SVEUČILIŠTE U ZAGREBU PRIRODOSLOVNO MATEMATIČKI FAKULTET KEMIJSKI ODSJEK IVONA BANOVIĆ KEMIJSKI SEMINAR I

Transcript

1 SVEUČILIŠTE U ZAGREBU PRIRODOSLOVNO MATEMATIČKI FAKULTET KEMIJSKI ODSJEK IVONA BANOVIĆ KEMIJSKI SEMINAR I Organokatalitička aktivacija α,β-nezasićenih aldehida dienaminom Zagreb

2 Sadržaj 1. Uvod Reaktivni položaj 1,3; α-funkcionalizacija Reaktivni položaj 1,5; γ-asimetrična funkcionalizacija Reaktivni položaj 2,5; [4+2]-Diels-Alder cikloadicije elektronima bogatih diena Reaktivni položaj 4,5: [2+2], [4+2] i [3+2] cikloadicija [2+2] Cikloadicija: formiranje napetih prstenova [4+2] Cikloadicija elektronima bogatih dienofila [3+2] Cikloadicija [5+2] Cikloadicija Zaključak Reference

3 1. Uvod Organokatalizom se smatra uporaba malih organskih molekula kao katalizatora u različitim organskim procesima. Organokataliza je od nedavno postala vrlo popularno područje u sintezi, posebno, kiralnih molekula. Od posebnog interesa su organokatalizatori pomoću kojih se može dobiti visoka enantio- i dijastereoselektivnost te visoka iskorištenja. U usporedbi s enzimskom i organometalnom katalizom, kataliza organskim molekulama ima nekoliko prednosti: organokatalizatori se mogu koristiti u širem rasponu otapala i za širi opseg supstrata za razliku od enzima manje su toksični manje su osjetljivi na oksidaciju i vlagu od većine organometalnih katalizatora Međutim organokataliza ima i jedan veliki nedostatak, a to je niska katalitička ativnost zbog koje se količine katalizatora povećavaju na 10 % ili više. Organokatalizu obzirom na mehanizam možemo kategorizirati na onu posredovanu Lewisovom bazom, Lewisovom kiselinom te Brønstedovom bazom i Brønstedovom kiselinom. Važna organokataliza posredovana Lewisovom bazom je asimetrična kataliza enaminom koja se pokazala uspješnom u reakcijama elektrofilne substitucije na α-poziciji karbonilnih spojeva. Asimetrična kataliza enaminom odvija se primarnim i sekundarnim aminima preko enaminskog intermedijera. Enamin su prvi puta pripravili Mannich i Davidsen Svestranost enamina u stehiometrijskim reakcijama prvi su opisali Stork i suradnici za reakcije α-funkcionalizacije karbonilnih spojeva. Prva katalitička uporaba enamina kao katalizatora zabilježena je kada su Hajos, Parrish, Eder, Sauer i Wiechert upotrijebili L-prolin kao katalizator u asimetričnoj Robinsonovoj anulaciji akiralnog triketona u kojoj je odgovarajući steroidni prekursor dobiven s iskorištenjem 100 % i enantioselektivnošću od 93 % (Shema 1) 1

4 Shema 1 L-prolinom katalizirana Robinsonova anulacija (Hajos-Parrish-Eder-Sauer- Wiechert reakcija) godine List, Lerner i Barbas predstavili su intermolekularnu aldolnu reakciju ketona i aldehida kataliziranu L-prolinom (Shema 2 a)). Uporaba prolina kao katalizatora za intra- i intermolekularne aldolne reakcije otkrila je da mala rigidna organska molekula može katalizirati kemijsku reakciju kao puno veći enzim (aldolaza tip I) preko sličnog enaminskog mehanizma. Nedugo zatim, MacMillan je pisao o iminijevom tipu katalize asimetrične Diels-Alderove reakcije katalizirane kiralnim imidazolidinonom (Shema 2 b). Ove dvije publikacije potaknule su razvoj organokatalize kao novog važnog područja u asimetričnoj katalizi. Shema 2 a) asimetrična aldolna reakcija katalizirana prolinom; b) Diels Alderova reakcija katalizirana imidazolidinonom 2

5 U katalizi enaminom aldehid ili keton reagiraju s katalizatorom formirajući nukleofilnu enaminsku vrstu s HOMO povišenom energijom u usporedbi s odgovarajućim karbonilnim spojem (enolom). Nastali enamin može napasti elektrofil i formirati iminijev ion. Hidrolizom ovog intermedijera otpušta se odgovarajući produkt adicije čime katalitički krug završava (Shema 3). Primjeri reakcija koje se odvijaju aktivacijom enamina su: aldolna reakcija, Mannichova reakcija, α- funkcionalizacija karbonilnih spojeva i dr (Shema 4). 1 Shema 3 Aktivacija enaminom u reakcijama koje su katalizirane sekundarnim aminima 3

