ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΗ ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ

Transcript

1 ΔΗΜΟΚΡΙΤΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΡΑΚΗΣ ΣΧΟΛΗ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΥΓΕΙΑΣ ΤΜΗΜΑ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ «ΑΝΘΡΩΠΙΝΗ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗ» ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΗ ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ «ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΑΔΕΝΟΜΥΩΣΗΣ ΣΤΗΝ ΕΚΒΑΣΗ ΤΗΣ ΕΞΩΣΩΜΑΤΙΚΗΣ ΓΟΝΙΜΟΠΟΙΗΣΗΣ» ΣΑΒΒΙΔΟΥ ΕΛΙΝΑ Ειδικευόμενη Μαιευτικής Γυναικολογίας ΑΜ:1716 ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ: ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ: ΚΑΛΟΓΙΑΝΝΙΔΗΣ ΙΩΑΝΝΗΣ - ΕΠ.ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΜΑΙΕΥΤΙΚΗΣ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΑΣ, ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΑΠΘ ΔΑΓΚΛΗΣ ΘΕΜΙΣΤΟΚΛΗΣ - ΕΠ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΜΑΙΕΥΤΙΚΗΣ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΑΣ, ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΑΠΘ ΜΑΜΟΠΟΥΛΟΣ ΑΠΟΣΤΟΛΟΣ - ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΜΑΙΕΥΤΙΚΗΣ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΑΣ, ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΑΠΘ ΑΛΕΞΑΝΔΡΟΥΠΟΛΗ 2020

2 Πρόλογος Ευχαριστίες Η παρούσα διπλωματική εργασία με θέμα την «Επίδραση της αδενομύωσης στην έκβαση της εξωσωματικής γονιμοποίησης», πραγματοποιήθηκε κατά το ακαδημαϊκό έτος στα πλαίσια του Προγράμματος Μεταπτυχιακών Σπουδών «Ανθρώπινη Αναπαραγωγή» του τμήματος Ιατρικής του Δημοκρίτειου Πανεπιστημίου Θράκης. Για την πραγματοποίηση της θα ήθελα να εκφράσω ένα μεγάλο ευχαριστώ στον επιβλέποντα Επίκουρο Καθηγητή Μαιευτικής Γυναικολογίας κ.ιωάννη Καλογιαννίδη, καθώς και σε όλους εκείνους που έβαλαν έστω ένα μικρό λιθαράκι για την περάτωση της. Παράλληλα θα ήθελα να ευχαριστήσω τον σύζυγο μου Ηλία και τον γιο μου Αναστάσιο, για την καθημερινή στήριξη και εμψύχωση τους στην επαγγελματική μου πορεία, ενώ δε θα μπορούσα να παραλείψω τους φίλους μου, τον Μιλτιάδη και τη Σοφία, όπου στις δύσκολες στιγμές είναι πάντα διπλά μου και αποτελούν το στήριγμα μου. 2

3 Περίληψη Η αδενομύωση είναι μια καλοήθης διαταραχή της μήτρας στην οποία οι ενδομήτριοι αδένες και το στρώμα ανευρίσκονται παθολογικά στο μυομήτριο της μήτρας. Η νόσος αναγνωρίζεται όλο και περισσότερο σε νεαρές γυναίκες με ή χωρίς συμπτώματα μέσω της χρήσης των τεχνικών απεικόνισης όπως, η διακολπική υπερηχογραφία και ο μαγνητικός τομογράφος. Η αδενομύωση προκαλεί διαταραχές στην κοιλότητα της μήτρας, οι οποίες μπορούν να επηρεάσουν τη γονιμότητα των γυναικών. Μεταξύ των κύριων διαταραχών που προκαλούν υπογονιμότητα αναφέρονται οι αλλοιώσεις στην αρχιτεκτονική λειτουργία του μυομητρίου, οι διαταραχές στην ενδοθηλιακή δεκτικότητα και η ενδομήτρια φλεγμονή που επηρεάζει την εμφύτευση. Καμία σχέση με τη ποιότητα των ωοκυττάρων δεν έχει ακόμη προσδιοριστεί. Η αρνητική επίδραση της αδενομύωσης στην αναπαραγωγική έκβαση επιβεβαιώνεται και από τα αποτελέσματα των τεχνικών εξωσωματικής γονιμοποίησης. Τα ποσοστά εμφύτευσης, η κλινική εγκυμοσύνη ανά κύκλο, η κλινική εγκυμοσύνη ανά εμβρυομεταφορά και ο ρυθμός ζωντανών γεννήσεων σε γυναίκες με αδενομύωση είναι σημαντικά χαμηλότερα από ό,τι σε άτομα χωρίς αδενομύωση. Το ποσοστό των αποβολών σε γυναίκες με αδενομύωση είναι επίσης υψηλότερο. Ωστόσο, ανάλογα με τον τύπο της αδενομύωσης, οι χειρουργικές ή /και οι φαρμακευτικές αγωγές σε συνδυασμό με τις τεχνικές υποβοηθούμενης αναπαραγωγής, μπορούν να συμβάλλουν ώστε να βελτιώσουν την αναπαραγωγική έκβαση των γυναικών με αδενομύωση. Λέξεις κλειδιά: Αδενομύωση, γονιμότητα, εξωσωματική γονιμοποίηση, υποβοηθούμενη αναπαραγωγή 3

4 Abstract Adenomyosis is a benign uterine disorder in which endometrial glands and stroma are pathologically demonstrated in the uterine myometrium. The disease is increasingly recognized in young women with or without symptoms through the use of imaging techniques such as transvaginal ultrasound and magnetic resonance imaging. A adenomyosis causes disturbances in the uterine cavity, which can affect the fertility of women. The main infertility-causing disorders include alterations of the myometrial architecture, endothelial susceptibility, and endometrial inflammation that affect implantation. No relation to the quality of the oocytes has yet been determined. The negative effect of adenomyosis on the reproductive outcome is also confirmed by the results of IVF techniques. The rates of implantation, the clinical pregnancy per cycle, the clinical pregnancy per embryo transfer and the live birth rates in women with adenomyosis are significantly lower than in people without adenomyosis. The miscarriage rate in women with adenomyosis is also higher. However, depending on the type of adenomyosis, surgical and / or medications in combination with assisted reproductive techniques can contribute to improve reproductive outcome of women with adenomyosis. Key Words: Adenomyosis, Fertility, In Vitro Fertilization, Assisted Reproduction 4

5 Περιεχόμενα 1. Εισαγωγή Αδενομύωση Ιστορική αναδρομή Επιδημιολογία Αιτιοπαθογένεια Κλινική Εικόνα Κλινική και ιστολογική ταξινόμηση Διαγνωστική προσέγγιση Αδενομύωση και Γονιμότητα Θεραπεία και επίδραση στη γονιμότητα Η επίδραση της αδενομύωσης στη γονιμότητα Αδενομύωση και Υποβοηθούμενη Αναπαραγωγή Αδενομύωση και εγκυμοσύνη Συμπεράσματα Βιβλιογραφία

6 1. Εισαγωγή Ως αδενομύωση ορίζεται η έκτοπη παρουσία ενδομητρίου ανάμεσα στις ίνες του μυομητρίου. Η πραγματική συχνότητα εμφάνισης της αδενομύωσης είναι άγνωστη και ο επιπολασμός ποικίλλει ευρέως λόγω της έλλειψης τυποποιημένου ορισμού και διαγνωστικών κριτηρίων. Περίπου τα δύο τρίτα των γυναικών με αδενομύωση παρουσιάζουν συμπτώματα, η βαρύτητα των οποίων σχετίζεται με τον αριθμό των παθολογικών εστιών και την έκταση της διείσδυσης του ενδομητρίου στο μυομήτριο. Από τα συμπτώματα αυτά τα πιο συχνά είναι η μηνομητρορραγία, η δυσμηνόρροια, το χρόνιο πυελικό άλγος και η δυσπαρεύνια. Παρόλο που έχει θεωρηθεί ως παθολογία κυρίως των πολύτοκων γυναικών ηλικίας άνω των 40 ετών, το επιδημιολογικό σενάριο έχει αλλάξει εντελώς. Η αδενομύωση αναγνωρίζεται όλο και περισσότερο σε νεαρές γυναίκες με ή χωρίς συμπτώματα μέσω της χρήσης των τεχνικών απεικόνισης όπως η διακολπική υπερηχογραφία και ο μαγνητικός τομογράφος. Η διάγνωση με βάση τα κλινικά ευρήματα είναι δυνατή σε ένα μικρό μόνο ποσοστό και αυτό οφείλεται στη μη ειδική συμπτωματολογία της νόσου, καθώς και στην συνύπαρξη της πολύ συχνά με άλλες καλοήθεις παθήσεις, όπως είναι τα λειομυώματα της μήτρας και η ενδομητρίωση. Τα τελευταία χρόνια, το ερευνητικό ενδιαφέρον αρκετών μελετών επικεντρώθηκε στις επιδράσεις της αδενομύωσης στη γονιμότητα των γυναικών. Πράγματι, έχουν αναφερθεί στοιχεία που υποδηλώνουν ότι οι διαταραχές που προκαλεί η αδενομύωση στην κοιλότητα της μήτρας, μπορεί να επηρεάσουν τα ποσοστά επίτευξης εγκυμοσύνης. Διαταραχές όπως, η απόφραξη των μητρο-σαλπιγγικών στομίων λόγω αλλοίωσης της μήτρας, η αυξημένη μυϊκή δραστηριότητα του μυομητρίου, η αυξημένη συγκέντρωση των μακροφάγων και η φλεγμονή, μπορεί να συντελούν στη μείωση της αναπαραγωγικής έκβασης των γυναικών. Σκοπός της παρούσας διπλωματικής εργασίας είναι να προσδιοριστεί μέσω της βιβλιογραφικής ανασκόπησης η επίδραση της αδενομύωσης στη γονιμότητα και στη κλινική έκβαση της εξωσωματικής γονιμοποίησης. 6

