Παρουσίαση Περιστατικού

Transcript

1 Χρήστος Ζούπας Παθολόγος Σχολιασμός: Σταύρος Λιάτης

2 Αιτία προσέλευσης Παρουσίαση Περιστατικού Παραπέμφθηκε στο Διαβητολογικό Κέντρο της ΑΠΠΚ από Διαβητολογικό Ιατρείο άλλου νοσοκομείου, λόγω ανεπαρκούς ρύθμισης Παρούσα νόσος Γυναίκα 58 ετών, νοικοκυρά, με καταγωγή από τον Λίβανο, που ζει στην Ελλάδα από ηλικίας 23 ετών Ιστορικό Σακχαρώδους Διαβήτη διαγνωσμένου στην εφηβική ηλικία Βρίσκεται υπό αγωγή με εντατικοποιημένο σχήμα ινσουλινοθεραπείας σε συνδυασμό με μετφορμίνη

3 Όλες εμφάνισαν ΣΔ σ μικρότερη των 30 ετώ Παρουσίαση Περιστατικού Κληρονομικό Ιστορικό Γιαγιά Με κόκκινο σημειών οι συγγενείς που πάσ από ΣΔ Μητέρα Θεία Ασθενής Αδερφή Αδερ ρφή Αδερφή

4 Ατομικό Αναμνηστικό Παρουσίαση Περιστατικού Σακχαρώδης Διαβήτης δυσρύθμιστος διαγνωσμένος στην εφηβική ηλικία, χωρίς ιστορ εμφάνισης κετοξέωσης. Υπό ινσουλίνη από 17ετίας. Αρτηριακή Υπέρταση διαγνωσμένη στην Ελλάδα σε ηλικία 23 ετών Δυσλιπιδαιμία (κατ'εξοχήν υπερτριγλυκεριδαιμία) διαγνωσμένη ομοίως Επαναλαμβανόμενες αποβολές (5). Άτεκν νη Οστεοπόρωση από ηλικίας 47 ετών Ολική υστερεκτομή σε ηλικία 47 ετών, λόγω κύστεων ωοθηκών Ενδαρτηριεκτομή (ΔΕ) καρωτίδας σε ηλικία 48 ετών, λόγω θρόμβου και απόφραξη 4 (ΑΡ) Περιφερική αγγειοπάθεια με διαλείπουσαα χωλότητα (500 μ.) από 3ετίας Διαβητική Νευροπάθεια περιφερικού τύπου διαγνωσμένη από 3ετίας με ΗΜΓ

5 Ατομικό Αναμνηστικό Παρουσίαση Περιστατικού Λόγω της καταγωγής της ασθενούς υπάρχουν συγκεχυμένες πληροφορίες για το διάστημα προ της έλευσής της στην Ελλάδα. Μας πληροφορεί πως: Εμφάνισε υπέρταση σε ηλικία 5 ετών, που αντιμετωπίστηκε με την μείωση της πρόσληψης άλατος Νοσηλεύτηκε λόγω εμφάνισης διαβήτη στην εφηβική ηλικία και της χορηγήθηκε μόνο ειδικό διαιτολόγιο, που τήρησε στη συνέχεια Συνήθεις - Έξεις Δεν καπνίζει Δεν καταναλώνει αλκοόλ

6 Κλινική εξέταση Παρουσίαση Περιστατικού ΣΒ: 47,2kg Ύψος: 1,55m BMI: 19,6 ΑΠ 190/105mmHg Σφ. 76/min SO2: 99% Glu: 245mg/dl Αναπνευστικό: Ψιθύρισμα ομότιμο, χωρίς επιπρόσθετους ήχους Κυκλοφορικό: S1,S2 ρυθμικοί, ευκρινείς, χωρίς επιπρόσθετους ήχους Πεπτικό: Κοιλία μαλθακή, ευπίεστη, ανώδυνη. Ήπαρ ψηλαφητό 3εκ. κάτωθεν του πλευρικού τόξου με ομαλή παρυφή. Σπλήν αψηλάφητος Μυοσκελετικό: Χωρίς μυϊκή αδυναμία Ουροποιογεννητικό: Ουδέν Αγγεία: Φύσημα 2/5 (ΑΡ) καρωτίδας, περιφερικά αγγεία καλώς ψηλαφητά άμφω Νευρολογική εξέταση: Μειωμένα αντανακλαστικά γόνατος και αχίλλεια. Μειωμένη επιπολής και εν τω βάθει αισθητικότητα. Δίδεται η εντύπωση ελαφράς δυσλεξίας

7 Φαρμακευτική Αγωγή Παρουσίαση Περιστατικού Tb Ramipril 5mg x 1 Tb Νebivolol 5mg x 1 Tb Clopidogrel 75mg x 1 Tb Cilostazol 100mg x 2 Tb (Pravastatin 40mg/Fenofibrate 160mg) x 1 Tb Metformin 1000mg x 2 Ins Degludec ( I.U.) x 1 βράδυ Ins Lispro ( I.U.) x 3 προγευματικά