6 Shema 4 Primjeri asimetričnih reakcija koje se odvijaju enaminskom katalizom: a) aldolna reakcija u vodi katalizirana diaminom b) tri-komponentna Mannichova reakcija katalizirana Prolinom c) α-aminacija aldehida katalizirana diarilprolinol silil eterom. Kiralni sekundarni amini pokazali su se i kao pouzdano sredstvo za α i β aktivaciju karbonilnih spojeva preko HOMO, SOMO i LUMO aktivacijskih puteva. Veliku pozornost od nedavno zaokupljaju organokatalitičke strategije za udaljenu funkcionalizaciju kojima su cilj stereocentri udaljeni od aktivne strane katalizatora preko dienamina, trienamina i vinilognih iminijevih iona (γ-, δ- i ε-pozicija) (Slika 1). U tekstu koji slijedi navedeni su primjeri aktivacije dienaminom klasificirani prema različitim reaktivnim aktivacijskim putevima nastanka dienaminskog intermedijera (1,3-, 1,5-, 2,5- i 4,5-funkcionalizacija) i prema strukturi i prirodi elektrofila i nukleofila. 2 4

7 Slika 1 Funkcionalizacija aldehida na različitoj udaljenosti Serebryakov i suradnici prvi su proučavali stehiometrijsku i organokatalitičku aktivaciju α,β-nezasićenih aldehida dienaminom. U svojim radovima autori opisuju sintezu različitih polisubstituiranih cikloheksadiena (Shema 5). 3 Shema 5 Prvi primjer asimetrične katalize aktivacijom pomoću dienamina u sintezi cikloheksadiena 5

8 Unatoč ovom ranom izvrsnom primjeru, reprezentativni primjeri iz ovog područja pojavili su se tek kada su Jørgensen i suradnici opisali aza-1,5-funkcionalizaciju α,β-nezasićenih aldehida. U paralelnom slučaju aktivaciju α,β-nezasićenih ketona dienaminom opisali su Barbas III i Ramachary. Dienaminski intermedijer može reagirati nukleofila i elektrofila (Slika 2): na 4 različita načina ovisno o strukturi i prirodi. Slika 2 Različiti reakcijski putevi dienaminskog intermediera 1) reaktivni položaji 1,3 - najjednostavniji je put koji omogućuje α-funkcionalizaciju aldehida i ostavlja neizreagiranu dvostruku vezu za dodatne modifikacije. 2) reaktivni položaji 1,5 prva funkcionalizacija na daljinu o kojoj se pisalo 3) reaktivni položaji 2,5 - [4+2] cikloadicija uzimajući u obzir da se normalna Diels- Alderova reakcija odvija s elektronima bogatim dienima, dienamin ima veliku tendenciju reagirati s dienofilom. Ova strategija se često koristila za dobivanje enantio-obogaćenih šesterolanih prstenova na inter- i intramolekularan način. 4) reaktivni položaji 4,5 - [2+2], [3+2], [4+2], [5+2] cikloadicija 2 6

9 2. Reaktivni položaji 1,3; α-funkcionalizacija O ranim primjerima in situ dobivanog dienaminskog intermedijera pisali su Serebryakov i suradnici. Upravo su oni inspirirali ostale u upotrebi tog intermedijera za α - funkcionalizaciju α,β nezasićenih aldehida u različitim reakcijama Hog i suradnici opisali su prvu prolinom kataliziranu enantioselektivnu intramolekularnu Baylis-Hillman reakciju hept-2-endiala (9) preko dienaminskog intermedijera. Iskorištenja reakcija bila su loša do dobra, a enantioselektivnost loša do osrednja, ovisno o reakcijskim uvjetima (Tablica 1). Interesantna je inverzija i poboljšanje enantioselektivnosti u prisutnosti imidazola zbog formiranja enaminskog intermedijera (lijevo Shema 6). Pokazalo se da selektivnost jako ovisi o otapalu i temperaturi. Rakcija u prisutnosti prolina i imidazola je selektivnija u CH3CN nego u DMF (Unos 14 i 15), dok je u slučaju odsustva imidazola stvar obrnuta (Unos 10 i 11). Ova zanimljiva inverzija selektivnosti pripisuje se fomiranju novog reaktivnog intermedijera. Selektivnost se također povećava drastičnim sniženjem temperature reakcije (Unos 15-21). Međutim sniženje temperature na 30 C uzrokuje lagani pad selektivnosti vjerovatno zbog slabe topljivosti prolina u CH3CN. U prolinom kataliziranoj reakciji, enal 9 je aktiviran katalizatorom kako bi se dobio odgovarajući iminijev ion koji sudjeluje u formiranju enaminskog intermedijera. Enamin-aldol reakcija odvija se preko Zimmerman-Traxler prijelaznog stanja (C) dajući produkt 10 (S)- konfiguracije. Nasuprot tome adicija katalitičke količine imidazola događa se sa Si strane iminijevog iona što olakšava formiranje enaminskog intermedijera (D) koji u aksijalnom položaju ima imidazolnu grupu dajući produkt 10 (R) konfiguracije. 4 7