7 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 7

8 2. Αδενομύωση 2.1 Ιστορική αναδρομή Ορισμένοι συγγραφείς πιθανολογούν ότι υπάρχουν πρώιμες αναφορές ήδη από τα τέλη του 17ου αιώνα και τις αρχές του 18ου αιώνα στον ευρωπαϊκό χώρο, για τις νόσους που σήμερα ονομάζονται ενδομητρίωση και αδενομύωση. Ωστόσο, η πρώτη περιγραφή της αδενομύωσης προέρχεται από τον Γερμανό Παθολογοανατόμο Carl von Rokitansky, το έτος 1860, ο οποίος χρησιμοποίησε τον όρο «αδενομύωμα». Ο Rokitansky διαπίστωσε την ύπαρξη αδένων ενδομητρίου στο μυομήτριο και ονόμασε το εύρημα αυτό «αδενοειδές κυστεοσάρκωμα της μήτρας». Κατά τα επόμενα 50 χρόνια, το «αδενομύωμα» (όπως και η ενδομητρίωση) θεωρείτο ως μία παθολογική κατάσταση σχετιζόμενη με τις «αιμορραγικές ωοθηκικές κύστεις», έως ότου το 1921 αναγνωρίστηκε η ενδομητρική προέλευση της νόσου (Benagiano G. & Brosens I. 2006). Η πρώτη συστηματική περιγραφή της νόσου που ονομάζουμε σήμερα αδενομύωση έγινε από τον Thomas Stephen Cullen, ο οποίος στα τέλη του 19ου αιώνα διερεύνησε πλήρως τη «διείσδυση του βλεννογόνου» σε διάφορα σημεία της κατώτερης περιτοναϊκής κοιλότητας, κάτι που είχε παρατηρηθεί και από άλλους ερευνητές. Ο Cullen αναγνώρισε τη διείσδυση «βλεννογόνου του ενδομητρίου» στο επιθήλιο των ιστών και διατύπωσε την πρώτη υπόθεση για τον μηχανισμό μέσω του οποίου, ο βλεννογόνος διηθεί τους υποκείμενους ιστούς (Benagiano G. & Brosens I. 2006). Το 1925, δύο έτη πριν από την καθιέρωση του όρου «ενδομητρίωση» από τον Sampson, ο Frankl ονόμασε τη διείσδυση του ενδομητρίου στο μυομήτριο adenomyosis uteri και περιέγραψε επακριβώς την ανατομική εικόνα. Ο ίδιος αναφέρει: «επέλεξα την ονομασία αδενομύωση, η οποία δεν υποδηλώνει κάποια φλεγμονώδη διεργασία, όπως οι όροι αδενομητρίτις, αδενομυοσίτις, αδενομυομητρίτις...» (Benagiano G. & Brosens I. 2006). Ο σύγχρονος ορισμός της αδενομύωσης καθιερώθηκε τελικά το 1972 από τον Bird: «Ως αδενομύωση ορίζεται η καλοήθης διείσδυση ενδομητρίου στο μυομήτριο, με αποτέλεσμα τη διάχυτη αύξηση του μεγέθους της μήτρας, στην οποία μικροσκοπικά οι 8

9 εστίες αδενομύωσης εμφανίζονται ως έκτοποι μη-νεοπλασματικοί αδένες ενδομητρίου και στρώματος που περιβάλλονται από υπερτροφικό και υπερπλαστικό μυομήτριο» (Benagiano G. & Brosens I. 2006). 2.2 Επιδημιολογία Μέχρι πρόσφατα, η διάγνωση της αδενομύωσης βασιζόταν αποκλειστικά στην ιστολογική εξέταση παρασκευασμάτων υστερεκτομής. Αυτό είχε και έχει ως συνέπεια τη δυσχερή εκτίμηση του επιπολασμού της νόσου στο γενικό πληθυσμό και της κλινικής της σημασίας. Η δυσκολία αυτή έγκειται στο γεγονός ότι, η ιστολογική τεκμηρίωση της διάγνωσης της νόσου είναι δυνατή μόνο σε ασθενείς που έχουν κάποια ένδειξη για υστερεκτομή (Naftalin J. et al. 2012). Μάλιστα, η μείωση του αριθμού των υστερεκτομών για καλοήθη νόσο, που παρατηρείται τα τελευταία χρόνια, συνέβαλε στην αύξηση του φαινομένου (Reid PC & Mukri F. 2005). Επιπρόσθετα, η έλλειψη ομοιογένειας και ακρίβειας σε ό,τι αφορά τα ιστολογικά κριτήρια για τη διάγνωση της αδενομύωσης, δημιουργεί αμφιβολία σχετικά με την επαναληψιμότητα της ιστολογικής διάγνωσης της νόσου. Αυτό θα μπορούσε να εξηγήσει και τις διαφορές του επιπολασμού τις νόσου ανάμεσα σε διάφορες μελέτες (Bergholt T. et al. 2001). Το αποτέλεσμα είναι ότι δεν υπάρχουν ακόμη ξεκάθαρα δεδομένα σχετικά με τον επιπολασμό της αδενομύωσης, τόσο στον γενικό πληθυσμό όσο και στο επίπεδο μεμονωμένων γυναικολογικών κλινικών, καθώς οι περισσότερες μελέτες αφορούν ασθενείς που υποβλήθηκαν σε υστερεκτομή (Kolioulis I. et al. 2010). Η συνεχής βελτίωση των απεικονιστικών μεθόδων, ιδιαίτερα του διακολπικού υπερηχογραφήματος και της μαγνητικής τομογραφίας της πυέλου, καθώς και η καθιέρωση γενικώς αποδεκτών κριτηρίων διάγνωσης, αναμένεται να βελτιώσουν τη διαγνωστική ακρίβεια στο εγγύς μέλλον. 9

10 2.3 Αιτιοπαθογένεια Η αιτιοπαθογένεια της αδενομύωσης παραμένει ασαφής. Πρόσφατες μελέτες καταλήγουν στην υπόθεση ότι προκαλείται από διαταραχή της συνέχειας μεταξύ της βασικής μεμβράνης του ενδομητρίου και του υποκείμενου μυομητρίου. Η κοινή επιφάνεια ενδομητρίου-μυομητρίου, που διεθνώς αναφέρεται ως ΕΜΙ (endometrialmyometrial interface) έχει μια μοναδική αρχιτεκτονική και λειτουργία: Δεν υπάρχει υποβλεννογόνιος χιτώνας και έτσι το μυομήτριο καθίσταται ευάλωτο στη διείσδυση ενδομήτριων αδένων και κυττάρων του στρώματος (Brosens JJ et al. 1995, Uduwela AS et al. 2010). Στον μηχανισμό αυτής της διαταραχής της συνέχειας μπορεί να ενέχονται η προηγηθείσα κύηση, ο μηχανικός χειρουργικός τραυματισμός, η γενετική προδιάθεση, η διαταραγμένη τοπική ανοσολογική απάντηση με την εμφάνιση χρόνιας φλεγμονώδους διεργασίας και τα οιστρογόνα και η προγεστερόνη, δεδομένου ότι η νόσος εμφανίζεται σε αναπαραγωγική ηλικία και υποστρέφεται στην εμμηνόπαυση (Ota H. et al. 1998, Furuhashi M. et al. 1998, Ferenczy A. 1998, Levgur M. et al. 2000). Μια άλλη θεωρία υποστηρίζει ότι η αδενομύωση μπορεί να αναπτυχθεί από τη διαφοροποίηση αρχέγονου πολυδύναμου μυλλεριανού ιστού προς λάθος κατεύθυνση (Donnez J. et al. 1995). Από την άλλη πλευρά, υπάρχουν πειραματικές μελέτες σε πειραματόζωα, στις οποίες η τεχνητή διαταραχή της έσω στιβάδας του μυομητρίου (λέπτυνση, διακοπή σύνδεσης, αποδιοργάνωση δομών) δεν προκάλεσε την εμφάνιση αδενομύωσης (Mehasseb MK et al. 2010). Επιπλέον, σε πρόσφατες μελέτες δεν βρέθηκε καμία στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ αδενομύωσης και προηγηθείσας καισαρικής τομής, απόξεσης ενδομητρίου ή αναρροφητικής κένωσης της μήτρας. Η μόνη στατιστικά συσχετιζόμενη μεταβλητή ήταν η παρουσία υπερπλασίας του ενδομητρίου κατά την υστερεκτομή (Bergholt T. et al. 2001, Benagiano G. et al. 2012). Οι τεχνικές απεικόνισης σε διάφορα πειραματικά δεδομένα δείχνουν να υπάρχει μία τροποποιημένη συσταλτικότητα του μυομητρίου στην αδενομύωση (Benagiano G. et al. 2012, Leyendecker G. et al. 2004) και πιο συγκεκριμένα, υπέρμετρη, έκτοπης προελεύσεως, ανώμαλη ή ατελής διάδοση του κύματος συστολής (Bulletti C. et al. 1997). Έχουν όμως προταθεί παρακρινικοί μηχανισμοί, σύμφωνα με τους οποίους η τοπική παραγωγή οιστρογόνων επιφέρει παθολογική συσταλτικότητα, με επακόλουθο αυτοτραυματισμό των ιστών της μήτρας, που έχουν ως συνέπεια την αποκόλληση 10