8 ργαστηριακός Έλεγχος (1 ος 17) ιακύμανση HbA1c Παρουσίαση Περιστατικού Hct 35,1% Ουρικό οξύ 5 mg/dl Hb 12 g/dl Ολ. Χοληστερόλη 192 mg/dl MCV 89 fl HDL 24 mg/dl Wbc 5420 /μl LDL 101 mg/dl Plt /μl Τριγλυκερίδια 335 mg/dl TKE 15 mm/h AST (SGOT) 20 U/l Σάκχαρο 234 mg/dl ALT (SGPT) 25 U/l HbA1c 9,1% ALP 105 U/l Ουρία 34 mg/dl γgt 38 U/l Κρεατινίνη 0,9 mg/dl CPK 57 U/l egfr (MDRD) 68,3 ml/min TSH 8,96 μiu/ml Na/K 142/4,3 mmol/l CRP 0,6 mg/l Γενική Ούρων: Χωρίς πυοσφαίρια, ερυθρά, νιτρώδη. Λεύκωμα (-) Έτη HbA1c (%) 6,4 9,6 8, ,4 7,1 8,1 8,4 9,1

9 Παρουσίαση Περιστατικού Παρατηρήσεις Αρκετά μεγάλη χορηγούμενη δοσολογία ινσουλίνης (2,5 I.U./kg βάρους) Στον περιοδικό της εργαστηριακό έλεγχο έχουν, κατά καιρούς, ανευρεθεί υψηλές τιμές τριγλυκεριδίων (κάποιες φορές και απροσδιόριστος αριθμός), πιθανώς λόγω πλημμελούς λήψης της φαρμακευτικής αγωγής της Περιστασιακά προσπαθεί η ίδια να ελέγξει τις τιμές του σακχάρου με άσκηση και δίαιτα, εφαρμόζοντας αρχές του διαιτολογίου, που της είχε χορηγηθεί στον Λίβανο (?) Δεν αποτελεί υπόδειγμα συνεργάσιμου ασθενούς (δυσκολία επικοινωνίας)

10 Παρουσίαση Περιστατικού Σακχαρώδης Διαβήτης τύπου???

11 Παρουσίαση Περιστατικού ακχαρώδης Διαβήτης Τύπου 1??? Αρνητικός έλεγχος για αντισώματα anti-gad και anti-ia2 (4 ος 16) Μέτρηση Cpept 3,76 ng/ml (φ φ.τ. 1,77-4,68) και Iνσουλίνης ορού 10 U/ml (φ.τ. 4-16) (10 ος 16) Πολύ μεγάλη η ποσότητα ινσουλίνης, που χορηγείται στην ασθενή

12 Παρουσίαση Περιστατικού Σακχαρώδης Διαβήτης MODY??? Κοινά χαρακτηριστικά o Κάθετη μετάδοση σε 3 γενιές o Εμφάνιση σε ηλικία < 25 ετών o Απουσία αυτοανοσίας Στον τύπο MODY η έναρξη γίνεται ήπια, η υπεργλυκαιμία είναι μικρότερη και η ανάγκες για ινσουλίνη χαμηλού βαθμού

13 Παρουσίαση Περιστατικού ακχαρώδης Διαβήτης Τύπου 2??? Εξαιρετικά χαμηλό ΒΜΙ για εμφάνιση ΣΔ τύπου 2 Η διαχρονική δυσκολία στη ρύθμ μιση και η ανάγκη χορήγησης μεγάλης ποσότητας ινσουλίνης απομακρύνουν τη σκέψη μας από τον κλασσικό ΣΔ τύπου 2

14 Παρουσίαση Περιστατικού νω άκρα

15 Παρουσίαση Περιστατικού ηροί

16 Παρουσίαση Περιστατικού στροκνημίες

17 άτω άκρα Παρουσίαση Περιστατικού

18 Παρουσίαση Περιστατικού

19 Παρουσίαση Περιστατικού πομέτρηση

20 Διαταραχές στην κριση της ινσουλίνης Διαταραχές στην δράση της ινσουλίνης Σακχαρώδης Διαβήτης Ετερογενής ομάδα μεταβολικών διαταραχών Χρόνια Υπεργλυκαιμία Αλλαγές στον φυσιολογικό μεταβολισμό των υδατανθρακών, των λιπών και των πρωτεϊνών

21 Αιτιολογική Ταξινόμηση Σακχαρώδους Διαβήτη ύπου 1 (Καταστροφή β-κυττάρων παγκρέατος, που συνήθως οδηγεί σε απόλυτη ένδεια ινσουλίνης) A. Αυτοάνοσος B. Ιδιοπαθής ύπου 2 (Κυμαίνεται από διαταραχές με πρ ροεξάρχουσα ινσουλινοαντίσταση και σχετική έλλειψη ινσουλίνης έως καταστάσεις με προεξάρχον εκκριτικό έλλειμα ινσουλίνης με ή χωρίς ινσουλινοαντίσταση) λλοι ειδικοί τύποι διαβήτη ακχαρώδης Διαβήτης της κύησης