10 Shema 6 Intramolekularna BH reakcija preko dienaminskog (C) i enaminskog (D) intermediera 8

11 Tablica 1 Intramolekularna B-H reakcija preko enaminskog i dienaminskog intermedijera Unos Katalizator Aditiv T/ Otapalo Vrijeme/ Iskorištenje ee (%) Konfiguracija (ekv.) (ekv.) C h (%) 1 L-Pro (0,1) 25 CH 2Cl S 2 L-Pro (0,1) 25 Toluen S 3 L-Pro (0,1) 25 CHCl S 4 L-Pro (0,1) 25 Et 2O L-Pro (0,1) 25 THF L-Pro (0,1) 25 MeOH L-Pro (0,1) 25 Diokasan 6 5 N.A. 8 L-Pro (0,1) 25 Dioksan S H 2O 9 L-Pro (0,1) 25 DMSO S 10 L-Pro (0,1) 25 CH 3CN S 11 L-Pro (0,1) 25 DMF S 12 D-Pro (0,1) 15 DMF R 13 L-Pro (0,1) 70 DMF S 14 L-Pro (0,1) Imid. (0,1) 15 L-Pro (0,1) Imid. (0,1) 16 L-Pro (0,1) Imid. (0,1) 17 L-Pro (1) Imid. (0,1) 18 D-Pro (0,1) Imid. (0,1) 19 D-Pro (0,1) Imid. (0,1) 20 D-Pro (1) Imid. (0,1) 21 L-Pro (1) Imid. (0,1) 22 Imid. (0,1) 25 DMF R 25 CH 3CN R 0 CH 3CN R 0 CH 3CN R 15 CH 3CN S 0 CH 3CN S 0 CH 3CN S -30 CH 3CN R 25 CH 3CN

12 Nešto kasnije Hog i suradnici napravili su [3+2] cikloadiciju 4-hidroksibut-2-enala (28) i nitroalkena (18) Michael-Henry reakcijom kako bi dobili ciklopentankarbaldehid (29) koji ima četiri uzastopna stereogena centra. Iskorištenja reakcije bila su dobra, a enantioselektivnost visoka (Shema 7). Autori su predložili mehanizam zasnovan na aktivaciji iminijevog iona (28) katalizatorom nakon koje slijedi deprotonacija kako bi nastao dienaminski intermedier koji potom nukleofilno napadne nitroalken (H). Nakon toga tautomerizacijom H' i Henryevom reakcijom (H'') nastaje glavni dijastereomer reakcije (29). 5 Shema 7 Organolitička [3+2] cikloadicija Michael-Henryevom reakcijom 10

13 Barbas III i suradnici pisali su o visokoenantioselektivnoj aza-morita-baylis-hillman (aza-mbh) organokatalitičkoj reakciji između β-mono- i disupstituiranih α,β-nezasićenih aldehida (11) i N- PMP zaštičenog α-iminoestera (12) (Shema 8) kataliziranoj prolinom i imidazolom kako bi se dobio odgovarajući E-β-aminoaldehid (13) kao glavni izomer s osrednjim do dobrim iskorištenjem i odličnom enantioselektivnosti. Pomoću 1 H-NMR autori su zaključili da reakcija slijedi Mannichov mehanizam preko dienaminskog intermedijera (E prijelazno stanje) kojeg slijedi izomerizacija dvostruke veze (E). Cordova grupa opisala je sličan pristup u katalitičkom enantioselektivnom dobivanju aza-mbh-tipa produkata preko dienaminskog intermedijera upotrebljavajući L-prolin / DABCO kao katalitički sustav. Autori su opisali reakciju β- substituiranih, α,β.nezasićenih aldehida s N-Boc-zaštićenim iminima. Produkt ove reakcije je aminoaldehid s osrednjim do dobrim iskorištenjem, dobrim E/Z omjerom i odličnom enantioselektivnošću. 6 Tablica 2: intramolekularna aza-mbh reakcija aktivirana dienaminom Unos R 1 R 2 R 3 Iskorištenje / % E / Z ee / % 1 Me H ipr 68 16: Et H Et 58 10: npr H Et 50 8: ipr H Et 40 4:1 (19:1) b 5 Me Me Et Me Me Et a-za Z izomer b-podatak nakon izomerizacije imidazolom 98 a 98 b 11

14 Shema 8 Intramolekularna aza-mbh reakcija aktivirana dienaminom Christmann i suradnici su vrlo uspješno primjenili ovaj tip aktivacije za dobivanje kiralnih ciklopentenala (16). Iskorištenja kao i enantioselektivnost bila su osrednja do dobra. Spojevi su dobiveni intramolekularnom Rauhut-Currier ciklizacijom acikličkih prekursora (15) koji u svojoj strukturi imaju α,β-nezasićeni aldehid i Michaelov akceptor (Shema 9). Autori su predložili katalitički ciklus koji počinje aktivacijom enala i Michaelovim akceptorskim jedinicama (15) s katalizatorom i octenom kiselinom vodeći do stvaranja C C veze preko elektronima bogatog dienaminskog intermedijera F. Spoj 16 je dobiven protonacijom spoja F na γ-poziciji nakon čega slijedi otpuštanje katalizatora hidrolizom odgovarajućeg iminijevog iona. Zbog steričkih efekata reakcija je α-regioselektivna. 7 12

15 Shema 9 Intramolekularna Rauhut-Currier ciklizacija preko dienaminskog intermedijera Katalizatori korišteni u reakciji u slučaju R = Me početnog spoja 13