11 τμημάτων της βασικής μεμβράνης του ενδομητρίου και τη διείσδυσή του ενδομητρίου στο υποκείμενο μυομήτριο (Leyendecker G. et al. 2009). Η αδενομύωση φαίνεται να επηρεάζεται επίσης και από τα επίπεδα των στεροειδών ορμονών. Σε μελέτες παρατήρησης της συσταλτικότητας του μυομητρίου με μαγνητοσκόπηση λήψεων με μαγνητική τομογραφία και υπερηχογραφία παρατηρήθηκαν κυκλικές αλλαγές στη διάμεσο ζώνη (Junctional Zone ή ΔΖ) μεταξύ του ενδομητρίου και μυομητρίου. Στην αιτιοπαθογένεια της αδενομύωσης ενοχοποιούνται τα αυξημένα επίπεδα οιστρογόνων και, μάλιστα, περισσότερο σε τοπικό παρά σε συστηματικό επίπεδο δράσεως. Για παράδειγμα, έχουν βρεθεί αυξημένα επίπεδα οιστραδιόλης στο αίμα της εμμήνου ρύσεως γυναικών με αδενομύωση, όχι όμως και στο περιφερικό τους αίμα (Takahashi et al. 1989). Η αυξημένη έκφραση των οιστρογονικών υποδοχέων τύπου βήτα και η έλλειψη έκφρασης των προγεστερονικών υποδοχέων ίσως να σχετίζονται με την ανάπτυξη ή και την πρόοδο της νόσου και μπορεί έτσι να εξηγείται η πτωχή ανταπόκριση της αδενομύωσης σε προγεσταγόνα (Benagiano G. et al. 2012). Τα κύτταρα της αδενομύωσης χαρακτηρίζονται από αυξημένη έκφραση επιφανειακών αντιγόνων, μορίων προσκόλλησης, αυξητικών παραγόντων και αυξημένα επίπεδα κυκλοοξυγενάσης/υπεροξειδικής δισμουτάσης/ξανθινοξειδάσης (Ota H. et al. 1998, 1999, 2001a, 2001b). Έχει επίσης βρεθεί ότι κύτταρα του στρώματος, καθώς και λευκοκύτταρα, παράγουν μεταλλοπρωτεϊνάσες της εξωκυττάριας διάμεσης ουσίας (matrix metalloproteinases MMPs), οι οποίες φαίνεται ότι προκαλούν αποσταθεροποίηση των κυτταρικών δομών και των αιμοφόρων αγγείων του ενδομητρίου, με συνέπεια τη δυσλειτουργική αιμορραγία της μήτρας σε περίπτωση υποκείμενης αδενομύωσης. Μελέτες έχουν δείξει ότι η αυξημένη διεισδυτικότητα των κυττάρων του στρώματος στην εξωκυττάρια διάμεση ουσία σχετίζεται με την ανάπτυξη της αδενομύωσης (Matsuda M. et al. 2001). Σπουδαίο ρόλο φαίνεται να παίζουν οι μεταλλοπρωτεάσες ή μεταλλοπρωτεϊνάσες της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας (MMPs matrix metalloproteases or metalloproteinases), πέρα από τη διείσδυση του ενδομήτριου ιστού στο υποκείμενο μυομήτριο και στη νεοαγγειογένεση στις αδενομυωσικές εστίες. Επίσης, κάποιο ρόλο ενδεχομένως να παίζει και το σύστημα του πλασμινογόνου (Li T. et al. 2006). 11

12 Το σύστημα των MMPs αποτελείται από ένα ενζυμικό στοιχείο, τις MMPs, καθώς και από ένα ανασταλτικό στοιχείο των ενζύμων, τους ιστικούς αναστολείς των μεταλλοπρωτεασών, τους TIMPs (tissue inhibitors of metalloproteases) (Zhou HE & Nothnick WB 2005). Πρόκειται για μια ομάδα πρωτεολυτικών ενζύμων που μπορούν να διασπάσουν τα συστατικά στοιχεία της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας και συμμετέχουν στην αναδιαμόρφωση του συνδετικού ιστού, που λαμβάνει χώρα κατά τη διείσδυση και μετάσταση των καρκινικών κυττάρων (Ferrari MM et al. 2006). Είναι καλά τεκμηριωμένο ότι το σύστημα των MMPs παίζει καθοριστικό ρόλο στη φυσιολογική εξέλιξη και ανάπτυξη του ενδομητρίου μέσω μιας κυκλικής έκφρασης (Bruner-Tran KL et al. 2006), η οποία κορυφώνεται με την εμμηνορρυσία (Braundmeier AG et al. 2006), κατά την οποία το ενδομήτριο αποπίπτει (Hudelist G. et al. 2005). Εξαιτίας της αναγκαιότητας για ισορροπία ανάμεσα στις MMPs και στους TIMPs, δεν είναι παράξενο που μια διαταραγμένη έκφραση των MMPs και των TIMPs σχετίζεται με την παθοφυσιολογία πολλών νοσημάτων, συμπεριλαμβανομένης ενδεχομένως και της αδενομύωσης. Έτσι έχει προταθεί πως μια παρέμβαση στο σύστημα των MMPs ικανή να περιορίσει ή να προλάβει τις διαδικασίες διείσδυσης που απαιτούνται για την ανάπτυξη ή και την εξέλιξη τέτοιων νοσημάτων, ίσως να άνοιγε νέους δρόμους στη φαρμακευτική αντιμετώπισή τους (Zhou HE & Nothnick WB 2005). Επίσης, περιγράφεται ότι το σύστημα του πλασμινογόνου διασπά με πρωτεολυτική δράση την εξωκυττάρια θεμέλια ουσία και ρυθμίζει την ενεργοποίηση των MMPs και αυξητικών παραγόντων, συμμετέχοντας έτσι τόσο σε φυσιολογικές διαδικασίες όσο και σε παθολογικές καταστάσεις, όπως η θρόμβωση, η αρτηριοσκλήρωση, η ενδομητρίωση, ο καρκίνος και ίσως και η αδενομύωση (Zorio E. et al. 2008). 12

13 2.4 Κλινική Εικόνα Περίπου τα δύο τρίτα των γυναικών με αδενομύωση παρουσιάζουν συμπτώματα, η βαρύτητα των οποίων σχετίζεται με τον αριθμό των παθολογικών εστιών και την έκταση της διείσδυσης του ενδομητρίου στο μυομήτριο. Από τα συμπτώματα αυτά τα πιο συχνά είναι η μηνομητρορραγία, η δυσμηνόρροια και το χρόνιο πυελικό άλγος. Περίπου 10% των γυναικών αιτιώνται άλγος κατά τη σεξουαλική επαφή (δυσπαρεύνια). Η επιφανειακή αδενομύωση πιστεύεται πως εκφράζεται συνηθέστερα με ανώμαλη αιμορραγία από τη μήτρα, ενώ η εν τω βάθει με πυελικό άλγος, βαρύτερες μηνομητρορραγίες ή και δυσπαρεύνια (Levy G. et al. 2013, Sebastiano C. et al. 2012). Παρόλο που έχει θεωρηθεί ως παθολογία κυρίως των πολύτοκων γυναικών ηλικίας άνω των 40 ετών, το επιδημιολογικό σενάριο έχει αλλάξει εντελώς. Η αδενομύωση αναγνωρίζεται όλο και περισσότερο σε νεαρές γυναίκες με ή χωρίς συμπτώματα μέσω της χρήσης των τεχνικών απεικόνισης όπως η διακολπική υπερηχογραφία και ο μαγνητικός τομογράφος. Η διάγνωση με βάση τα κλινικά ευρήματα είναι δυνατή σε ένα μικρό μόνο ποσοστό (2.6-26%) (Fedele L. et al. 1992). Αυτό οφείλεται στη μη ειδική συμπτωματολογία της νόσου, καθώς και στη συνύπαρξη πολύ συχνά με άλλες καλοήθεις παθήσεις, όπως είναι τα λειομυώματα της μήτρας και η ενδομητρίωση (Tamai K. et al. 2005). Κατά την κλινική εξέταση, η μήτρα μπορεί να βρεθεί ομότιμα και σφαιρικώς διογκωμένη, ενώ η μετακίνησή της μπορεί να είναι επώδυνη. Την κλινική υποψία θα έρθει να συμπληρώσει και να επιβεβαιώσει αρχικά ο απεικονιστικός έλεγχος με το διακολπικό υπερηχογράφημα της πυέλου. Σε περίπτωση αμφιβολίας, κυρίως όταν υπάρχει διαφοροδιαγνωστικός προβληματισμός για την ύπαρξη λειομυώματων ή υπερτροφίας του ενδομητρίου, η περαιτέρω διάγνωση συμπληρώνεται με τη μαγνητική τομογραφία της πυέλου και την Doppler υπερηχογραφία. Η υστερο-σαλπιγγο-γραφία δεν ενδείκνυται πλέον σε αυτές τις περιπτώσεις (Sebastiano C. et al. 2012). 13

14 2.5 Κλινική και ιστολογική ταξινόμηση Λαμβάνοντας υπόψη τα ιστολογικά χαρακτηριστικά και την έκταση της διείσδυσης στο μυομήτριο, η αδενομύωση δύναται να κατηγοριοποιηθεί ως εξής (Grimbizis GF et al. 2014): 1) Διάχυτη αδενομύωση Χαρακτηρίζεται από εστίες ενδομητρίου (αδένες και στρώμα) διάσπαρτες σε όλο το μυομήτριο. 2) Εστιακή αδενομύωση Μια εντοπισμένη περιοχή υπερτροφικού και μορφολογικά διαταραγμένου ενδομητρίου και μυομητρίου, ενσωματωμένη συνήθως στο μυομήτριο. Η ιστολογική εικόνα διαφέρει από ασθενή σε ασθενή, από σχεδόν συμπαγή έως και κυστική. Έτσι η εστιακή αδενομύωση θα μπορούσε να διαχωριστεί σε: α) Αδενομύωμα: Διήθηση περιορισμένης περιοχής μυομητρίου με σαφή όρια και συμπαγή κυρίως χαρακτηριστικά. β) Κυστική αδενομύωση: Ακραία μορφή που χαρακτηρίζεται από την παρουσία μονήρους αδενομυωσικής κύστεως στο μυομήτριο. Σε γυναίκες ηλικίας κάτω των 30 ετών, η μορφή αυτή ονομάζεται νεανική κυστική αδενομύωση και έχει πέραν της ηλικίας ως απαιτούμενα κριτήρια διάγνωσης τη βαριά δυσμηνόρροια και μέγεθος της σαφώς αφοριζόμενης κύστεως >1cm. Εικόνα 1. Διάχυτη αδενομύωση Εστιακή αδενομύωση ( 14