22 Άλλοι ειδικοί τύπο ποι Διαβήτη κά ελαττώματα στη λειτουργία υττάρου (Μονογονιδιακός ( ΣΔ) MODΥ Νεογνικός Διαβήτης Μιτοχονδριακός Διαβήτης κ.ά Συνολικά 13 μεταλλάξεις ηρεάζουν τον τρόπο έκκρισης ουλίνης από τα β-κύτταρα και ομούνται με αυτόσωμο επικρατή χαρακτήρα ρμακογενής ή από τοξίνες Γλυκοκορτικοειδή Θειαζιδικά Διουρητικά β-αναστολείς Ιντερφερόνη Πενταμιδίνη κ.ά. Ενδοκρινοπάθε ειες Σύνδρομο Cushing Μεγαλακρίαα Φαιοχρωμοκύττωμα Σωματοστατίνωμα κ.ά. Λοιμώξεις Συγγενής Ερυθρά Κυτταρομεγαλοϊός κ.ά. Γενετικά σύνδρομ μα που συνδέονται με Δι ιαβήτη Σύνδρομο Down ΣύνδρομοTurner Πορφυρίες κ.ά. Γενετικά ελαττώματα στη δράση της ινσου Λεπρεονισμός (Σύνδρομο Donohue) Σύνδρομο Rabson Mendenhall Τύπου Α ινσουλινοαντίσταση Σύνδρομα λιποδυστροφίας κ.ά. Διαταραχές της εξωκρινούς μοίρας του παγκρέατος Αιμοχρωμάτωση Κυστική Ίνωση Νεοπλασία Μετά Παγκρεατίτιδα Παγκρεατεκτομή/Τραύμα Ασυνήθεις μορφές αυτοάνοσου διαβή Σύνδρομο αντισωμάτων στην ινσουλίνη Σύνδρομο Stiff man κ.ά

23 Ελαττώματα στη δράση της ινσουλίνης Ελαττώματα του υποδοχέα (receptor) της ινσουλίνης (Receptopathies Receptopathies) Λιποδυστροφίες (Λιποατροφικός Διαβήτης) Χαρακτηρίζονται από σοβαρού βαθμού ινσουλινοαντίσταση

24 ΟΜΟΙΟΣΤΑΣΙ ΙΑ ΓΛΥΚΟΖΗΣ Ενδογενής παραγωγή και διαιτητική πρόσληψη Χρησιμοποίηση στους ιστούς ΙΝΣΟΥ ΥΛΙΝΗ _ + Ηπατική Παραγωγή Γλυκόζης Περιφερική Χρησιμοποίηση Γλυκόζης

25 Η χρησιμοποίηση (μετα αφορά) της γλυκόζης γίνεται μέσω των μεταφορέων της, GLUT (glucose transporter). Υπά πολλά είδη μεταφορέων με διαφορετική κατανομή στα όργανα και λειτουργικότητα. Είναι σταθερά διαμεμβρανικοί, εκτός από τους GLUT-4 υπάρχουν κυρίως στον λιπώδη και μυϊκό ιστό, όπου και εκφράζε κλασσική υπογλυκαιμική δράση της ινσουλίνης (ινσουλινεξαρτώμενοι ισ Οι GLUT-4 δρουν κατά ινσουλινεξαρτώμενο τ Απουσία ινσουλίνης σχηματίζουν κυστίδια κυτταρόπλασμα. Όταν η ινσουλίνη συνδεθεί υποδοχείς της, μετακινούνται στην μεμβράνη, σχηματίζουν πόρους που μεταφέρουν την γλυκόζ εσωτερικό του κυττάρου. Η διαδικασία είναι αντιστρ όταν τα επίπεδα της ινσουλίνης μειωθούν οι G απομακρύνονται από την μεμβράνη με ενδοκυττάρω

26 Ο «καταρράκτης» σηματο οδότησης της ινσουλίνης PTB IRS-1 1. Σύνδεση της ινσουλίνης στον υποδοχέα αυτοφωσφορυλίωση αυτού. 2. Σύνδεση στη β-υπομονάδα του υποδοχέα της πρ IRS-1, μέσω του τμήματος PTB (phosphotyrosine που περιέχει τμήματα τυροσίνης. 3. Φωσφορυλίωση στο τελικό κομμάτι της IRS-1 ο απόσπαση διαφόρων τμημάτων τυροσίνης (p γίνεται μέσω της τυροσινικής κινάσης που β στην β-υπομονάδα του υποδοχέα. 4. Ενεργοποίηση και σύνδεση διαφόρων πρ (μεσολαβητές) PI-3 kinase, Grb2, SHIP2, μέ οποίων ευοδώνονται οι τελικές δράσεις της ινσο PI-3 kinase: Phosphatidylinositol 3 kinase Grb2: Growth factor receptor-bound 2 protein SHIP2: Phospotyrosine Phosphatase

27 ΙΝΣΟΥΛΙΝΟ ΟΑΝΤΙΣΤΑΣΗ μειωμένη ανταπόκριση του οργανισμού σε φυσιολογικέ οσότητες ινσουλίνης, είτε ενδογενώς παραγόμενης, είτε ξωγενώς χορηγούμενης. Αυ υτό αλλάζει δραματικά τι εταβολικές παραμέτρους με επ πιπτώσεις σε διάφορους ιστούς

28 ΡΚΙΑ ΚΗ ΖΩΗ STRESS (έγκαυμα, ( σήψη) ΙΝΟΠΑΘΕΙΕΣ (Cushing ( κ.ά.) ΚΑ (Γλυκοκορτικοειδή ( κ.ά.) Α ΑΙΤΙΑ ΙΝΣΟ ΟΥΛΙΝΟ ΑΝΤΙΣ ΣΤΑΣΗ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ ΔΥΣΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑ ΥΠΕΡΤΑΣΗ ΑΘΗΡΩΜΑΤΩΣΗ ΜΗ ΑΛΚΟΟΛΙΚΗ ΛΙΠΩ ΝΟΣΟΣ ΗΠΑΤΟΣ

29 ΙΝΣΟΥΛΙΝΟ ΟΑΝΤΙΣΤΑΣΗ παρ Αύξηση γλυκονεογέ ένεσης Λιπώδες ήπαρ υικός τός ώδης τός Μειωμένη πρόσληψη γλυκόζης Αυξημένη η Λιπόλυση Αύξηση FFA Αύξηση με εσολαβητών φλεγμονής (T TNF-α, IL-6 κ.ά.) Διατα αραχές λιποκινών (αδιπονεκτ τίνη, λεπτίνη, ρεζιστίνη)

30 ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΒΑΘΜΟΥ ΝΣΟΥΛΙΝΟΑΝΤΙΣΤΑΣΗΣ Σε νορμογλυκαιμ μικούς ασθενείς o Η μέθοδος εκλογής είναι το ευγλυκαιμικό clump ινσουλίνης, που είναι εργαστηριακή, χρονοβόρος και κοστοβόρος μέθοδος. o Πιο εύκολη και προσιτή οικονομικά είναι η δοκιμασία ανοχής γλυκόζης (OGTT OGTT) με ταυτόχρονη μέτρηση επιπέδων ινσουλίνης, παρόλο που δεν είναι σχεδιασμένη για εκτίμηση της ινσουλινοαντίστασης. o Στην κλινική πράξη χρησιμοποιούνται δείκ κτες που συσχετίζουν τα επίπεδα ινσουλίνης και τα επίπεδα γλυκόζης ορού σε κατάσταση νηστείας. Homeostasis Model Assesment Quantitive Insulin Sensitivity Index HOMA-IR QUICKI Fasting insulin (μu/ml) ( x Fasting Glucose (mg/dl) log fasting insulin (U/mL)+ log fasting glucose (mg/dl) φ.τ.. έως 1 Ακριβέστερος αλλά δύσχρηστος

31 ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΒΑΘΜΟΥ ΝΣΟΥΛΙΝΟΑΝΤΙΣΤΑΣΗΣ Σε διαβητικού ύς ασθενείς o που δεν λαμβάνουν ινσουλίνη, η εκτίμηση μπορεί να είναι δύσκολη και στηρίζεται κυρίως στο ιστορικό, στην ευκολία διατήρησης ευγλυκαιμίας και στην κλινική εικόνα (π.χ. παρουσία κεντρικού τύπου παχυσαρκίας) με την ύπαρξη των κλινικών χαρακτηριστικών της ινσουλινοαντίστασης. (1) o που λαμβάνουν ινσουλίνη, η εκτίμηση μπορεί να γίνει από τη δοσολογία της ινσουλίνης, που απαιτείται για τη ρύθμισή τους. Ημερήσιες απαιτήσεις ινσουλίνης μεγαλύτερες των 1,5-2 I.U./kg βάρους θεωρείται ότι συνδέονται με σοβαρού βαθμού ινσουλινοαντίσταση. (2)

32 ΚΛΙΝΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΣΟ ΟΒΑΡΗΣ ΙΝΣΟΥΛΙΝΟΑΝΤΙΣΤΑΣΗΣ o ΜΕΛΑΝΙΖΟΥΣΑ ΑΚΑΝΘΩΣΗ o ΨΕΥΔΟΜΕΓΑΛΑΚΡΙΑ Μελανόφαιες υπερκερατωσικές πλάκες που εντοπίζονται σε περιοχές φυσικών πτυχών του δέρματος και στην αφή δίνουν την αίσθηση βελούδου Χαρακτηριστική μεγέθυνση των άκρων, προγναθισμός, μακρογλωσσία, σύνδρομο καρπιαίου σωλήνα o ΥΠΕΡΑΝΔΡΟΓΟΝΑΙΜΙΑ Συνήθως εκδηλώνεται ως σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών με ολιγο- ή α- μηνόρροια

33 ΜΕΛΑΝΙΖΟΥΣΑ Α ΑΚΑΝΘΩΣΗ νήθως εμφανίζεται στο λαιμό, την μασχαλιαία χώρα και υπογάστριο. είλεται στην ενεργοποίηση των υποδοχέων του IGF-1 sulin-like like Growth Factor-1), λόγω της υπερινσουλιναιμίας αινόμενο Υπερπλήρωσης), που οδηγεί σε υπερανάπτυξη ν κερατινοκυττάρων και των ινοβλαστών του δέρ ρματος. ΟΣΟΧΗ: Εμφανίζεται και σε άλλες καταστάσεις π.χ. στρεντερικούς καρκίνους και ενδοκρινοπάθειες. Μελανίζουσα ακάνθωση μασχαλιαίας χώρας σ ασθενή με σοβαρού βαθμού ινσουλινοαντίστα (

34 Συνοπτική Απεικόνιση Χαρακτη ηριστικών Ινσουλινοαντίστασης Κοινή Ινσουλινοαντίσταση Μελανίζουσα Ακάνθωση Τύπου2 Διαβήτης Μη Αλκοολική Λιπώδης Νόσος Ήπατος Δυσλιπιδαιμία Σύνδρομο Πολυκυστικών Ωοθηκών Αδιπονεκτίνη Λεπτίνη

35 Άλλοι ειδικοί τύπο ποι Διαβήτη κά ελαττώματα στη λειτουργία υττάρου (Μονογονιδιακός ( ΣΔ) MODΥ Νεογνικός Διαβήτης Μιτοχονδριακός Διαβήτης κ.ά Συνολικά 13 μεταλλάξεις ηρεάζουν τον τρόπο έκκρισης ουλίνης από τα β-κύτταρα και ομούνται με αυτόσωμο επικρατή χαρακτήρα ρμακογενής ή από τοξίνες Γλυκοκορτικοειδή Θειαζιδικά Διουρητικά β-αναστολείς Ιντερφερόνη Πενταμιδίνη κ.ά. Ενδοκρινοπάθε ειες Σύνδρομο Cushing Μεγαλακρίαα Φαιοχρωμοκύττωμα Σωματοστατίνωμα κ.ά. Λοιμώξεις Συγγενής Ερυθρά Κυτταρομεγαλοϊός κ.ά. Γενετικά σύνδρομ μα που συνδέονται με Δι ιαβήτη Σύνδρομο Down ΣύνδρομοTurner Πορφυρίες κ.ά. Γενετικά ελαττώματα στη δράση της ινσου Λεπρεονισμός (Σύνδρομο Donohue) Σύνδρομο Rabson Mendenhall Τύπου Α ινσουλινοαντίσταση Σύνδρομα λιποδυστροφίας κ.ά. Διαταραχές της εξωκρινούς μοίρας του παγκρέατος Αιμοχρωμάτωση Κυστική Ίνωση Νεοπλασία Μετά Παγκρεατίτιδα Παγκρεατεκτομή/Τραύμα Ασυνήθεις μορφές αυτοάνοσου διαβή Σύνδρομο αντισωμάτων στην ινσουλίνη Σύνδρομο Stiff man κ.ά

36 Ελαττώματα του υποδοχέα (receptor) τη ης ινσουλίνης (Recepto opathies) Οφείλονται σε μεταλλάξει γονίδιο INSR Ποικιλία κλινικών χαρακτη λαττώματα στη ση της ινσουλίνης Λιποδυσ στροφίες (Λιποατροφικ κός Διαβήτης)

37 Γενετικά ελαττώματα υπ ποδοχέα της ινσουλίνης Λεπρεονισμός (Σύνδρομο Donohue) Σύνδρομο Rabson-Mendenhall Μεταβιβάζονται με αυτόσωμο υπολειπόμενο τύπο Εμφανίζουν δυσμορφία και πρόωρη θνητότητα Σύνδρομο Ινσουλινοαντίστασης Τύπου Α Μεταβιβάζεται με αυτόσωμο επικρατούντα τύπο

38 Υποδοχέας ινσουλίνης: δομή και πιθανές θέσεις μεταλλάξεων Σύνδρομο Donohu Σύνδρομο Rabson Mendenhall Τύπου Α Ινσουλινοαντίσταση

39 Γενετικά ελαττώματα υπ ποδοχέα της ινσουλίνης Σύνδρομο ο Donohue Εξαιρετικά σπάνια διαταραχή (<1: στις ΗΠΑ). Έχουν αναφερθεί παγκοσμίως περίπου 100 περιστατικά Η πιο σοβαρή μορφή Μειωμένη ανάπτυξη από την ενδομήτριο ζωή Συνήθως οι ασθενείς πεθαίνουν κατά τον 1 ο χρόνο ζωής από λοιμώξεις Χαρακτηριστικό προσωπείο (εξώφθαλμο, προγναθισμός, υπερπλασία χειλέων και μεγέθυνση ρωθώνων) Βρέφος με σύνδρομο Donohue (Joslin s Diabetes Mellitus - 14th Edition/2005)

40 Γενετικά ελαττώματα υπ ποδοχέα της ινσουλίνης Σύνδρομο Rabs son-mendenhall Επίσης εξαιρετικά σπάνια διαταραχή (< 1: στις ΗΠΑ) Πιο ήπια κλινική εικόνα Οι ασθενείς επιζούν περισσότερο (συνήθως ως την εφηβεία) και πεθαίνουν κυρίως από τις επιπλοκές του διαβήτη Εμφανίζονται διαταραχές της ανάπτυξης, απώλεια λιπώδους και μυικού ιστού Χαρακτηριστικό προσωπείο (δίκην πτηνού) 12χρονο αγόρι με σ. Rabson-Mendenhal με μελανίζουσα ακάνθωση στο λαιμό (Handbook of Diabetes-4 th Edition-2010)