16 Tablica 3 Intramolekularna Rauhut-Currier ciklizacija preko dienaminskog intermedijera (R = Me) Unos Katalizator Aditiv Otapalo Vrijeme / h Iskorištenje / % ee / % 1 I CH 2Cl II CH 2Cl 2 72 n.d III CH 2Cl IV CH 2Cl V CH 2Cl IV AcOH CH 2Cl IV AcOH CH 2Cl IV AcOH PhMe IV AcOH MeCN IV AcOH CHCl IV AcOH CH 2Cl VI AcOH CH 2Cl VII AcOH CH 2Cl IV AcOH CH 2Cl Enders grupa bavila se sintezom kromana i dihidrokumarina koji dolaze kao heterocikličke jezgre velikog broja prirodnih spojeva i sintetičkih analoga koji pokazuju različite biološke i farmaceutske aktivnosti. Grupa je opisala organokatalitičku visokostereoselektivnu sintezu cis- 3,4-difunkcionalnih kromana (27) i dihidrokumarina (26) preko Michael-hemiacetalizacijskog procesa orto-nitrovinilfenola (24) i 4-metilpent-2-enala (17a) nakon čega slijedi dehidroksilacija ili oksidacija cis-3,4-disupstituiranih kromanola (25) (Shema 10). Iskorištenja ovog procesa bila su osrednja do dobra ovisno o uvjetima. Najbolje iskorištenje postignuto je s 1,5 % katalizatora (14) i 1 ekvivalentom 2-kloretanske kiseline kao aditivom u acetonitrilu. Autori su ovim dali doprinos u sintezi benzopiranopirolidina koji su triciklički heterocikli prisutni kao podjedinica u fiduksosinu, potencijalnom lijeku za liječenje benigne hiperplazije prostate. 8 14

17 Shema 10 Michael-hemiacetalizacijska reakcija provedena uz pomoć aktivacije dienaminom nakon čega slijedi oksidacija ili dehidroksilacija 15

18 3. Reaktvni položaji 1,5; γ-asimetrična funkcionalizacija Jørgensen i suradnici pisali su o prvom primjeru asimetričnog vinilognog katalitičkog procesa dienaminskom aktivacijom γ-enoliziranih nezasićenih aldehida (gornji dio Sheme 11). Napravili su γ-aminaciju različitih α,β-nezasićenih aldehida (44) sa dietilazodikarboksilatom (45) upotrebljavajući katalizator (34). Rezultati su bili osrednje iskorištenje i visoka enantioselektivnost za γ-položaj. Reakcija počinje adicijom katalizatora (34) na aldehid (44) pri čemu dolazi do formiranja iminijevog iona (intermedijer) N. Nakon deprotonacije intermedijera N nastaje dienamin N' koji reagira s elektrofilom. Kao najvjerojatniji cikloadicijski put autori su predložili [4+2] cikloadicijski put. Dobiveni hetero Diels-Alder adukt N' prelazi u konačni produkt (46), a prijelazno stanje N u kojem sudjeluje dienamin E,s-cis,E podržan je eksperimentalnim stereokemijskim ishodom koji je postignut u radu. Iz Tablice 4 vidljivo je da ukoliko su substituenti linearni alifatski lanci iskorištenje je %, a ee ne veći od 88 % (unosi 1 4). Ukoliko su substituenti olefini ili aromati dolazi do laganog porasta enantioselektivnosti do 93 % ee (Unos 6). Povećanje steričkih smetnji u bočnom lancu kao u slučaju Unosa 7 znatno produžava vrijeme reakcije dok se iskorištenje i ee bitno ne mijenjaju. Prisutnost heteroatoma u bočnom lancu također bitno ne mijenja rezultate (Unos 8). Tablica 4 Unos R t / h Iskorištenje / % ee / % 1 Me Et Pr heksil pent-2-enil 4, CH2Ph CH(CH3) CH2SCH3 1,

19 U istraživanju mehanizma γ-aminacije α,β-zasićenih aldehida korišten je eksperimentalni i računalni pristup. Bilo je važno objasniti razliku u reaktivnosti α- i γ-ugljikovog atoma dobivenog intermedijera. DFT metoda, izračunavanje razlike HOMO koeficijenta α- i γ-ugljikovog atoma dienamina, nije pomogla u razjašnjavanju mehanizma jer su razlike u energijama i koeficijentima bile premale. Također su provedeni izračuni za adiciju elektrofila dimetilazodikarboksilata (DMAD) na dienaminski intermedijer pirolidina i 2-pentenala. Rezultati su pokazali vrlo malu razliku u energiji u korist prijelaznog stanja koje vodi γ-adiciji. Međutim tako mala razlika u energiji ne može sa sigurnošću potvrditi mehanizam reakcije. Autori su predložili mehanizam Diels-Alderove [2+2] cikloadicije prije nego direktnu adiciju DMAD na α- i γ-ugljikove atome dienamina jer je energija aktivacije prijelaznog stanja Diels-Alderove [2+2] cikloadicije niža od prijelaznog stanja u slučaju direktne adicije DMAD na γ-ugljikov atom dienamina. Prethodne reakcije α- ili β-funkcionalizacije α,β-zasićenih i nezasićenih aldehida katalzirane katalizatorom (34) su bile dosljedne kad je riječ o apsolutnoj konfiguraciji optički aktivnih produkata. U svim reakcijama katalizator prilazi istoj strani enamina ili iminijevog iona. Međutim stereoselektivnost reakcije γ-aminacije α,β-zasićenih aldehida je obrnuta i vodi k formiranju (R)- enantiomera γ-aminiranog produkta. Stereokemijski ishod ove reakcije je iznenađujuće visoka selektivnost uzimajući u obzir omjer Z/E 2:1 dienamina u otopini. Konačan produkt reakcije je E- izomer jer je termodinamički stabilniji. Autori su proveli i reakciju između 2-pentenala (44a) i N-metilmaleimida (47) u prosutnosti jednog ekvivalenta aminokatalizatora (34) koji je omogućio nastajanje Diels-Alderovog cikloadukta (48) dovodeći katalitički proces do kraja (dno Sheme 11). 9 17

20 Shema 11 γ-aminacija α,β-nezasićenih aldehida s dietilazodikarboksilatom 18

21 2008. Woggon i suradnici napravili su totalnu sintezu α-tokoferola (53), člana familije vitamina E, aldol / oksa Michaelovim kaskadnim procesom preko dienamin-iminijevog iona (O, O') kao ključnog koraka u sintezi (Shema 12). Produkt dobiven kaskadnim procesom dobiven je i sintetskim postupkom koji se temelji na tristupanjskom sintetskom procesu čiji je ključni korak otvaranje prstena hidrogenacijom, nakon čega slijede dekarboksilacija i demetilacija što nas ponovno dovodi do konačnog produkta (53). Dienaminom katalizirana reakcija u kojoj je postignuta gotovo savršena γ-selektivnost smatra se odličnim primjerom dienaminske aktivacije u sintezi prirodnih spojeva. 10 Shema 12 Asimetrična dienaminom katalizirana totalna sinteza α-tokoferola 19

22 Mellchiorova grupa razvila je kooperativni katalitički sustav osnovan na kombinaciji kiralnih primarnih amina (54) i kiralne fosforne kiseline. Spomenutim katalitičkim sustavom uspješno se postiže γ-selektivna alkilacija α-razgranatih enala (56) SN1 reakcijskim mehanizmom (Shema 13). Autori su zaključili da reakcija između α-razgranatih enala i bis[4-(dimetilaminofenil)metanola] napreduje preko kooperativnog aktivacijskog puta koji kombinira dienaminski i aktivacijski put Brønstedovom kiselinom simultano. U prijelaznom stanju (P), (55) sudjeluje u formiranju kiralnog kontaknog ionskog para sa (36) koji reagira s kiralnim dienaminskim intermedijerom dobivenim kondenzacijom s (54). Kroz nekovalentne interakcije kooperativnog katalitičkog sustava i reagensa nastaje isključivo produkt (57) sa odličnim iskorištenjem i visokom enantioselektivnošću. U sljedećem radu autori su opisali još uspješniji katalitički sustav baziran na sekundarnim cikličkim aminima i saharinu, kao akiralnom kiselom dodatku s još boljim iskorištenjima i višom enantioselektvnosti. Podatci u Tablici 5 pokazuju kako zamjena supstituenata na γ-poziciji ne utječe bitno na regioselektivnost i enantioselektivnost SN1 alkilacije (Unosi 1 6). Uporaba substituirane fosforne kiseline umjesto obične kiseline povećava stereokontrolu (Unosi 2, 3 i 5). Iz unosa 7 3 jasno je da različiti alifatski substituenti pa čak i fenilna grupa na α-poziciji enala se dobro podnose čime omogućavaju pristup širokom rasponu multifunkcionalnih molekula s potpunom γ-regioselektivnosti i visokom enantioselektivnosti. Kada je R 2 aromatska grupa u γ-alkilacijskom protokolu stvara se direktan prostup enantioobogaćenim benzilnim ugljikovim stereocentrima (Unos 11 13)

23 Shema 13 γ-selektivna alkilacija α-razgranatih enala SN1 reakcijskim mehanizmom katalizirana dienaminom 21

24 Tablica 5 γ-selektivna alkilacija α-razgranatih enala SN1 reakcijskim mehanizmom katalizirana dienaminom Unos R 1 R 2 R Iskorištenje / % ee / % 1 Me Bn H Me Bn 4-NO2C6H Me Me 4-NO2C6H Me Alil H Me Alil 4-NO2C6H Me ipr H Et Et H Et Bn H Bn Bn H Ph Me H Me Ph 4-NO2C6H Me p-clc6h Me p-meoc6h Brenner-Moyer i suradnici pisali su o prvoj γ-selektivnoj katalitičkoj reakciji direktnog uvođenja nitro-skupine na α,β-nezasićene aldehide preko dienaminskog intermedijera (S) upotrebljavajući katalizator (14) (Shema 14). Ovaj rad je koristan primjer organokatalitičke redoks rekacije u kojoj je alkil i aril suptituirani enal (65) oksidiran u odgovarajući γ-nitron (67) s osrednjim iskorištenjem i dijastereoselektivnosti, čime dolazi do redukcije nitrozoarilnog derivata u N-arilhidroksilamin. Na osnovi eksperimentalnih i teorijskih studija autori su predložili mehanizam u kojem reakcija počinje kondenzacijom enala (65) s katalizatorom (14) pri čemu nastaje intermedijer iminijev ion koji je u ravnoteži s dienaminskim intermedijerom (S) dobivanjem ili gubitkom protona. In situ dobiven dienamin reagira s dva ekvivalenta nitrozoarilnog spoja (66) pri čemu nastaje intermedijer (S'). Međutim nema dokaza koji može potvrditi je li prijelazno stanje neusklađeno ili usklađeno. Konačni korak je deprotonacija (S') i oslobađanje nitrona (67) zajedno s jednim ekvivalentom produkta redukcije spoja (66). Iz Talice 6 vidljivo je da su najbolja iskorištenja dobivena uz acetatnu kiselinu kao dodatak i pri sobnoj temperaturi