15 3) Πολυποειδή αδενομυώματα: Περιγεγραμμένες ενδομήτριες μάζες, αποτελούμενες κυρίως από αδένες ενδομητρίου και στρώμα με κύριο συστατικό του τις λείες μυϊκές ίνες. α) Τυπικά πολυποειδή αδενομυώματα: Χωρίς δομικές ή κυτταρικές ατυπίες. β) Άτυπα πολυποειδή αδενομυώματα: Ύπαρξη άτυπων ενδομήτριων αδένων, συνήθως πλακώδης μεταπλασία και στρώμα αποτελούμενο από λείες μυϊκές ίνες. 4) Άλλες μορφές α) Αδενομύωμα ενδοτραχήλου: Σπάνιες μορφές αδενομυωματωδών πολύποδων στον τράχηλο της μήτρας, που περιέχουν ως επιθηλιακό συστατικό τους ενδοτραχηλικό ιστό. β) Οπισθοπεριτοναϊκά αδενομυώματα: Προέρχονται πιθανόν από μεταπλασία υπολειμμάτων των μυλλεριανών πόρων οπισθοπεριτοναϊκά και στην περιοχή του ανώτερου ορθοκολπικού διαφράγματος. Εικόνα 2. Ιστολογική εικόνα αδενομύωσης - σαλπιγγική μετάπλαση ( 15

16 2.6 Διαγνωστική προσέγγιση Η διάγνωση της αδενομύωσης είναι δύσκολη και στηρίζεται στη κλινική συμπτωματολογία, στη διακολπική υπερηχογραφία, σε τεχνικές βιοψίας της μήτρας, σε Doppler υπερηχογραφία και στη μαγνητική τομογραφία (MRI) (Fedele L. et al. 1992, McCausland AM 1992). Επιπρόσθετα, το 3D υπερηχογράφημα και η 3D υδατοϋπερηχογραφία (SIS) έχει δείξει πιο ακριβή και συγκριτικά εφάμιλλα αποτελέσματα με τα ενδοσκοπικά ευρήματα στη διάγνωση των συγγενών και επίκτητων ανωμαλιών της μήτρας. Μέχρι πρόσφατα, η διάγνωση της αδενομύωσης γινόταν μόνο με βιοψία ή χειρουργικά. Τελευταία όμως, ο απεικονιστικός έλεγχος με τον διακολπικό υπέρηχο και κυρίως με τη μαγνητική τομογραφία επιτρέπει την ακριβή προεγχειρητική διάγνωση της νόσου, τον καθορισμό της έκτασης και του βάθους διήθησης του μυομητρίου, τη διαφορική διάγνωση από άλλες καλοήθεις γυναικολογικές παθήσεις, τον σχεδιασμό της θεραπευτικής αντιμετώπισης και την παρακολούθηση των ασθενών που βρίσκονται υπό συντηρητική θεραπεία (Reinhold C. et al. 1999, Tamai K. et al. 2005). Στα τυπικά υπερηχογραφικά ευρήματα της αδενομύωσης περιλαμβάνεται η παρουσία υποηχοικών ή ανομοιογενών περιοχών, με ασαφή όρια εντός του μυομητρίου (εύρημα που απαντάται στο 75% των περιπτώσεων), η ύπαρξη κύστεων στο μυομήτριο, διαμέτρου μικρότερης από 5 mm (50% των περιπτώσεων), η παρουσία ηχογενών οζιδίων ή ηχογενών γραμμοειδών αλλοιώσεων στο μυομήτριο, οι οποίες αντιπροσωπεύουν διήθηση αυτού από το ενδομήτριο και η εικόνα της ψευδούς διεύρυνσης του ενδομήτριου ή ασάφειας των ορίων ενδομητρίου-μυομητρίου (Reinhold C. et al. 1998, 1999). Στις περιπτώσεις εντοπισμένης αδενομύωσης, ελέγχονται υποηχοικές αλλοιώσεις, με ασαφή όρια και ελλειψοειδές σχήμα, οι οποίες δεν ασκούν ιδιαίτερα πιεστικά φαινόμενα επί της κοιλότητας της μήτρας (Reinhold C. et al. 1998, 1999). Με τα ανωτέρω κριτήρια η ευαισθησία, η ειδικότητα και η διαγνωστική ακρίβεια του διακολπικού υπερηχογραφήματος στη διάγνωση της αδενομύωσης αναφέρεται της τάξεως του 80-86%, 50-96% και 68-86%, αντίστοιχα (Reinhold C. et al. 1995, 1998, 1999, Brosens JJ et al. 1995). 16

17 Η μαγνητική τομογραφία κρίνεται ως καλύτερη στην ανίχνευση της αδενομύωσης, με ευαισθησία και ειδικότητα της τάξης του % και 85-90,5%, αντίστοιχα (Reinhold C. et al. 1996,1998, Ascher SM et al. 1994, Togashi K. et al. 1988, 1989). Η αδενομύωση συνήθως παρουσιάζεται ως εστιακή ή διάχυτη πάχυνση του έσω τμήματος του μυομητρίου απεικονιζόμενη με χαμηλό σήμα ή ως ένα ασαφώς αφοριζόμενο οζίδιο χαμηλού σήματος στις Τ2 σταθμισμένες ακολουθίες της MRI. Το έσω τμήμα του μυομητρίου ή Διάμεσος Ζώνη (Junctional Zone ή ΔΖ) σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας εμφανίζεται ως μια ζώνη χαμηλού σήματος ανάμεσα στο υψηλού σήματος ενδομήτριο και το ενδιάμεσου σήματος εξωτερικό μυομήτριο. Παρά το γεγονός ότι η διάγνωση της αδενομύωσης δεν είναι δύσκολη όταν εμφανίζεται με την εστιακή μορφή της, προσοχή στη διαφορική διάγνωση πρέπει να δοθεί όταν παρουσιάζεται ως διάχυτη διεύρυνση του πάχους της ΔΖ. Αυτό συμβαίνει διότι η ΔΖ μεταβάλλει το εύρος της κατά τη διάρκεια του κύκλου, γινόμενη παχύτερη κατά την όψιμη εκκριτική φάση. Συνεπώς, η εκτίμηση της ΔΖ κατά την εμμηνορρυσία και ιδίως κατά την πρώτη και δεύτερη μέρα του κύκλου μπορεί να οδηγήσει σε ψευδή διάγνωση αδενομύωσης. Για τον λόγο αυτό, η μαγνητική τομογραφία κατά την έμμηνο ρύση είναι καλύτερο να αποφεύγεται. Γενικά, εύρος ΔΖ άνω των 12 mm έχει υψηλή προγνωστική αξία για τη διάγνωση της αδενομύωσης ενώ σε εύρος κάτω των 8 mm οι πιθανότητες να τεθεί αυτή η διάγνωση μειώνονται. Η μειωμένη ένταση σήματος στις Τ2 σταθμισμένες ακολουθίες αντιπροσωπεύει την υπερπλασία των λείων μυϊκών ινών που σχετίζονται με το έκτοπο ενδομήτριο. Περιστασιακά, οι νησίδες έκτοπου ενδομητρικού ιστού στο μυομήτριο μπορεί να απεικονιστούν ως στικτές εστίες υψηλού σήματος στις Τ2 σταθμισμένες εικόνες. Περίπου το 50% των γυναικών που πάσχουν από αδενομύωση εμφανίζουν τέτοιες εστίες (Motohara et al. 2008). Όταν επέρχεται αιμορραγία από την έμμηνο ρύση στους έκτοπους ενδομήτριους αδένες, αυτοί διατείνονται κυστικά και παρουσιάζονται ως εστίες υψηλού σήματος στις Τ1 σταθμισμένες ακολουθίες. Λιγότερο συχνά η διείσδυση του βασικού ενδομητρίου στο μυομήτριο μπορεί να εκδηλωθεί ως γραμμές υψηλού σήματος που εκτείνονται προς τα έξω από το ενδομήτριο στις Τ2 σταθμισμένες ακολουθίες. Αυτές οι γραμμές παρεμβάλλονται ανάμεσα στο ενδομήτριο και στο μυομήτριο δημιουργώντας μία εικόνα που προσομοιάζει με κακοήθεια και ονομάζεται «ψευδοπάχυνση του ενδομητρίου». (Tamai et al. 2006, Kido et al. 2003). 17

18 Σημαντική επίσης είναι η διαφορική διάγνωση της αδενομύωσης από τα λειομυώματα της μήτρας, δεδομένου ότι η θεραπευτική αντιμετώπιση είναι διαφορετική. Η διαφορική διάγνωση είναι εφικτή στην πλειοψηφία των περιπτώσεων με τη μαγνητική τομογραφία. Σημεία υπέρ της διάγνωσης του αδενομυώματος είναι η ασάφεια των ορίων της αλλοίωσης, η οποία και στις δύο περιπτώσεις έχει χαμηλό σήμα στις Τ2 εικόνες, το ελλειψοειδές σχήμα και η απουσία έκδηλων πιεστικών φαινομένων επί της κοιλότητας της μήτρας (Reinhold C. et al. 1999, Tamai K. et al. 2005). Διεγχειρητικά, η διάκριση ενός αδενομυώματος από ένα εκφυλισμένο λειομύωμα ή από ένα λειομύωμα, το οποίο λόγω προεγχειρητικής αγωγής με GnRH ανάλογα έχει υποστεί νέκρωση, είναι δύσκολη (Wood Carl 1998). Εικόνα 3. Τ2 σταθμισμένη ακολουθία της MRI. Διάχυτη αδενομύωση: πάχυνση της ζώνης σύνδεσης που σχηματίζει μια κακώς καθορισμένη περιοχή χαμηλής έντασης σήματος, με σημειακές εστίες μυομετρίας υψηλής έντασης (λευκό βέλος) ( 18

