κυρίως σε ασθενείς με καρδιακή & αναπ/κή ανεπάρκεια Heart Rhythm Nov;9(11):1890-5

22 Συστήνεται ο καρδιολογικός έλεγχος στις γυναίκες φορείς μετάλλαξης DMD/BMD μετά την ενηλικίωση, καθώς μπορεί να εμφανίσουν την νόσο σε > ηλικία CMR = πιθανή η μυοκαρδιακή ίνωση στις γυναίκες φορείς, ακόμα και με φυσιολογικό υπερηχο καρδιάς και χωρίς να υπάρχει κλινική μυική αδυναμία

23 ΝΟΣΟΣ BECKER : ΝΗΣΣΕΙΟ ΒΑΔΙΣΜΑ

24 Deletion of exons of DMD (x-linked) : Becker Dilated Cardiomyopathy

25 ECG : R>S right precordial leads, q lateral.

26

27

28

29

30 HOLTER ECG : SR, Έκτακτες κοιλιακές συστολές ΔΙΑΣΤΡΩΜΑΤΩΣΗ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΓΙΑ ΑΙΦΝΙΔΙΟ ΚΑΡΔΙΑΚΟ ΘΑΝΑΤΟ ΣΥΓΚΟΠΗ ( - ) ΚΕ < 35% ( - ) European Heart Journal (2015) 36, ??? Όμως εκτεταμένη ίνωση στην μαγνητική

31 ΦΙΛΑΜΙΝΕΣ Συνδέουν νημάτια ακτίνης Συνδέουν κυτταροσκελετό με την μεμβράνη του κυττάρου Συνδέονται με τις δομές του δίσκου Ζ του σαρκομερίου

32 Ortiz- Genga, JACC 2016

33 2005 :1 η μετάλλαξη Προοδευτική μυοπάθεια (αρχικά εγγύς εντόπιση, μετά περιφερικά) όψιμη εμφάνιση ~ 40 έτη ~ 30% ασθενών :καρδιακή συμμετοχή: RBBB, κολπικός πτερυγισμός, μυοκαρδιοπάθεια μη καθορισμένη,lvh, EF. Brain, 2007 (130),

34 ΝΕΟΤΕΡΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ ΣΧΕΤΙΚΑ ΜΕ ΤΙΣ ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ ΤΗΣ ΦΙΛΑΜΙΝΗΣ C

35 Διάταση αριστερής κοιλίας Επηρεασμένη συστολική λειτουργία Μυοκαρδιακή ίνωση ( μαγνητική καρδιάς) Κοιλιακές αρρυθμίες υψηλό ποσοστό αιφνιδίου καρδιακού θανάτου Χωρίς μυοπάθεια Ortiz- Genga, JACC 2016, Vol 68

36 Συμπέρασμα : ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ ΚΥΤΤΑΡΟΣΚΕΛΕΤΟΥ Πιθανή μυοπάθεια Συνήθως διατατικού τύπου μυοκαρδιοπάθεια Διαταραχές κολποκοιλιακής αγωγής στις δεσμινοπάθειες

37 ΠΡΟΓΝΩΣΗ ΤΩΝ ΕΙΔΙΚΩΝ ΜΟΡΦΩΝ ΔΙΑΤΙΚΗΣ ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΠΑΘΕΙΑΣ?

38 Variable survival in patients with dilated cardiomyopathy depending on underlying etiological basis. Felker GM, et al: N Engl J Med 342: , 2000

39 ΔΙΑΤΑΤΙΚΗ ΚΑΙ ΑΙΦΝΙΔΙΟΣ ΘΑΝΑΤΟΣ Δείκτες διαστρωμάτωσης κινδύνου ΚΕ < 35 % Συγκοπή Keogh et al AJC 1990 Knight et al JACC 1999 Task Force on SCD/ESC 2002 Task Force on SCD- Arrhythmiaw/ESC 2006

40 Merlo-14 Gulati-13 Gulati-13 Merlo-11 Grimm-03 Merlo-13 Herman-12 Pasotti-08 Van Rijsingen-12 Van Rijsingen-14 Van der Zwaag-12 Wahbi-12 Bhakta-11 Connuck-08 Connuck-08 Diegoli % per year Suppl Fig. 2 Becker 12 HFD-HTx annual rate 12,1 SD-ICD annual rate SD-ICD/HFD-HTx ratio MD1 10 Large general DCM series, (non-genotyped) 8,7 10,0 8 Sarcomeric LMNA PLN Duchenne 6 Titin 4,8 6,1 5,9 5,0 5,3 6,0 4,7 4,5 4 3,4 3,1 3,6 3,2 4,2 2,7 2,3 2 1,8 1,6 1,6 1,7 1,7 1,9 1,6 1,7 1,7 0 1,2 0,4 1,2 0,8 1,0 0,8 0,4 0,6 0,1 0,8 0,9 0,1 0,7 0,2 0,9 0,2 0,1 0,0 0,0 0,0 0,0

41 ΝΕΟΤΕΡΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ : ΥΠΟΨΙΑ DES,FLMNC ΜΕΤΑΛΛΑΞΗΣ? Φαινότυπος διατατικής ή αρρυθμιογόνου μυοκαρδιοπάθειας Ίνωση στην μαγνητική Κοιλιακή αρρυθμιογένεια Υψηλό ποσοστό αιφνιδίου καρδιακού θανάτου Χωρίς μυοπάθεια!!

42 ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ!