ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ ΑΝΟΙΚΤΑ ΑΚΑΔΗΜΑΪΚΑ ΜΑΘΗΜΑΤΑ. Παθοφυσιολογία Ι

Transcript

1 ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ ΑΝΟΙΚΤΑ ΑΚΑΔΗΜΑΪΚΑ ΜΑΘΗΜΑΤΑ Παθοφυσιολογία Ι Νεφρολογία - Υπέρταση - Μεταμόσχευση νεφρού Υπεύθυνος μαθήματος: Καθηγητής Παθολογίας/Ρευματολογίας, Αλέξανδρος Α. Δρόσος

2 Άδειες Χρήσης Το παρόν εκπαιδευτικό υλικό υπόκειται σε άδειες χρήσης Creative Commons. Για εκπαιδευτικό υλικό, όπως εικόνες, που υπόκειται σε άλλου τύπου άδειας χρήσης, η άδεια χρήσης αναφέρεται ρητώς.

3 ΧΡΟΝΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟΣ Παθοφυσιολογία - επιπλοκές Ντουνούση Ευαγγελία Λέκτορας Νεφρολογίας Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων

4 Λειτουργίες του Νεφρού Οι νεφροί είναι υπεύθυνοι για: 1. την απομάκρυνση των τοξικών προϊόντων του μεταβολισμού από το σώμα 2. τη ρύθμιση της ισορροπίας Η 2 Ο/ηλεκτρολυτών/οξεοβασικής ισορροπίας 3. τη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης (ογκοεξαρτώμενη) 4. την παραγωγή ρενίνης 5. τη μετατροπή της Vitamin D στην ενεργή της μορφή 6. τη διέγερση της παραγωγής των ερυθρών αιμοσφαιρίων με τη σύνθεση της ερυθροποϊητίνης 7. τον καταβολισμό πεπτιδίων (ινσουλίνης)

5 Ορισμός της Χρόνιας Νεφρικής Νόσου (ΧΝΝ) Κριτήρια (KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease) GFR = ρυθμός σπειραματικής διήθησης

6 Δείκτες εκτίμησης νεφρικής λειτουργίας Πρωτεΐνες ούρων Φυσιολογική απέκκριση Πρωτεϊνών στα ούρα <150 mg/24h (ενήλικες) <140 mg/m 2 (παιδιά) Αλβουμίνη (16 mg) Βλεννοπρωτεΐνες (70mg) Πρωτεΐνες σχετιζόμενες με την ομάδα αίματος (35 mg) Ανοσοσφαιρίνες (6 mg) Βλεννοπολυσακχαρίτες (16 mg) Ορμόνες, ένζυμα

7 Χρόνια νεφρική νόσος (στάδια 1 5) Στάδια Περιγραφή GFR (ml/min/1.73m 2 ) 1 νεφρική βλάβη με φυσιολογική ή GFR 2 νεφρική βλάβη με ήπια GFR μέτρια GFR σοβαρή GFR νεφρική ανεπάρκεια < 15 ή εξωνεφρική κάθαρση

8 CKD Prevalence (not on dialysis) US Population Based on NHANES III Data ( ) % of US population # of patients Stage 1 2.8% 5.6 million Stage 2 2.8% 5.7 million Stage 3 3.7% 7.4 million Stage 4 0.1% 300, % NHANES III=Third National Health and Nutrition Examination Survey N=200,948,641 adults > 20 years in 2000 census Coresh J et al. J Am Soc Nephrol 2005;16:

9 Επιπολασμός των ασθενών με ΧΝΝ (κρεατινίνη ορού > 1,5mg/dl) στην Ελλάδα Στάδιο 5 ΧΝΑ (GFR <15) Στάδιο 4 GFR Στάδιο 3 GFR ,8 x 11 x 10 6 = Στάδιο 2 Νεφρική βλάβη & GFR Στάδιο 1 Νεφρική βλάβη & GFR >90 Σύνολο ασθενών με ΧΝΝ : > ~