19 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 19

20 3. Αδενομύωση και Γονιμότητα 3.1 Θεραπεία και επίδραση στη γονιμότητα Η θεραπευτική προσέγγιση της αδενομύωσης, συμπεριλαμβανομένων των χειρουργικών και φαρμακευτικών αγωγών, έχει αναφερθεί ότι μπορεί να συμβάλλουν στην διατήρηση της γονιμότητας των γυναικών που πάσχουν από τη νόσο. Η θεραπευτική αντιμετώπιση της αδενομύωσης γίνεται με λαπαροσκοπική αδενομυωματεκτομή, με υστερεκτομή ή μερική υστερεκτομή και με φαρμακευτική θεραπεία ή συνδυασμό φαρμακευτικής και χειρουργικής θεραπείας. Η υστερεκτομή (αφαίρεση της μήτρας) είναι η μόνη οριστική θεραπεία, αλλά εφαρμόζεται μόνο σε ασθενείς με σημαντικά συμπτώματα, οι οποίες δεν ενδιαφέρονται για τη μελλοντική τους γονιμότητα. Η λαπαροσκοπική αδενομυωματεκτομή αποτελεί μία ελάχιστα επεμβατική χειρουργική προσέγγιση κατά την οποία πραγματοποιείται βαθιά τομή εντός της κοιλότητας της μήτρας με αποτέλεσμα την αφαίρεση της αδενομύωσης που έχει ταξινομηθεί είτε ως εστία είτε ως αδενομύωμα. Οι λαπαροσκοπικές μέθοδοι αντιμετώπισης της αδενομύωσης είναι οι ακόλουθες: A. Λαπαροσκοπική θερμική καταστροφή του μυομητρίου κατά θέσεις, Β. Λαπαροσκοπική αδενομυωματεκτομή, Γ. Λαπαροσκοπική ολική και υφολική υστερεκτομή. Υπάρχουν ερευνητικά δεδομένα που δείχνουν ότι η λαπαροσκοπική αντιμετώπιση με διατήρηση της μήτρας έχει περισσότερα πλεονεκτήματα και είναι περισσότερο αποτελεσματική ως προς την ανακούφιση των συμπτωμάτων και ως προς τον μακροπρόθεσμο έλεγχο των συμπτωμάτων σε ασθενείς με αδενομύωση ή και αδενομύωμα, σε σύγκριση με τη φαρμακευτική αντιμετώπιση ως μονοθεραπεία. Επιπλέον, η λαπαροσκοπική αντιμετώπιση είναι πολλά υποσχόμενη μέθοδος, καθώς το κύριο σύμπτωμα, η δυσμηνόρροια, δύναται να βελτιωθεί σημαντικά, έως και κατά 80%. Η μηνορραγία βελτιώθηκε σε περισσότερο από τα δύο τρίτα των ασθενών μετά από μία τύπου Ι λαπαροσκοπική επέμβαση (αδενομυωματεκτομή), οι δε μισές από τις 20

21 ασθενείς παρατήρησαν βελτίωση των συμπτωμάτων μετά από μία τύπου ΙΙ συντηρητική λαπαροσκοπική επέμβαση (συντηρητική κυτταρομειωτική επέμβαση) (Tsui KH et al. 2014). Επιπρόσθετα, με τη λαπαροσκοπική αντιμετώπιση με διατήρηση της μήτρας, δεν παρατηρήθηκε καμία αρνητική επίδραση σε ό,τι αφορά την αναπαραγωγική ικανότητα (Wang CJ et al. 2006, Kishi Y. et al. 2014). Μάλιστα, η αναπαραγωγική ικανότητα φαίνεται να βελτιώνεται με τη λαπαροσκοπική αντιμετώπιση σε σύγκριση με τη φαρμακευτική ως μονοθεραπεία πέρα από την αύξηση του δείκτη γεννητικότητας, αυξήθηκε και το ποσοστό των επιτυχών τελειόμηνων κυήσεων και τοκετών (Wang PH et al. 2009, Al Jama FE et al. 2011). Επομένως πιστεύεται πως η εκρίζωση της βλάβης είναι διαδικασία που βελτιώνει την γονιμότητα. Τα ανωτέρω στοιχεία βασίζονται σε περιορισμένο αριθμό μελετών. Στην πράξη, ένδειξη για λαπαροσκοπική αντιμετώπιση έχουν ασθενείς που χρήζουν παροδικής ανακούφισης των συμπτωμάτων με ταυτόχρονη διατήρηση της γονιμότητας (Tsui KH et al. 2014). Οι φαρμακευτικές θεραπευτικές επιλογές στην αδενομύωση ακολουθούν τις βασικές αρχές αντιμετώπισης της ενδομητρίωσης, οι οποίες στοχεύουν στη μείωση της παραγωγής των ενδογενών οιστρογόνων ή στην επαγωγή της διαφοροποίησης του ενδομητρίου με προγεσταγόνα. Κλινικά, έχει αποδειχθεί η δυσμενής επίδραση αδιάλειπτων ωοθυλακιορρηκτικών κύκλων στην ανάπτυξη και διατήρηση της αδενομύωσης: Τα συμπτώματα της νόσου συνήθως εμφανίζονται μετά την εμμηναρχή και παύουν μετά την εμμηνόπαυση. Αντικείμενο λοιπόν της φαρμακευτικής αντιμετώπισης είναι η αναστολή της ωοθυλακιορρηξίας, η αναστολή της εμμήνου ρύσεως και η επίτευξη μιας σταθερής στάθμης στεροειδών ορμονών, με βάση την υπόθεση ότι τόσο το έκτοπο όσο και το ορθότοπο (ή εύτοπο) ενδομήτριο ανταποκρίνονται με παρόμοιο τρόπο (Vercellini P. et al. 2013). Οι φαρμακευτικές θεραπείες που χρησιμοποιούνται συνήθως στην αδενομύωση βασίζονται κυρίως στον κεντρικό ρόλο που διαδραματίζει ο άξονας υποθάλαμοςυπόφυση-ωοθήκες σε κάθε φάση του αναπαραγωγικού κύκλου των θηλαστικών. Αυτές συμπεριλαμβάνουν τους αγωνιστές της GnRH, τα από του στόματος αντισυλληπτικά δισκία, τα προγεσταγόνα, τη δαναζόλη και πρόσφατα τους εκλεκτικούς τροποποιητές των υποδοχέων των οιστρογόνων (selective estrogen receptor modulators - SERMs), τους εκλεκτικούς τροποποιητές των υποδοχέων της προγεστερόνης (selective 21

22 progesterone receptor modulator - SPRMs) και τους αναστολείς της αρωματάσης (aromatase inhibitors - ΑΙs). Οι παράγοντες αυτοί δημιουργούν ένα περιβάλλον υποοιστρογονικό (αγωνιστές της GnRH, αναστολείς της αρωματάσης), υπερανδρογονικό (δαναζόλη, γεστρινόνη) ή υπερπρογεστερονικό (αντισυλληπτικά, προγεσταγόνα), με συνέπεια την καταστολή του πολλαπλασιασμού των κυττάρων του ενδομητρίου. Εάν επιτευχθεί αμηνόρροια, οι διάφορες φαρμακευτικές επιλογές δεν φαίνεται να παρουσιάζουν στατιστικά σημαντικές διαφορές σε ό,τι αφορά στην ανακούφιση από το άλγος. Ωστόσο, ποικίλλουν οι ανεπιθύμητες ενέργειες, το κόστος και η ανοχή των σκευασμάτων. Βέβαια, η φαρμακευτική θεραπεία στοχεύει στα συμπτώματα της νόσου και δεν δρα κυτταρομειωτικά, με αποτέλεσμα οι εστίες της αδενομύωσης να είναι ανθεκτικές και να επιβιώνουν μετά από οποιαδήποτε φαρμακευτική αγωγή, οποιασδήποτε δοσολογίας και ανεξάρτητα από τη διάρκεια χορήγησής τους. Κατά συνέπεια, οι εστίες αδενομύωσης αναλαμβάνουν σύντομα ξανά τη μεταβολική τους δραστηριότητα μετά τη διακοπή της φαρμακευτικής αγωγής (Vercellini P. et al. 2013). Ωστόσο, αμέσως μετά τη διακοπή της φαρμακευτικής αγωγής, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ασθενών, που εκτός της ανακούφισης των συμπτωμάτων, παρουσίασαν αυτόματη σύλληψη εγκυμοσύνης. Στην μελέτη των Silva et al. (1994) αναφέρθηκε για πρώτη φορά ότι οι γυναίκες που έλαβαν GnRH αγωνιστή (GnRH-a) για 5 μήνες, είχαν θετικά ποσοστά έκβασης εγκυμοσύνης. Επιπλέον, σε ασθενείς με ιστολογικά διαγνωσμένη αδενομύωση που υποβλήθηκαν σε μακροχρόνια λήψη GnRH-a, αναφέρθηκε θετικό ποσοστό έκβασης εγκυμοσύνης, αμέσως μετά τη διακοπή της θεραπείας (Nelson JR et al. 1993, Huang FJ et al. 1999). Εκτός από τη φαρμακευτική θεραπεία με GnRH ανάλογα, έχει παρατηρηθεί ότι και με τη χορήγηση δαναζόλης, αναφέρθηκαν περιπτώσεις ασθενών που συνέλαβαν αμέσως μετά τη διακοπή της θεραπείας (Igarashi M. et al. 2000). Οι γυναίκες που διαγιγνώσκονται με αδενομύωση κατά την αναπαραγωγική ηλικία, θα μπορούσαν να αντιμετωπιστούν χρησιμοποιώντας θεραπείες, είτε φαρμακευτικές είτε χειρουργικές, για τη βελτίωση των ποσοστών επιτυχών τελειόμηνων κυήσεων και τοκετών. Στις περισσότερες περιπτώσεις, ένας συνδυασμός αυτών των δύο εφαρμόζεται λόγω της μεγαλύτερης πιθανότητας διατήρησης της γονιμότητας κατά τη διάρκεια αυτού του συνδυασμού. 22