25 Shema 14 γ-selektivna adicija nitrona na α,β-nezasićene aldehide 23

26 Tablica 6 γ-selektivna adicija nitrona na α,β-nezasićene aldehide Unos 66 / ekv. Dodatak t / h t / C Iskorištenje / % dr 1 1 PhCO2H 22 rt 24 12:1 2 1 PhCO2H 4,25 rt 29 3:1 3 2 PhCO2H 1 rt 31 3:1 4 2 PhCO2H 65, :1 5 2 AcOH 14, :1 6 2 AcOH 41 rt 40 9:1 7 4 AcOH 41 rt 48 9:1 8 4 AcOH 39 rt 43 10:1 9 4 AcOH 144 rt 49 12: AcOH 15 rt 53 10: AcOH 15,5 rt 54 10:1 24

27 4. Reaktivni položaji 2,5; [4+2]-Diels-Alder cikloadicije elektronima bogatih diena Nakon ponovnog otkrića reakcija γ-funkcionalizacije Hong i suradnici objavili su rad u kojem su pisali o asimetričnoj Robinsonovoj anulaciji α,β-nezasićenih aldehida i kako bi kasnije primijenili tu metodu u totalnoj sintezi (+)-palitantina. U ovom radu autori su istražili osamnaest različitih pirolidinskih tipova katalizatora te došli do zaključka da se kao najbolji katalizator pokazao prolin, kao otapalo korišten je acetonitril, a temperatura reakcije bila je od -20 C do 25 C. Iskorištenje reakcije bilo 82 %, a enantiomerana čistoća dobivenih spojeva bila je vrlo visoka, čak 99 % (Shema 15). Predložili su mehanizam za formiranje [4+2] adukta cis-dienaminskog intermedijera i alternativni put preko stupnjevitog mehanizma (adicija trans-dienamina na iminijev ion nakon čega slijedi intramolekularna aldolna reakcija). 13 Shema 15 Prva intermolekularna [4+2] cikloadicija Christman i suradnici objavili su rad u kojem su opisali o sintezi mono- i bicikličkih derivata aktivacijom α,β-nezasićenih aldehida (91) dienaminom. Dienaminski intermedijer Y je dobiven pomoću Jørgensen Hayashi katalizatora (14) koji kao aditiv zahtjeva benzojevu kiselinu. Nakon 25

28 formiranja intermedijera Y Diels-Alderovom reakcijom formira se biciklički produkt (92) s dobrim iskorištenjem i enantioselektivnosti. Aldehid se reducira do alkohola 93 zbog jednostavnije izolacije (95 %) (Shema 16). Na temelju ovog rada Gil Santo i suradnici proučavali su Christmanove reakcije DFT izračunima kojima su dokazali da je uporaba kiseline nužna za formiranje enamina i za konačnu eliminaciju katalizatora. Enantioselektivnost je povezana s orjentacijom oko C N enaminske veze u ciklizacijskom koraku dok dijastereoselektivnost ovisi o sin / anti konfiguraciji substituenata na konačnom prstenu. 2 Shema 16 Prva intramolekularna [4+2] cikloadicija Vicario i suradnici proučavali su dinamičku kineričku rezoluciju 5-aciloksihidropiranona (96) preko aktivacije dienaminom. U reakciji je sudjelovao racemični piranon (95) s α,β-nezasićenim aldehidom (94) u prisutnosti Jørgensen Hayashi katalizatora (14; 20 mol %) i p-nitrobenzojeve kiseline (20 mol %) u kloroformu (Shema 17). Reakcija se odvija preko Dies-Alderove kaskadne reakcije eliminacije. Konačni produkt (63) dobiven je s odličniom enantioselektivnosti. Iz Tablice 7 vidljivo je da su se sve reakcije odvile u potpunosti regioselektivno, a željeni produkt je dobiven kao jedan dijastereoizomer. Uporaba γ-aril substituiranih enala dala je najveća iskorištenja (Unos 9-11) što se može objasniti njihovom sposobnošću da formiraju stabilnije konjugirane dienaminske intermedijere. U svim slučajevima iskorištenje reakcije je preko 50 % te visokom enantio- i dijastereoselektivnosti što upućuje na proces dinamičke kinetičke rezolucije gdje jedan enantiomer od (95) reagira brže s kiralnim dienaminskim intermedijerom dok drugi intermedijer brzo racemizira u reakcijskom mediju prije samog sudjelovanja u transformaciji

29 Shema 17 Kinetička dinamička rezolucija piranona 96 i sinteza dihidrodibenzofurana dienaminskom katalizom 27

30 Tablica 7 Unos R 1 R 2 Iskorištenje / % ee / % 1 Me H Et H n-pr H n-bu H n-c5h11 H n-c6h13 H n-c7h15 H PhCH2 H Ph H MeOC6H4 H MeC6H4 H FC6H4 H (Z)-CH3CH2CH=CHCH2 H tienil H (CH3)2C=CHCH2 Me H Me H Ph