10 Αιτιολογία ΧΝΝ 1. Διαβητική νεφροπάθεια 2. Αρτηριακή Υπέρταση (νεφροσκλήρυνση) 3. Σπειραματονεφρίτιδα 4. Διάμεση νεφροπάθεια (πυελονεφριτίδα) 5. Κληρονομικά νοσήματα (πολυκυστική νόσος των νεφρών) 6. Νεοπλάσματα (renal cell carcinoma, lymphoma) 7. Μεταβολικά νοσήματα: κυστίνωση, οξάλωση, νεφρασβέστωση, κυστινουρία, υπερουριχαιμία 8. Αγγειακή νόσος: ισχαιμική νεφρική νόσος, σκληρόδερμα, HUS, TTP 9. Δυσπρωτεϊναιμίες: αμυλοείδωση, μυέλωμα, κρυοσφαιριναιμία, νόσος ελαφρών αλύσων (κ,λ) 10. Άλλα Κληρονιμικά νοσήματα: Alport, Fabry, Δρεπανοκκυταρική αναιμία 11. Αγγεϊτιδες: SLE, Wegener, μικροσκοπική πολυαγγειίτιδα, οζώδης πολυαρτηριίτιδα

11 Αιτίες τελικού σταδίου ΧΝΑ Primary Diagnosis for Patients Who Start Dialysis Other Glomerulonephritis Diabetes 50.1% 10% 13% Hypertension 27% No. of Patients Projection 95% CI No. of Dialysis Patients (Thousands) , , ,240 r 2 = 99.8% United States Renal Data System. Annual data report. 2000

12 Χρόνια Νεφρική Νόσος Παθοφυσιολογικός μηχανισμός 1950 αν υπήρχε μία συναίνεση ήταν: η εξέλιξη της ΧΝΝ μετέτρεπε τον προσβεβλημένο νεφρό σε ένα ανοργάνωτο και ετερογενή πληθυσμό από νεφρώνες που εμφάνιζαν ένα ετερογενές φάσμα λειτουργικών διαταραχών, το οποίο διέφερε από ένα νεφρό στον άλλο, από μία ασθένεια στην άλλη, από τον έναν ασθενή στον άλλο

13 Χρόνια Νεφρική Νόσος Παθοφυσιολογικός μηχανισμός Bricker NS, The intact nephron hypothesis Θεωρία των άθικτων, εναπομεινάντων νεφρώνων Καθώς ο αριθμός των λειτουργούντων νεφρώνων μειώνεται, κάθε νεφρώνας επιφορτίζεται με μεγαλύτερο ποσοστό της συνολικής νεφρικής απέκκρισης. Η λειτουργική ικανότητα του νεφρώνα του πάσχοντος νεφρού είναι σε μεγάλο βαθμό ανεξάρτητη από την ειδική μορφή της νεφρικής νόσου. Η μείωση του αριθμού των νεφρώνων είναι σαφώς υπεύθυνη για πολλές από τις ανωμαλίες που αναπτύσσονται στον ασθενή. Οι εναπομείναντες νεφρώνες επιτρέπουν στον ασθενής να επιβιώσει Bricker NS, Am J Med 1960 Bricker NS. N Engl J Med 1972

14 «Mοντέλο» απώλειας νεφρικής μάζας «Πειραματικό μοντέλο» απώλειας νεφρικής μάζας Ετερόπλευρη νεφρεκτομή (± 5/6 εκτομή του άλλου νεφρού) Διαστολή προσαγωγού (++) & απαγωγού (+) αρτηριολίου σπειραματικής ροής αίματος P GC (υδροστατική ενδοσπειραματικη Ρ) SNGFR 83%, 2-4εβδ μετά τη νεφρεκτομή «Ανθρώπινο μοντέλο» απώλειας νεφρικής μάζας Υγιής δότης νεφρικού μοσχεύματος GFR (inulin) εναπομείναντος νεφρού 65-70% σε 1εβδ SNGFR 30-40%

15 Άμεση «απάντηση» στην απώλεια της νεφρικής μάζας Δομική και λειτουργική προσαρμογή του νεφρού Αλλαγές στη φυσιολογία του σπειράματος Παράγοντες μεσολαβητές των ενδοσπειραματικών αιμoδυναμικών μεταβολών Νεφρική αυτορύθμιση (σωληναριοσπειραματική ισορροπία) Υπερτροφικές μεταβολές του νεφρού Αύξηση του μεγέθους του νεφρού Μεγέθυνση του σπειραματος Υπερφόρτωση με δ/τές ουσίες Υπερτροφικοί παράγοντες - αυξητικοί παράγοντες Ενδοκρινικές δράσεις Ο ρολος του μεσαγγείου

16 Μεταβολή GFR σε πειραματικό μοντέλο μετά από ετερόπλευρη νεφρεκτομή και 5/6 νεφρεκτομή