23 Εν κατακλείδι, για τη διαχείριση της αδενομύωσης χρειάζεται μια ευρύτερη και βαθύτερη κατανόηση της παθοφυσιολογίας της νόσου, προκειμένου στο μέλλον να μπορούν να αντιμετωπισθούν αποτελεσματικότερα αυτές οι ομάδες ασθενών. Η σημερινή πρόκληση είναι η προσαρμογή της θεραπείας στις ανάγκες της ασθενούς, ανάλογα με τον τύπο και την έκταση της νόσου, με κύριο στόχο τη διατήρηση της γονιμότητας τους (Tsui KH et al. 2014). 3.2 Η επίδραση της αδενομύωσης στη γονιμότητα Η αδενομύωση, μέχρι πρότινος σε πολλές έρευνες συσχετιζόταν με την πολυτοκία, ωστόσο τα τελευταία χρόνια γίνεται ολοένα και περισσότερο λόγος για τη σχέση της με την υπογονιμότητα. Δεδομένης της συχνότερης εμφάνισης της αδενομύωσης σε μεγαλύτερες ηλικίες, η υπογονιμότητα φαινόταν έως πρόσφατα να αποτελεί λιγότερα συχνό πρόβλημα. Ωστόσο δεν είναι ακόμη ξεκάθαρο εάν η αδενομύωση είναι σχετικά συχνή και σε μικρότερες ηλικίες, καθώς η διάγνωση στηριζόταν, όπως προαναφέρθηκε, σε ιστολογικά παρασκευάσματα υστερεκτομής (Levy G. et al. 2013). Σε μια πρόσφατη μελέτη με θέμα τη διερεύνηση της υπογονιμότητας των γυναικών, ο επιπολασμός της αδενομύωσης ήταν 24,4% στις γυναίκες ηλικίας >40 ετών και 22% στις γυναίκες ηλικίας <40 ετών. Το ποσοστό αυτό αυξήθηκε στο 38,2% σε γυναίκες με επαναλαμβανόμενη απώλεια εγκυμοσύνης και στο 34,7% σε προηγούμενη αποτυχία εξωσωματικής γονιμοποίησης (Puente JM et al. 2016). Μελέτες σε ασθενείς με αδενομύωση, τόσο στο ενδομήτριο εντός της ενδομήτριας κοιλότητας (που αναφέρεται συχνά ως ορθότοπο ή εύτοπο ενδομήτριο) όσο και στο έκτοπο ενδομήτριο, στις εστίες αδενομύωσης έδειξαν στοιχεία που συνηγορούν για επηρεασμένη λειτουργικότητα και υποδεκτικότητα του ενδομητρίου. Η ανατομική παραμόρφωση της κοιλότητας της μήτρας μπορεί να είναι ένας σημαντικός παράγοντας 23

24 που οδηγεί στην υπογονιμότητα. Το αδενομύωμα που παραμορφώνει την κοιλότητα της μήτρας μπορεί να επιφέρει αλλοιώσεις στην ενδομητρική και μητρο-σαλπιγγική κοιλότητα, εμποδίζοντας τη μεταφορά των εμβρύων και τη μεταφορά του σπέρματος αντίστοιχα. Επιπλέον, αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι τα υποβλεννογόνια και ενδομυϊκά ινομυώματα παρουσία διαταραχής της ενδομητρικής κοιλότητας συνδέονται με μειωμένα ποσοστά εμφύτευσης και εγκυμοσύνης (Farhi J. et al. 1995, Stovall DW et al. 1998). Φαίνεται λογικό λοιπόν, να υποθέσουμε ότι αυτές οι αλλαγές μπορεί να επηρεάσουν τη γονιμότητα σε ασθενείς με αδενομύωση. Διαταραχές στην αρχιτεκτονική λειτουργία του μυομητρίου Σε γυναίκες με αδενομύωση, παρατηρήθηκε ότι τα κύτταρα του μυομητρίου είναι διαφορετικά από ότι στις γυναίκες χωρίς αδενομύωση. Οι Mehasseb et al. (2010), μελέτησαν τα δομικά χαρακτηριστικά των κυττάρων του μυομητρίου παρουσία ή απουσία αδενομύωσης. Παρουσία αδενομύωσης, η ΔΖ έδειξε κυτταρική και πυρηνική υπερτροφία, ανώμαλο πυρηνικό και μιτοχονδριακό σχήμα, άφθονα σώματα μυελίνης και άλλες ανωμαλίες. Αυτό υποδηλώνει ότι, αυτές οι δομικές ανωμαλίες στα κυτταρικά και ενδοκυτταρικά στοιχεία, μπορεί να προκαλέσουν διαταραχή στην κανονική κυκλοφορία του ασβεστίου, με επακόλουθη απώλεια φυσιολογικής ρυθμικής συστολής, επηρεάζοντας τελικά τη φυσιολογική αναπαραγωγική μετακίνηση των σπερματοζωαρίων. Διαταραχές στη περισταλτικότητα της μήτρας Η μετακίνηση των σπερματοζωαρίων προς το περιτοναϊκό άνοιγμα των σαλπίγγων στην πλευρά του κυρίαρχου ωοθυλακίου μέσω της περισταλτικής κινητικότητας της μήτρας, είναι θεμελιώδης για τη φυσιολογική αναπαραγωγική διαδικασία και εξαρτάται από την αρχιτεκτονική δομή του μυομητρίου και από τις κυκλικές μυϊκές συσπάσεις (Kunz G. et al. 1996). Αυτή η περισταλτική δραστηριότητα προέρχεται αποκλειστικά από την ΔΖ, ενώ το εξωτερικό μυομήτριο παραμένει ανενεργό. Σε γυναίκες με αδενομύωση, η φυσιολογική δομή της ΔΖ καταστρέφεται λόγω της παραμόρφωσης 24

25 των ενδομήτριων αδένων και του στρώματος. Οι παραμορφώσεις αυτές, επάγουν την ανάπτυξη υπερπλαστικού μυϊκού ιστού που με τη σειρά του προκαλεί δυσλειτουργική συσταλτικότητα της μήτρας με αυξημένη ενδομήτρια πίεση (Kunz G. et al. 2000). Στις γυναίκες με αδενομύωση, είναι δυνατό να παρατηρηθεί η ύπαρξη διαφορετικών κυμάτων συστολής στο μυομήτριο, μέσω της διακολπικής υπερηχογραφίας. Η αυξημένη συσταλτικότητα της ΔΖ στην εξωσωματική γονιμοποίηση έχει συσχετιστεί με μειωμένο ποσοστό εγκυμοσύνης και αυξημένη συχνότητα έκτοπης εγκυμοσύνης (Lesny P. et al. 2004). Τροποποιημένη λειτουργία και υποδοχή του ενδομητρίου Η εμφύτευση εμβρύων αποτελεί σημαντικό βήμα στην ανθρώπινη αναπαραγωγή. Η επιτυχής εμφύτευση εξαρτάται από την αλληλεπίδραση μεταξύ του εμβρύου και της δεκτικής μήτρας (Lee KY et al. 2007, Wang H. et al. 2006). Στην μελέτη των Takahashi et al. (1989), παρατηρήθηκε για πρώτη φορά ότι τα επίπεδα οιστραδιόλης του εμμηνορροϊκού αίματος είναι υψηλότερα στις γυναίκες με αδενομύωση, ενώ στο περιφερικό αίμα είναι σε φυσιολογικά επίπεδα, υποδηλώνοντας ότι η τοπική παραγωγή οιστρογόνων μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση οιστρογόνων στο εμμηνορροϊκό αίμα των γυναικών με αδενομύωση. Λίγα χρόνια αργότερα, στη μελέτη των Kitawaki et al. (1997), αναφέρθηκε ότι παρατηρήθηκε η έκφραση της πρωτεΐνης και του mrna της κυτταρόχρωμης αρωματάσης P450 (ένζυμο που καταλύει τη μετατροπή των ανδρογόνων σε οιστρογόνα), μόνο σε αδενομυωτικούς ιστούς και στο ευτοπικό ενδομήτριο ασθενών με αδενομύωση, αλλά όχι στο φυσιολογικό ενδομήτριο των γυναικών χωρίς αδενομύωση. Η υπερέκφραση της αρωματάσης Ρ450 αυξάνει την τοπική παραγωγή οιστρογόνων εντός του ενδομητρίου (Lessey et al. 2006). Σε γυναίκες με υψηλά επίπεδα του ενδοκυτταρικού mrna της P450 αρωματάσης στο ενδομήτριο, έχει παρατηρηθεί ότι έχουν στατιστικά χαμηλότερα ποσοστά κλινικής εγκυμοσύνης (Brosens J. et al. 2004), γεγονός που υποδηλώνει ότι η υπερέκφραση του mrna της P450 μπορεί να αναγνωρίσει τις γυναίκες με αυξημένο κίνδυνο αποτυχίας σε εξωσωματική γονιμοποίηση. Ωστόσο, στη μελέτη των Ishihara H. et al. (2003) αναφέρεται ότι η αγωγή με GnRH-a ή με δαναζόλη μπορεί να μειώσει την έκφραση της P450 στο ευτοπικό ενδομήτριο των γυναικών με αδενομύωση. 25