31 5. Reaktivni položaji 4,5: [2+2], [4+2] i [3+2] cikloadicija 5.1. [2+2] cikloadicija: formiranje napetih prstenova Kako bi se postigla bolja reaktivnost, stereokontrola i što je još važnije, kako bi se savladao problem regioselektivnosti pri funkcionalizaciji enala (preko aktivacije dienaminom) Jørgensen i suradnici dizajnirali su bifunkcionalan aminokatalizator (118) koji simultano aktivira elektrofil i enal.preko vodikove veze i aktivacije dienaminom (Shema 18). Kao dokaz, katalizator (118) je primjenjen u reakciji [2+2]-cikloadicije linearnih α,β-nezasićenih aldehida i nitroolefina (18) u kojoj nastaje ciklobutanski derivat (120) u visokom iskorištenju i s odličnom stereokontrolom. U ovom primjeru interacija elektrofila (18a) s (118) vodikovom vezom omogućila je da se protoni amina rasporede u sin / sin konfiguraciju. Konformacija (118) omogućuje tri interakcije vodikovih veza, s nitro grupom i π-interakcije između fenilnih prstenova nitroolefina i dienamina (AD), koje osiguravaju pravilno pozicioniranje elektrofila te omogućuju regio- i stereokontroliranu funkcionalizaciju γ-ugljikovog atoma. Rezultati su podržani računalnim studijima na osnovi kojih su autori zaključili da je najbolji predloženi mehanizam za ovu transformaciju korak po korak (AD, Shema 32). Različiti ciklobutani su učinkovito sintetizirani [2+2]-cikloadicijom iz aril, heteroaril i alkil nitroalkena (18) kao i 5-aril (R 1 = H, R 2 = Ar) i 5-alkil (R 1 = Me, R 2 = Me) substituiranih aldehida (11)

32 Shema 18 Bifunkcionalna dienaminska kataliza usmjerena vodikovom vezom 5.2. [4+2] Cikloadicija elektronima bogatih dienofila Chenova grupa razvila je novu regio- i stereoselektivnu, dienaminom posredovanu, katalitičku, elektron-inverznu Diels-Alderovu reakciju upotrebljavajući α,βnezasićene aldehyde kao dienofile. Ovo je prvi primjer u kojem se dvostruka veza na 4,5- poziciji koristi kao dienofil uz pomoć aktivacije dienaminom. Posebno je zanimljivo da iako je udaljenost od kiralnog centra katalizatora šest mjesta, dobiveni enantiomerni suvišak je bio odličan. Reakcija tolerira širok raspon diena (131), ralizičitih aromatskih i alkilnih derivata na δ-poziciji i također neke alkilne substituente na β i γ-poziciji s izvrsnom enantioselektivnosti i dobrim dijastereomernim omjerom u svim slučajevima (Shema 19). Međutim u slučaju aldehida izbor je ograničen na krotonaldehid (40a) koji je i korišten u istraživanju

33 Shema 19 Prva dienaminom posredovana katalitička elektron-inverzna Diels-Alderova rekacija s krotonaldehidom 31

34 5.3. [3+2] Cikloadicija Wangova 18 i Alemanova 19 grupa razvile su [3+2] cikloadiciju između azometinimina i α,β-nezasićenih aldehida preko aktivacije dienaminom. (Shema 20). Unatoč tome što je iminijev ion intermedijer koji prethodi formiranju odgovarajućeg dienamina i što postoji ravnoteža između ta dva intermedijera ne postoji istraživanje kontrole reaktivnosti ova dva intermedijera s različitim nukleofilima i elektrofilima. Kako bi imali punu kontrolu nad ravnotežom iminijev ion dienamin (k1 vs. k2) ili nad obje reakcije k3 i k4 isprobani su različiti rekacijski uvjeti. Nakon isprobavanja različitih uvjeta rekacije Alemanova grupa došla je do zaključka da je katalzator (34), TBAB kao aditiv i toluene kao otapalo najbolji za iminijev tip produkta (146). Nasuprot tome uporaba hidratnog dipola (145), katalizatora (14) i diklormetana kao otapala vodi dienaminskom produktu (147) (Shema 21). U ovom radu Alemanova grupa opisala je prvi primjer regio-kontrole iminijevog iona vs. dienaminskog intermedijera u [3+2] cikloadiciji azometinimina. Dienaminski produkt (147) dobiven je u dobrom iskorištenju i s dobrom enantioselektivnosti bez obzira na prirodu aromatskog prstena u aldehidima (133) ili supstituentu na arilnoj skupini azometinimina (145). Shema 20: [3+2] cikloadicija: dienamin vs. iminijev ion 32

35 Shema 21: Prvi primjer [3+2] cikloadicije preko diaktivacije dienaminom 5.4. [5+2] Cikloadicija Vicarova grupa objavila je rad u kojem su opisali [5+2] cikloadiciju oksidopirilium ilida i enala (148) dualnom aktivacijom pomoću vodikove veze i dienamina (Shema 22). Benzopirilium ilidi dobiveni su iz acetoksikromanonskog derivata (149). Benzopirilium ilidi reagiraju s dienaminskim intermedijerom (AK) posredstvom katalizatora (118). Reakcija je izveda s osrednjim do odličnim iskorištenjem i u većini slučaja dobrim ee vrijednostima ovisno o reakcijskim uvjetima, ali s malim dijastereomernim omjerom u nekim slučajevima. Za razliku od [3+2] cikloadicije dienaminski međuprodukt pokazao je isključivo reaktivnost na pozicija 4 i 5 što su autori objasnili vodikovom vezom katalizatora (118) čime se dobiva izvrsna regiokontrola