17 «Μεσολαβητές» των ενδοσπειραματικών αιμoδυναμικών μεταβολών μετά από απώλεια νεφρικής μάζας

18 Σωληναριοσπειραματική ισορροπία (ΤGF) Mεταβολές στην περιεκτικότητα του αυλού σε Να + αναγνωρίζονται από το νεφρικό σωληνάριο το οποίο στέλνει feedback μηνύματα στο σπείραμα ξεκινώντας μια σειρά γεγονότων που τελικά αναπροσαρμόζει το GFR στα επιθυμητά επίπεδα

19 Άμεση απάντηση στην απώλεια νεφρικής μάζας Υπερτροφικές μεταβολές του νεφρού Αύξηση του μεγέθους του νεφρού Μεγέθυνση του σπειραματος Υπερφόρτωση με δ/τές ουσίες Υπερτροφικοί παράγοντες - αυξητικοί παράγοντες Ενδοκρινικές δράσεις Ο ρολος του μεσαγγείου

20 Άμεση απάντηση στην απώλεια νεφρικής μάζας Απώτερες συνέπειες από την απώλεια νεφρικής μάζας

21 ΧΝΝ - Παθοφυσιολογικός μηχανισμός Θεωρία των εναπομεινάντων νεφρώνων Συστηματική ΑΥ Προσωρινή διατήρηση του GFR P GC Αντιρροπιστική υπεδιήθηση & υπερτροφία Σπειραματοσκλήρυνση & Σωληναριακή ατροφία

22 Χρόνια Νεφρική Νόσος Παθοφυσιολογικός μηχανισμός GFR Glomerular maladaptation Increased intraglomerular pressure Glomerular hypertrophy Glomerulosclerosis time

23 21

24

25 Παθογένεια Σπειραματοσκλήρυνσης Αρτηριακή/Σπειραματική Υπέρταση/Υπερδιήθηση Μηχανικό στρες Νεφροτοξικότητα πρωτεϊνουρίας Νεφροτοξικότητα Λιπιδίων Φλεγμονή Αυξητικοί μεταγραφικοί παράγοντες (TGF-β, TNF-α, NF-κB, PDGF) Βλάβη ενδοθηλίου Διαφοροποίηση μεσαγγειακών κυτ. (ινοβλάστες/ μυο-ινοβλάστες) Βλάβη ποδοκυττάρων

26

27 Βλάβη ενδοθηλίου και Σπειραματοσκλήρυνση

28 chemokine cytokine Στάδια σπειραματοσκλήρυνσης Φλεγμονή Υπερπλασία monocyte mesangial cell podocytes platelets monocyte platelets foam cell Ινωση foam cell fibroblast/myofibroblast ECM

29

30 Ρόλος Ποδοκυττάρων στη Σπειραματοσκλήρυνση

31

32

33 Λιπίδια Νεφροτοξική βλάβη

34 Διαμεσο-σωληναριακή Ίνωση Παθογένεια Νεφροτοξικότητα Πρωτεϊνουρίας Νεφροτοξικότητα λιπιδίων Νεφροτοξικότητα Fe Νεφροτοξικότητα ROS Νεφροτοξικότητα ασβεστίου-φωσφώρου Σωληναριακός υπερμεταβολισμός Σωληναριακή αμμωνιογένενεση Σωληναριακή διαφοροποίηση

35 Η σημασία της πρωτοπαθούς νεφρικής νόσου στην εξέλιξη της ΧΝΝ

36 Γενετική προδιάθεση Διαφορετική εξέλιξη: για την ίδια νόσο, ακόμα και στην ίδια οικογένεια Φυλετικές διαφορές: Αφροαμερικανοί: >επίπτωση ΑΥ,ΣΔ,ΤΣΧΝΑ (χ4-25), ταχύτερο ρυθμό εξέλιξης, < αριθμό νεφρώνων/νεφρό, > συχνότητα σκληρυσνένων αρητριολίων, Πολυμορφισμοί γονιδίων (ΜΕΑ)

37 Χρόνια Νεφρική Nόσος H 2 O, Na + K + Ca ++, PO 2-4, Mg 2+ ουραιμικές τοξίνες παραγωγή ΕΠΟ» βιταμίνης D διαταραχές ιόντα Η +