26 Μη φυσιολογική φλεγμονώδης ανταπόκριση Τα μακροφάγα έχουν την ικανότητα να παράγουν όχι μόνο προφλεγμονώδεις κυτοκίνες, όπως ΤΝF-α και IL-1, αλλά επίσης και δραστικά είδη οξυγόνου, τα οποία είναι γνωστό ότι είναι τοξικά για τα έμβρυα (Agarwal A. et al. 2005). Στη μελέτη των Tremellen KP et al. (2012), παρατηρήθηκαν γυναίκες με σοβαρή αδενομύωση οι οποίες, μετά από αποτυχημένη εμφύτευση, είχαν σημαντικά μεγαλύτερη πυκνότητα στρωματικών μακροφάγων σε σύγκριση με τις γυναίκες χωρίς αδενομύωση. Επιπροσθέτως, παρατηρήθηκε ότι σε γυναίκες με αδενομύωση, η έκφραση του mrna της IL-6, είναι αυξημένη στα μακροφάγα-συγκαλλιεργημένα ενδομητριωτικά στρωματικά κύτταρα (Yang JH et al. 2006). Στη μελέτη των Wang et al (2009), αναφέρεται επίσης, ότι τα επίπεδα IL-10 ήταν υψηλότερα στα επιθηλιακά κύτταρα τόσο του ευτοπικού όσο και του εκτοπικού ενδομητρίου των γυναικών με αδενομύωση, σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου (γυναίκες χωρίς αδενομύωση). Τα ανωτέρω στοιχεία υποδηλώνουν ότι, οι ασθενείς με αδενομύωση παρουσιάζουν μία μη φυσιολογική φλεγμονώδη απόκριση, γεγονός που ως γνωστόν, μπορεί να επηρεάσει τη γονιμότητα των γυναικών αυτών. Τροποποιημένη έκφραση υποδοχέων οιστρογόνου και προγεστερόνης Δεδομένου ότι η IL-6 μπορεί να ενεργοποιήσει τον υποδοχέα οιστρογόνου σε κύτταρα καρκίνου του μαστού (Fontanini G. et al. 1990, Yang JH. et al. 2006), η υπερέκφραση της κυτταροκίνης αυτής μπορεί επίσης να οδηγήσει και σε αυξημένη έκφραση του υποδοχέα των οιστρογόνων σε γυναίκες με αδενομύωση. Η προγεστερόνη έχει αντιπολλαπλασιαστική δράση μέσω των υποδοχέων της. Στο εσωτερικό του αδενοκυτταρικού ιστού, έχει παρατηρηθεί μείωση της έκφρασης των υποδοχέων προγεστερόνης Α (PR-A) και B (PR-B) σε όλα τα στρώματα (Fung HY et al. 1994, Fang Z. et al. 2004), με αποτέλεσμα την αύξηση της έκφρασης του ER-α (α- υποδοχέας οιστρογόνων). Η υπερέκφραση του ER-α μειώνει την έκκριση β-3 ιντεγκρίνης και μεταβάλλει τη δεκτική λειτουργία του ενδομητρίου (Franco HL et al. 2008). 26

27 Διαταραχές ελευθέρων ριζών Στη διαδικασία εμφύτευσης είναι απαραίτητη η ισορροπία των οξειδωτικών και αντιοξειδωτικών παραγόντων. Οποιαδήποτε διαταραχή σε αυτή την ισορροπία έχει ως επακόλουθο τη δημιουργία οξειδωτικού στρες, που μπορεί να έχει δυσμενείς επιδράσεις στην εμφύτευση και στην ανάπτυξη των εμβρύων (Noda Y. et al. 1991). Φυσιολογικά, οι συγκεντρώσεις της συνθετάσης νιτρικού οξειδίου, της οξειδάσης της ξανθίνης και της υπεροξειδικής δισμουτάσης είναι χαμηλές κατά τη διάρκεια της εμφύτευσης (Narimoto K. et al. 1990, Telfer JF et al. 1995). Αντίθετα, σε γυναίκες με αδενομύωση, έχει βρεθεί ότι τα επίπεδα αυτά είναι πολύ υψηλά (Noda Y. et al. 1991). Μερικές μελέτες σε ζωικά μοντέλα ανέφεραν ότι οι φλεγμονώδεις παράγοντες του αναπαραγωγικού ιστού μπορούν να προκαλέσουν διαταραχές στην ισορροπία οξειδωτικών και αντιοξειδωτικών παραγόντων, γεγονός που μπορεί να αναστέλλει την ανάπτυξη του εμβρύου in vitro και την εμφύτευση in vivo (Barroso RP et al. 1998, Biswas S. et al. 1998, Ota H. et al. 1999). Αποτυχία εμφύτευσης Έλλειψη έκφρασης μορίων προσκόλλησης Αρκετά μόρια κυτταρικής προσκόλλησης (ιντεγκρίνη, σελεκτίνη και καντερίνη) που εκφράζονται στο ενδομήτριο είναι απαραίτητα για την αλληλεπίδραση του εμβρύου και του ενδομητρίου. Οι ιντεγκρίνες είναι οι καλύτερα μελετημένοι δείκτες ενδοθηλιακής δεκτικότητας (Lessey BA et al. 1994). Σε ασθενείς με προηγούμενη αποτυχία εξωσωματικής γονιμοποίησης, παρά την καλή ποιότητα του εμβρύου, παρατηρήθηκε ότι στο ενδομήτριο των γυναικών υπήρχε μη φυσιολογική έκφραση των α-5 και β-3 ιντεγκρινών (Surrey ES et al. 2001). Η οστεοποντίνη (ΟΡΝ) είναι ένα μικρό μόριο ιντεγκρίνης συνδέτη-πρόσδεσης, Ν-συνδεδεμένης γλυκοπρωτεϊνης στο ενδομήτριο. Συνδέεται με την ιντεγκρίνη β-3 στην ενδομήτρια αλληλεπίδραση της τροφοβλάστης κατά τη διάρκεια της εμφύτευσης (Wei Q. et al. 2009). Τα επίπεδα ιντεγκρίνης β-3 και OPN, έχει παρατηρηθεί ότι είναι σημαντικά χαμηλότερα σε ασθενείς με αδενομύωση απ' ότι σε ασθενείς χωρίς αδενομύωση. Η δυσλειτουργία τόσο της ιντεγκρίνης β-3 όσο 27

28 και του OPN στο ενδομήτριο, κατά τη διάρκεια της εμφύτευσης, υποδεικνύει ότι η αδενομύωση σχετίζεται με εξασθενημένη εμφύτευση (Xiao Y. et al. 2013). Μειωμένη έκφραση παραγόντων εμφύτευσης Ένας άλλος παράγοντας που σχετίζεται με τη δεκτικότητα του ενδομητρίου, είναι ο ανασταλτικός παράγοντας λευχαιμίας (LIF) (Mikolajczyk M. et al. 2006). Ο ανασταλτικός παράγοντας της λευχαιμίας είναι μια βασική κυτταροκίνη που είναι απαραίτητη για την επιτυχή εμφύτευση των εμβρύων (Takahashi Y. et al. 2008). Σε ασθενείς με αδενομύωση, οι διαταραχές του ενδομητρίου, εμποδίζουν τη φυσιολογική παραγωγή των LIF και επακόλουθα μειώνεται η δεκτικότητα του ενδομητρίου. Έχει παρατηρηθεί ότι οι γυναίκες με αδενομύωση έχουν χαμηλότερες συγκεντρώσεις LIF στο ενδομήτριο σε σύγκριση με τις γυναίκες χωρίς αδενομύωση (Takahashi Y. et al. 2008). 28

29 3.3 Αδενομύωση και Υποβοηθούμενη Αναπαραγωγή Έχουν διεξαχθεί αρκετές μελέτες για να προσδιοριστεί αν η αδενομύωση επηρεάζει τα ποσοστά επιτυχίας των τεχνικών υποβοηθούμενης αναπαραγωγής, αλλά τα αποτελέσματα είναι αμφιλεγόμενα. Η πρώτη μετα-ανάλυση που διεξήχθη από τους Vercellini et al. (2014), ανέφερε ότι η αδενομύωση συσχετίστηκε με μειωμένα ποσοστά εμφύτευσης και κλινικής εγκυμοσύνης σε γυναίκες που υποβλήθηκαν σε IVF/ICSI. Αντίθετα, σε άλλη μελέτη αναφέρεται ότι ο ρυθμός εμφύτευσης δεν ήταν σημαντικά μειωμένος στις ασθενείς που διαγνώστηκαν με αδενομύωση σε σύγκριση με τις ασθενείς χωρίς αδενομύωση (Benaglia L. et al. 2014). Ωστόσο, στην πιο πρόσφατη συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση των αποτελεσμάτων της θεραπείας IVF στην αδενομύωση, που συμπεριλήφθηκαν 11 μελέτες με 519 ασθενείς με διάγνωση αδενομύωσης, επιβεβαιώθηκε το επιζήμιο αποτέλεσμα της νόσου στην αναπαραγωγική έκβαση. Οι ρυθμοί εμφύτευσης, η κλινική εγκυμοσύνη ανά κύκλο, η κλινική εγκυμοσύνη ανά εμβρυομεταφορά και ο ρυθμός ζωντανών γεννήσεων σε γυναίκες με αδενομύωση μειώθηκαν σημαντικά, ενώ το ποσοστό αποβολής αυξήθηκε (Younes G. et al. 2017). Τα ανωτέρω αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι οι διαταραχές που επιφέρει η αδενομύωση στη φυσιολογία της μήτρας, μπορεί να έχουν αρνητική επίδραση στα ποσοστά επιτυχίας των τεχνικών υποβοηθούμενης αναπαραγωγής. Παρόλα αυτά, ορισμένες τεχνικές υποβοηθούμενης αναπαραγωγής αναφέρεται ότι μπορεί να συμβάλλουν στη βελτίωση της αναπαραγωγικής έκβασης των γυναικών με αδενομύωση. Πρωτόκολλα διέγερσης ωοθηκών Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι η θεραπεία με GnRH ανάλογα πριν από την IVF βελτίωσε την έκβαση της εγκυμοσύνης. Η χρήση ενός βραχέος πρωτοκόλλου με GnRH αγωνιστές για τη μείωση των διαταραχών που προκαλεί η αδενομύωση στη μήτρα, έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνει τα ποσοστά σύλληψης εντός 6 μηνών από τη διακοπή της θεραπείας (Nelson JR & Corson SL 1993, Silva PD et al. 1994), ενώ η χρήση του πρωτοκόλλου με GnRH ανταγωνιστές, αναφέρεται ότι δεν έχει την ίδια προγνωστική 29