36 Shema 22: [5+2] cikloadicija oksidopirilijum ilida preko aktivacije dienaminom 34

37 6. Zaključak Kroz primjere spomenute u ovom radu jasno je kako se aktivacija dienaminom pokazala kao odlična strategija u funkcionalizaciji α,β-nezasićenih aldehida. Uz pomoć nekoliko različitih dienaminskih intermedijera znanstvenici su uspjeli razviti nove metodologije sinteze kompleksnih molekula s odličnom regio- i enantioselektivnosti. Uzimajući u obzir raznolikost reaktivnih dienaminskih intermedijera dobivenih kondenzacijom aminokatalizatora s α,β-nezasićenim aldehidima postignuta je visoka regio- i enantioselektivnost na poziciji 3- i 5- (α- i γ- funkcionalizacija). Kad je riječ reakcijskim položajima 1,3 i 1,5 postoje tri glavne strategije koje određuju regioselektivnost: (1) osjetljiva ravnoteža elektronskih i steričkih efekata, od kojih sterički efekti ipak imaju dominantnu ulogu pri reakciji dienaminskog intermedijera s elektrofilom npr. ako je C- 5 atom dvostruko subtituiran tada može doći samo do reakcije na položajima 1,3; (2) Ogovarajući substituent na α-poziciji aldehida (R H) mijenja selektivnost na γ-položaju; (3) strategija se temelji na samom dizajnu katalizatora. Uporaba bifunkcionalnih katalizatora povećava selektivnost na γ-položaju. Unatoč velikom potencijalu koje nudi kataliza dienaminom još uvijek postoje problem koji čekaju nova riješenja. 35

38 7. Reference 1. M. Wiesner, J. D. Revell, H. Wennemers, Angew. Chem.Int. Ed. 2008, 47, Chem Soc Rev Dec 21; 45(24): (a) A. G. Nigmatov and E. P. Serebryakov, Russ. Chem. Bull.,1993, 42, 213; (b) A. G. Nigmatov and E. P. Serebryakov, Russ. Chem. Bull., 1996, 45, 623; (c) E. P. Serebryakov, A. G. Nigmatov, M. A. Shcherbakov and M. I. Struchkova, Russ. Chem. Bull., 1998, 47, S.-H. Chen, B.-C. Hong, C.-F. Su and S. Sarshar, Tetrahedron Lett., 2005, 46, B. C. Hong, P.-Y. Chen, P. Kotame, P.-Y. Lu, G.-H. Lee and J.-H. Liao, Chem. Commun., 2012, 48, N. Utsumi, H. Zhang, F. Tanaka and C. F. Barbas III, Angew. Chem., Int. Ed., 2007, 46, E. Marque s-lo pez, R. P. Herrera, T. Marks, W. C. Jacobs, D. Ko nning, R. M. de Figueiredo and M. Christmann, Org. Lett., 2009, 11, D. Enders, X. Yang, C. Wang, G. Raabe and J. Runsik, Chem. Asian J., 2011, 6, S. Bertelsen, M. Marigo, S. Brandes, P. Dine r and K. A. Jørgensen, J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, K. Liu, A. Chougnet and W.-D. Woggon, Angew. Chem.,Int. Ed., 2008, 47, (a) G. Bergonzini, S. Vera and P. Melchiorre, Angew. Chem., Int. Ed., 2010, 49, 9685; (b) M. Silvi, C. Cassani, A. Moran and P. Melchiorre, Helv. Chim. Acta, 2012, 95, A. J. Fraboni and S. E. Brenner-Moyer, Org. Lett., 2016, 18, B.-C. Hong, M.-F. Wu, H.-C. Tseng and J.-H. Liao, Org. Lett., 2006, 8, Chem Soc Rev Dec 21; 45(24): A. Orue, E. Reyes, J. L. Vicario, L. Carrillo and U. Uria, Org. Lett., 2012, 14, Ł. Albrecht, G. Dickmeiss, F. Cruz Acosta, C. Rodrı guez-escrich, R. L. Davis and K. A. Jørgensen, J.Am. Chem. Soc., 2012, 134, J.-L. Li, T.-R. Kang, S.-L. Zhou, R. Li, L. Wu and Y.-C. Chen, Angew. Chem., Int. Ed., 2010, 49, W. Li, J. Wei, Q. Jia, Z. Du, K. Zhang and J. Wang, Chem. Eur. J., 2014, 20,

39 19. (a) C. Izquierdo, F. Esteban, A. Parra, R. Alfaro, J. Alema n, A. Fraile and J. L. Garcı a Ruano, J. Org. Chem., 2014, 79, 10417; (b) J. Alema n and A. Fraile, Synlett, 2015, A. Orue, U. Uria, E. Reyes, L. Carrillo and J. L. Vicario, Angew. Chem., Int. Ed., 2015, 54,