41 Γενετικά ελαττώματα υπ ποδοχέα της ινσουλίνης Σύνδρομο Ινσουλινο οαντίστασης Τύπου Α Λιγότερο σπάνια διαταραχή (1: ), που εμφανίζεται με ίση συχνότητα στα δύο φύλα, αλλά διαγιγνώσκεται στις γυναίκες, λόγω ηπιότερης εκδήλωσης στους άνδρες Ήπια κλινική εικόνα και μπορεί να μείνει αδιάγνωστη Συνήθως γίνεται εμφανής στην εφηβεία, με διαταραχές του κύκλου, σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών και υπερτρίχωση Συνήθως δεν συνδυάζεται με παχυσαρκία Γνωστή και σαν HAIR-AN AN Syndrome (HyperAndrogenism, Insulin Resistanse, Acanthosis Nigricans) Μελανίζουσα ακάνθωση στον αυχένα 26 ασθενούς με σύνδρομο ινσουλινοαντίστασης τύ (Handbook of Diabetes-4 th Edition-2010)

42 Γενετικά ελαττώματα υπ ποδοχέα της ινσουλίνης Συνοπτική Απεικόνισ ση Χαρακτηριστικών Γενετικό ελάττωμα υποδοχέα ινσουλίνης Μελανίζουσα Ακάνθωση Τύπου2 Διαβήτης Μη Αλκοολική Λιπώδης Νόσος Ήπατος Δυσλιπιδαιμία Σύνδρομο Πολυκυστικών Ωοθηκών Αδιπονεκτίνη Λεπτίνη

43 Ελαττώματα του υποδοχέα (receptor) τη ης ινσουλίνης (Recepto opathies) λαττώματα στη ση της ινσουλίνης Λιποδυσ στροφίες (Λιποατροφικ κός Διαβήτης) Γενετικές ή Επίκτητες (α) Ολική έλλειψη λιπώδο (β) Μερική έλλειψη λιπώδ ιστού σε κάποια σημεία το σώματος μόνη ή σε συνδυ υπερτροφία λίπουςσε άλλ σημεία Το μέγεθος έλλειψης του λ ιστού καθορίζει αναλογι σοβαρότητα των μεταβο διαταραχών

44 Ταξινόμηση Λιπ ποδυστροφιών Γενικευμένη Οικογενής (Σύνδρομο Berar rdinelli-seip Seip) Μεταβιβάζεται με αυτ υπολειπόμενο τύπο Μερική Οικογενής Λιποδυστροφία Ποικιλία ως πρός την κ εικόνα ανάλογα με την σωματική κατανομή τη διαταραχής Επίκτητες Η φαρμακευτικής αιτιο λιποδυστροφία η συχν μορφή

45 Λιποδυσ στροφίες Γενικευμένη Οικογενής Σύνδ δρομο Berardinelli-Seip (BSCL) Εξαιρετικά σπάνια διαταραχή (<1: στις ΗΠΑ). Έχουν αναφερθεί παγκοσμίως περίπου περιστατικά Ολική απουσία λιπώδους ιστού από την γέννηση με συνοδό διαγραφή των μυών και των φλεβών αμέσως κάτωθεν του δέρματος (μυώδης εμφάνιση) αίκα με σύνδρομο Berardinelli-Seip patric's Dermatology in General Medicine 8 th Edition) Γυναίκα με σύνδρομο Berardinel (Science Direct 2009)

46 Λιποδυσ στροφίες Γενικευμένη Οικογενής Σύνδ δρομο Berardinelli-Seip (BSCL) Γενε ετική ουν περιγραφεί 4 τύποι με βάση το είδος της μετάλλαξης, αλλά οι 2 είναι περισσότερο μελετημένο BSCL 1 BSCL 2 CAV 1 CAVIN 1 Μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί το ένζυμο AGPAT2, το οποίο χρησιμοποιείται στην ωρίμανση των λιποκυττάρων. Εμφανίζει γεωγραφική κατανομή στη Βραζιλία Μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη σεϊπίνη, η οποία προάγει την διαφοροποίηση των λιποκυττάρων. Εμφανίζει γεωγραφική κατανομή στην Νορβηγία και τον Λίβανο Οι μεταλλάξεις αφορούν στην πρωτεΐνη καβεολίνη, που εμπλέκεται στη διαφοροποίηση και ωρίμανση των λιποκυττάρων

47 Λιποδυσ στροφίες Γενικευμένη Οικογενής Σύνδ δρομο Berardinelli-Seip (BSCL) BSCL 2 CAV 1 BSCL 1 CAVIN 1