38 ΧΝΝ-Θεωρία εναπομεινάντων νερφώνων Δ/χή της συμπύκνωσης και της αραίωσης των ούρων Αρχικά: - Μικρότερος αριθμός από κφ νεφρώνες απεκκρίνουν πρακτικά την ίδια ποσότητα ούρων - Η απεκκρινόμενη ποσότητα ούρων/νεφρώνα αυξάνεται προκαλώντας ωσμωτική διούρηση, αύξηση της ροής των ούρων και μείωση της συμπυκνωτικής ικανότητας Με την εξέλιξη της βλάβης: -Απώλεια της ικανότητας αραίωσης των ούρων -Μείωση της ικανότητας των λίγων εναπομεινάντων νεφρώνων να απεκκρίνουν την ίδια ποσότητα Η 2 Ο

39 ΧΝΝ Δ/χή απέκκρισης Na + H 2 O / Na + 1. Ωσμωτική διούρηση στους εναπομείναντες νεφρώνες, μικρότερο % του διηθούμενου Na + επαναρροφάται (Na + leakage) 2. H αυξημένη αλδοστερόνη προκαλεί επαναρρόφηση Na + 3. Με τη μείωση του GFR (<25mL/min), αύξηση %FeNa (x16) 4. Στην προχωρημένη ΧΝΝ το Na + ορού ποικίλει

40 Χρόνια Νεφρική Νόσος: Ωσμωτική διούρηση Έως GFR = ml/min H 2 O / Na +

41 ΧΝΝ Δ/χή απέκκρισης K + K + 1. To K + απομακρύνεται με σωληναριακή απέκκριση 2. Στη ΧΝΝ η αυξημένη αλδοστερόνη μέσω δράσης στην αντλία Να/Κ αυξάνει σημαντικά την απέκκριση K + ανά νεφρώνα 3. Αύξηση της ΓΕΣ αποβολής Κ + (έως το 50% του προσλαμβανόμενου) 4. Στη σοβαρή ΧΝΝ υπερκαλιαιμία

42 Χρόνια Νεφρική Νόσος - Διαταραχές Ca++/ PO4 2-

43 Διαταραχές Οστικού Μεταβολισμού Renal function 1,25 D production Phosphate retention VDR expression PTH Ca PO 4 Altered parathyroid gland function Hyperplasia SHPT Hyperphosphatemia CONSEQUENCES Renal osteodystrophy Fractures Calcification CVD VDR=vitamin D receptor PTH=parathyroid hormone Ca=calcium PO 4 =phosphate SHPT=secondary hyperparathyroidism Morbidity and mortality

44 ΧΝΝ Διαταραχές 1. Ήπια υπερmg ++ λόγω της ανικανότητας αποβολής μεγάλη ποσότητας Mg Υπερουριχαιμία όταν ο GFR <40mL/min 3. Αύξηση ουρίας-κρεατινίνης 4. Άθροιση ουραιμικών τοξικών ουσιών που φυσιολογικά απομακρύνονται από τους νεφρούς (MW daltons)

45 Διαταραχές Οξεοβασικής Ισορροπίας Μεταβολική οξέωση Φυσιολογικά: παραγωγή ~ 1mEq/kg/day H + Όταν ο GFR <40mL/min ακολουθεί μείωση της έκκρισης NH4 + Όταν ο GFR <30mL/min, τα φωσφορικά ρυθμιστικά διαλύματα των ούρων μειώνονται και επιδεινώνεται η οξέωση Το οστικό CaCO 3 αρχίζει να δρα ως ρυθμιστικό σύστημα και οδηγεί σε επιπλοκές από τα οστά (νεφρική οστεοδυστροφία) Συνήθως δεν υπάρχει αυξημένο χάσμα ανιόντων όταν διατηρείται ο όγκος των ούρων Για την ΜΟ ευθύνεται η υπερχλωραιμία, η διαταραχή νεφρικής παραγωγής HCO3 - καθώς και η κατακράτηση μη πτητικών οξέων

46 4. Δ/χές Αιμοποιητικού Αναιμία Μειωμένη παραγωγή ερυθροποιητίνης (fibroblast like interstitial renal cells) Στόχος Hb : g/dl