30 αξία (Tao T. et al. 2015). Στην μελέτη των Zhou et al. (2013), παρατηρήθηκε επίσης ότι σε γυναίκες με αδενομύωση, η χορήγηση της οξικής λευπρορελίνης για 2-6 μήνες είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση των διαταραχών της μήτρας, τη βελτίωση των ποσοστών εμφύτευσης εμβρύου και των ποσοστών κλινικής εγκυμοσύνης. Θεραπεία IVF σε δύο στάδια Σε γυναίκες με αδενομύωση, θα μπορούσε να εξεταστεί το ενδεχόμενο διπλής σταδιοποίησης της in vitro γονιμοποίησης. Οι ασθενείς μπορούν να υποβληθούν σε διέγερση των ωοθηκών, στην ανάκτηση ωοκυττάρων και στη γονιμοποίηση, ακολουθούμενη από κρυοσυντήρηση των εμβρύων. Η εμβρυομεταφορά μπορεί να πραγματοποιηθεί μετά τη λήψη GnRH αναλόγων, όπου θα έχουν κατασταλεί οι διαταραχές που επιφέρει η αδενομύωση στη μήτρα, ελαχιστοποιώντας τις δυσμενείς επιπτώσεις της στην εμφύτευση. Διαδικασία μίμησης εμβρυομεταφοράς Η χρήση μίμισης εμβρυομεταφοράς είναι σημαντική διαδικασία σε γυναίκες με αδενομύωση, καθώς μπορεί να βοηθήσει στην εκτίμηση του μήκους και της θέσης της μήτρας, να επιλέξει τον σωστό καθετήρα μεταφοράς και να ειδοποιήσει τους κλινικούς γιατρούς για τυχόν πρόσθετες προφυλάξεις. Η διαδικασία μίμησης μεταφοράς εμβρύου είναι ιδιαίτερα σημαντική σε ασθενείς με διευρυμένη μήτρα ή παραμορφωμένη κοιλότητα της μήτρας. Μεταφορά ενός εμβρύου στην εξωσωματική γονιμοποίηση Η αδενομύωση έχει αναφερθεί ότι σχετίζεται με αυξημένη συχνότητα εμφάνισης πρόωρου τοκετού, προεκλαμψίας και αποβολής δεύτερου τριμήνου (Hashimoto et al. 2018). Ως εκ τούτου, σε γυναίκες με αδενομύωση, συστήνεται η μεταφορά ενός εμβρύου, ώστε να αποφεύγεται η πολλαπλή κύηση και να ελαχιστοποιείται η πιθανότητα ρήξης της μήτρας. 30

31 3.4 Αδενομύωση και εγκυμοσύνη Η αδενομύωση θεωρείται αναπαραγωγική διαταραχή και ένας αυξανόμενος αριθμός στοιχείων δείχνει ότι επηρεάζεται όχι μόνο η γονιμότητα αλλά και η έκβαση της εγκυμοσύνης. Σε μια μικρή ομάδα γυναικών που διαγνώστηκαν με αδενομύωση πριν από την εγκυμοσύνη, παρουσίασαν σημαντικά υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης καισαρικής τομής, πρόωρου τοκετού και αιμορραγίας μετά τον τοκετό (Mochimaru A. et al. 2015). Επιπλέον, μια πρόσφατη αναδρομική μελέτη περιπτωσιολογικού ελέγχου ανέφερε ότι η αδενομύωση σχετίζεται επίσης με αυξημένο κίνδυνο αποβολής του δεύτερου τριμήνου, προεκλαμψία και κακοήθεια του πλακούντα (Hashimoto A. et al. 2018). Ο τύπος της αδενομύωσης μπορεί να επηρεάσει την έκβαση της εγκυμοσύνης, όπως φαίνεται από τα υψηλότερα ποσοστά της επαγόμενης από την εγκυμοσύνη υπέρτασης και της μαστικής λοίμωξης σε ασθενείς με αδενομύωση διάχυτου τύπου σε σύγκριση με ασθενείς με εστιακή αδενομύωση. Επιπλέον, όπως διαπιστώθηκε στην ίδια μελέτη, τα ποσοστά δυσλειτουργίας του τραχήλου της μήτρας αυξήθηκαν ανάλογα με την έκταση της αδενομύωσης (Tamura H. et al. 2017). Πολύ πρόσφατα δημοσιεύθηκε μια προοπτική μελέτη κοόρτης γεννήσεων και σύμφωνα με τα αποτελέσματα που ελήφθησαν από τα αναφερόμενα ερωτηματολόγια, η αδενομύωση ήταν παράγοντας κινδύνου για πρόωρο τοκετό <37 εβδομάδων και χαμηλό βάρος γέννησης νεογνών <1500g (Yamaguchi A. et al. 2019). Όσον αφορά τους παθογόνους μηχανισμούς που εμπλέκονται στις μαιευτικές επιπλοκές στην αδενομύωση, ο ρόλος της φλεγμονής, η αυξημένη παραγωγή μυομητρικών προσταγλανδινών, η μεταβολή της συσταλτικότητας της μήτρας και η ενδομήτρια πίεση έχουν ενοχοποιηθεί σε μεγάλο ποσοστό (Brosens I. et al. 2010, Brosens I. et al. 2012, Vannuccini S. et al. 2016). Σε ασθενείς με αδενομύωση, παρατηρήθηκε η ενεργοποίηση των τοπικών και συστηματικών φλεγμονωδών οδών, οι οποίες επηρεάζουν τις αλληλεπιδράσεις μήτρας-τροφοβλάστης καθώς και τις αλληλεπιδράσεις χορίου-φθαρτού, γεγονός που μπορεί να συμβάλλει στην ενεργοποίηση των μηχανισμών του πρόωρου τοκετού (Vannuccini S. et al. 2016). Ωστόσο, απαιτούνται περαιτέρω πρωτόκολλα έρευνας για την ακριβή διερεύνηση των μοριακών μηχανισμών που συσχετίζουν την αδενομύωση με τις μαιευτικές επιπλοκές. 31

32 4. Συμπεράσματα Η αδενομύωση είναι μια καλοήθης διαταραχή, με ασαφή αιτιολογία. Μέχρι πρόσφατα, η διάγνωση της αδενομύωσης βασιζόταν αποκλειστικά στην ιστολογική εξέταση παρασκευασμάτων υστερεκτομής. Ωστόσο, με την εξέλιξη της απεικόνισης του μαγνητικού συντονισμού (MRI) και της διακολπικής υπερηχογραφίας, η διάγνωση μπορεί να γίνει σήμερα σε ένα επίπεδο ακρίβειας 80%-90%, χωρίς την ανάγκη για χειρουργική εκτομή. Η νόσος, μέχρι πρότινος, είθισται να παρατηρείται σε γυναίκες πολυτόκες άνω των 40 ετών. Τα τελευταία χρόνια, ωστόσο, αναγνωρίζεται όλο και περισσότερο σε νεαρές υπογόνιμες γυναίκες, κατά τη διάρκεια των προσπαθειών τεκνοποίησης με τεχνικές υποβοηθούμενης αναπαραγωγής. Όπως προκύπτει και από την παρούσα ανασκόπηση, υπάρχουν πολλά στοιχεία που συσχετίζουν την αδενομύωση με την υπογονιμότητα. Μεταξύ των κύριων μηχανισμών συσχέτισης της αδενομύωσης με την υπογονιμότητα είναι η απόφραξη των μητρο-σαλπιγγικών στομίων λόγω αλλοίωσης της μήτρας, η αυξημένη μυϊκή δραστηριότητα του μυομητρίου, η αυξημένη συγκέντρωση των μακροφάγων και η φλεγμονή. Η επίδραση της αδενομύωσης στην γονιμότητα των γυναικών επιβεβαιώθηκε και από τα αποτελέσματα των τεχνικών υποβοηθούμενης αναπαραγωγής. Η πλειοψηφία των ερευνών που εξετάστηκαν στην παρούσα εργασία, υποδεικνύει ότι η αδενομύωση έχει αρνητική έκβαση στα ποσοστά επιτυχίας της εξωσωματικής γονιμοποίησης, ανεξάρτητα από την καλή ποιότητα των ωαρίων και των εμβρύων. Συγκεκριμένα, αναφέρεται ότι οι ρυθμοί εμφύτευσης, η κλινική εγκυμοσύνη ανά κύκλο, η κλινική εγκυμοσύνη ανά εμβρυομεταφορά και ο ρυθμός ζωντανών γεννήσεων σε γυναίκες με αδενομύωση που υποβλήθηκαν σε IVF/ICSI, ήταν σημαντικά χαμηλότερος σε σύγκριση με τις γυναίκες που δεν είχαν διαγνωσθεί με αδενομύωση. Το ποσοστό των αποβολών σε γυναίκες με αδενομύωση είναι επίσης υψηλότερο. Υπάρχουν διάφορες υποθέσεις σχετικά με τις επιδράσεις της αδενομύωσης στην εμφύτευση, συμπεριλαμβανομένης της αλλοίωσης της διάμεσου ζώνης, της αύξησης περισταλτικότητας της μήτρας, της αλλαγής της αγγειακής ανάπτυξης του ενδομητρίου-μυομητρίου, των αυξημένων επιπέδων των προσταγλανδινών στο έκτοπο 32