48 Λιποδυσ στροφίες Γενικευμένη Οικογενής Σύνδ δρομο Berardinelli-Seip (BSCL) εικόνα συνδρόμου Berardinelli-Seip ( 2015) Κλινική εικόνα Mελανίζουσα ακάνθωση Μεγαλακρικά χαρακτηριστικά (τυπικό προσωπείο, μεγέθυνση άκρων, πάχυνση δέρματος) Ανδρογενή χαρακτηριστικά και υπερτρίχωση απ πό την παιδική ηλικία Ομφαλοκήλη Σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών (με διαταραχές κύκλου και ολιγο- ή α- μηνόρροια) Νοητική υστέρηση, που κυμαίνεται από απλή δυσλεξία ως ψυχιατρικές Κλινική εικόνα συνδρόμου Berardi διαταραχές ( 2015)

49 Λιποδυσ στροφίες Γενικευμένη Οικογενής Σύνδ δρομο Berardinelli-Seip (BSCL) Μεταβολικά Χα αρακτηριστικά Σημαντικού βαθμού υπερτριγλυκεριδα αιμία (τύπος IV ή V λιποπρωτεϊναιμίας), που προκαλεί συχνά επεισόδια παγκρεατίτιδας και εμφάνιση ξανθωμάτων (λόγω αυξημένης συγκέντρωσης λιποπρωτεϊνών) Πρώιμη εμφάνιση αθηρωμάτωσης και καρδιαγγειακών επιπλοκών Σακχαρώδης Διαβήτης εμφανίζεται συνήθως κατά την εφηβεία. Όταν υπάρχει μακροχρόνια εμφανίζονται συχνά μικροαγγειακές επιπλοκές Συχνότατη εμφάνιση ηπατομεγαλίας με μη αλκοολική λιπώδους νόσο. Εξελίσσεται σε ηπατοστεάτωση, πυλαία υπέρταση και κίρρωση, που αποτελεί και τη συχνότερη αιτία θανάτου

50 Λιποδυσ στροφίες Μερική Οικογενής Familiar Partial Lipodystrophy (FPLD) οικογενή μερική λιποδυστροφία ry et al. Eur J Endocrinol 2012;167: ) Εξαιρετικά σπάνια διαταραχή (<1: στις ΗΠΑ). Έχουν αναφερθεί παγκοσμίως περίπου 500 περιστατικά Ηπιότερη εκδήλωση από BSS και σε κάποιες περιπτώσεις αδιάγνωστη Μερική έλλειψη λιπώδους ιστού σε κάποια σημεία του σώματος μόνη ή σε συνδυασμό με υπερτροφία λίπους σε άλλα σημεία Η συνολική ποσότητα του λιπώδους ιστού είναι ηπίως μειωμένη και μόνο η κατανομή του λίπους βοηθάει στη διάγνωση Γυναίκα με οικογενή μερική λιποδ (Science Direct 2009)

51 Λιποδυσ στροφίες Μερική Οικογενής Familiar Partial Lipodystrophy (FPLD) Γενε ετική Έχουν περιγραφεί 5 τύποι με βάση το είδος της μετάλλαξης FPLD 1 FPLD 2 FPLD 3 FPLD 4 Δεν έχει ακόμα απομονωθεί το υπεύθυνο γονίδιο και δεν εμφανίζει πάντα οικογενή κατανομή. Ονομάζεται και Köbberling Variety Μετάλλαξη στο γονίδιο LMNA που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη lamin A/C, η οποία αποτελεί τμήμα της πυρηνικής μεμβράνης του λιποκυττάρου. Είναι ο συχνότερο τύπος και μεταβιβάζεται με τον αυτόσωμο επικρατούντα τύπο. Ονομάζεται και Dunnigan Variety Μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί τον πυρηνικό υποδοχέα PPARγ του λιποκυττάρου, με σημαντικό ρόλο στην διαφοροποίηση και ωρίμανσή του Μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη AKT2, η οποία χρησιμοποιείται στην διαφοροποίηση του λιποκυττάρου FPLD 5 Μετάλλαξη στο γονίδιο PLIN 1

52 Λιποδυσ στροφίες Μερική Οικογενής Familiar Partial Lipodystrophy (FPLD) FPLD 1? FDLP 4 FPLD 3 FPLD 5 FPLD 2

53 Λιποδυσ στροφίες Μερική Οικογενής Familiar Partial Lipodystrophy (FPLD) Κλινική εικόνα Μικρές διαφορές ανάμεσα στους τύπους Μείωση του λιπώδους ιστού στους μηρούς, τους γλουτούς και στην κατώτερη κοιλιακή χώρα Εναπόθεση εντός της κοιλιακής χώρας, στον θώρακα, λαιμό και πρόσωπο Εικόνα παρόμοια του σ. Cushing Μελανίζουσα ακάνθωση Σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών (με διαταραχές κύκλου και ολιγο- ή α- μηνόρροια) ικογενή μερική λιποδυστροφία (Medscape) Γυναίκες με οικογενή μερική λιποδ (Fitzpatric's Dermatology in General Medicine