47 Επιπλοκές ΧΝΝ Δ/χές Η 2 Ο + Ηλεκτρολυτών + Οξεοβασικής: μεταβολική οξέωση, υπερκ, υπονα, υποca, υπερpo 4 Αιμοποιητικό: διαταραχές αιμοπεταλίων, αναιμία Μεταβολισμός οστών: δευτεροπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός, οστεοπόρωση, οστεομαλακία Καρδιαγγειακό: αρτηριακή υπέρταση, καρδιακή ανεπάρκεια, πνευμονικό οίδημα, περικαρδίτιδα, επιπωματισμός Νευρικό: ουραιμική εγκεφαλοπάθεια, περιφερική νευροπάθεια, σπασμοί Ανοσοποιητικό: μειωμένη ανοσολογική απάντηση, αυξημένη συχνότητα λοιμώξεων (δια/χή κυτταρικής ανοσίας, συμπληρώματος) ΓΕΣ: αιμορραγίες, HBV, HCV ηπατίτιδα, ηπατική ανεπάρκεια

48 Καρδιαγγειακό Σύστημα Αρτηριακή Υπέρταση Καρδιακή Ανεπάρκεια Πνευμονικό Οίδημα Περικαρδίτιδα-Επιπωματισμός Ισχαιμική Αγγειακή Νόσος (περιφερική, στεφανιαίων, εγκεφάλου)

49 Παράλληλη εξέλιξη νεφρικής και καρδιαγγειακής νόσου Τελικό στάδιο ΧΝΝ Τελικό στάδιο Συμφορητική Καρδιακή Ανεπάρκεια ΧΝΝ ( GFR) Εξέλιξη βλάβης Συμπωματική ΚΑΝ Μικρολευκωματουρία Ηλικιωμένοι, ΣΔ, ΑΥ Έναρξη βλάβης Ασθενείς υψηλού κινδύνου LVH, ενδοθηλιακή βλάβη Ηλικιωμένοι, ΣΔ, ΑΥ ΧΡΟΝΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟΣ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟΣ Sarnak MJ, AJKD 2000, 35(Suppl 1):

50 Patients (%) Death is a more common outcome than dialysis in patients with CKD 5-year outcome follow-up (n=27,998) 50 Renal Replacement Therapy Death Stage 2 Stage 3 Stage 4 Keith et al. Arch Intern Med. 2004;164:659

51

52

53 Τέλος Ενότητας

54 Χρηματοδότηση Το παρόν εκπαιδευτικό υλικό έχει αναπτυχθεί στα πλαίσια του εκπαιδευτικού έργου του διδάσκοντα. Το έργο «Ανοικτά Ακαδημαϊκά Μαθήματα στο Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων» έχει χρηματοδοτήσει μόνο τη αναδιαμόρφωση του εκπαιδευτικού υλικού. Το έργο υλοποιείται στο πλαίσιο του Επιχειρησιακού Προγράμματος «Εκπαίδευση και Δια Βίου Μάθηση» και συγχρηματοδοτείται από την Ευρωπαϊκή Ένωση (Ευρωπαϊκό Κοινωνικό Ταμείο) και από εθνικούς πόρους.

55 Σημειώματα

56 Σημείωμα Ιστορικού Εκδόσεων Έργου Το παρόν έργο αποτελεί την έκδοση 1.0. Έχουν προηγηθεί οι κάτωθι εκδόσεις: Έκδοση 1.0 διαθέσιμη εδώ.

57 Σημείωμα Αναφοράς Copyright Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, Διδάσκοντες: Βούλγαρη Παρασκευή, Γουδέβενος Ιωάννης, Δαλαβάγκα Γιοβάννα, Δρόσος Αλέξανδρος, Ελισάφ Μωυσής, Καράσσα Φωτεινή, Κατσούρας Χρήστος, Κοραντζόπουλος Παναγιώτης, Κουλούρας Βασίλειος, Κωλέττης Θεόφιλος, Κωνσταντινίδης Αθανάσιος, Λιάμης Γεώργιος, Λυμπερόπουλος Ευάγγελος, Μηλιώνης Χαράλαμπος, Μιχάλης Λάμπρος, Νάκα Αικατερίνη, Νάκος Γεώργιος, Τσιμιχόδημος Βασίλης. Υπεύθυνος μαθήματος: Αλέξανδρος Α. Δρόσος, Καθηγητής Παθολογίας/Ρευματολογίας «Παθοφυσιολογία Ι. Νεφρολογία - Υπέρταση - Μεταμόσχευση νεφρού». Έκδοση: 1.0. Ιωάννινα Διαθέσιμο από τη δικτυακή διεύθυνση:

58 Σημείωμα Αδειοδότησης Το παρόν υλικό διατίθεται με τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Αναφορά Δημιουργού - Παρόμοια Διανομή, Διεθνής Έκδοση 4.0 [1] ή μεταγενέστερη. [1]