54 Λιποδυσ στροφίες Μερική Οικογενής Familiar Partial Lipodystrophy (FPLD) Μεταβολικά Χα αρακτηριστικά Σημαντικού βαθμού δυσλιπιδαιμία, κυρίως υπερτριγλυκεριδαιμία (λόγω αυξημένης ποσότητας λιποπρωτεϊνών) και εμφάνιση ξανθωμάτων Πρώιμη εμφάνιση αθηρωμάτωσης και καρδιαγγειακών επιπλοκών Σακχαρώδης Διαβήτης σημαντικού βαθ θμού, που δεν δημιουργεί κετοξέωση Υπέρταση, κυρίως στον τύπο FPLD 3 Ηπατοσπληνομεγαλία με μη αλκοολική λιπώδη νόσο ήπατος Στην μερική οικογενή λιποδυστροφία οι μεταβολικές παράμετροι επηρεάζονται ηπιότερα από την γενικευμένη, καθώς το μέγεθος έλλειψης του λιπώδους ιστού καθορίζει αναλογικά την σοβαρότητα των μεταβολικών διαταραχών

55 Λιποδυσ στροφίες Επίκτ τητες 1. Γενικευμένη (Σύνδρομο Lawrence) 2. Μερική (Σύνδρομο Barraquer-Simm mons) 3. Φαρμακογενείς

56 Λιποδυσ στροφίες Επίκτητη Γενικευμένη Σύνδρομο Lawrence Εξαιρετικά σπάνια διαταραχή. Πρωτοπεριγράφηκε από τον Lawrence το Συχνότερη στις γυναίκες (αναλογία 2:1) Υπάρχει ολική απώλεια του λιπώδους ιστού, ακόμα και από τις παλάμες ή τα πέλματα (παρόμοια εικόνα με BSS) Εκδηλώνεται συνήθως κατά την παιδική ηλικία ή την εφηβεία σε ασθενείς της λευκής φυλής, απόλυτα φυσιολογικούς προ της εκδήλωσης. Η αλλαγή συνήθως συμβαίνει προοδευτικά μέσα σε λίγα χρόνια, όμως μπορεί να είναι και αρκετά συντομότερη (εβδομάδες) 8χρονο αγόρι με σύνδρομο (Fitzpatric's Dermatology in General Medicine

57 Λιποδυσ στροφίες Επίκτητη Γενικευμένη Σύνδρομο Lawrence Αιτιολ λογία Η έναρξη της διαταραχής συνήθως πυροδοτείται από ιογενείς λοιμώξεις (π.χ. ιλαρά), χωρίς όμως να έχει βρεθεί αιτιολογική συσχέτιση Έχουν περιγραφεί 3 τύποι: o Αυτοάνοσος. Συνοδεύει συχνά αυτοάνοσες παθήσεις, ειδικά την νεανική μορφή δερματομυοσίτιδας (συχνότητα 8-40%), το σ.sjögren και τον Σ.Ε.Λ. o Φλεγμονώδης, καθώς στο 25% των ασθενών συνυπάρχει συστηματική φλεγμονή του υποδόριου λιπώδους ιστού o Ιδιοπαθής (50% των περιπτώσεων) 8χρονο αγόρι με σύνδρομο (Fitzpatric's Dermatology in General Medicine

58 Λιποδυσ στροφίες Επίκτητη Γενικευμένη Σύνδρομο Lawrence Κλινικά και Μεταβολ λικά Χαρακτηριστικά Μελανίζουσα ακάνθωση, μεγαλακρικά χαρακτηριστικά, σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών με διαταραχές του κύκλου, υπεριδρωσία Σημαντικού βαθμού δυλιπιδαιμία, κυρίως υπερτριγλυκεριδαιμία και εμφάνιση ξανθωμάτων Πρώιμη εμφάνιση αθηρωμάτωσης και καρδιαγγειακών επιπλοκών Σακχαρώδης Διαβήτης σημαντικού βαθμού, που εμφανίζεται περίπου 4 χρόνια μετά την εκδήλωση της νόσου Ηπατοσπληνομεγαλία και μη αλκοολική λιπώδης νόσος ήπατος, που εξελίσσεται σε ηπατοστεάτωση

59 Λιποδυσ στροφίες Επίκτητη Μερική Σύνδρ ρομο Barraquer-Simmons Εξαιρετικά σπάνια διαταραχή. Έχουν περιγραφεί 250 περιστατικά παγκοσμίως. Πρωτοπεριγράφηκε από τον Barraquer το Σχεδόν αποκλειστικά γυναικεία νόσος Η απώλεια του λιπώδους ιστού αρχίζει από το πρόσωπο και εξαπλώνεται προς τα κάτω, ενώ υπάρχει φυσιολογική ή (συνήθως) αυξημένη εναπόθεση λίπους κάτωθεν της μέσης Εκδηλώνεται συνήθως μέχρι την ηλικία των 15 ετών σε γυναίκες της λευκής φυλής Γυναίκα με σύνδρομο Barraquer-Simm (Fitzpatric's Dermatology in General Medicine 8 th E

60 Λιποδυσ στροφίες Επίκτητη Μερική Σύνδρ ρομο Barraquer-Simmons Αιτιολ λογία Η έναρξη της διαταραχής συνήθως πυροδοτείται από λοιμώξεις, χωρίς όμως να έχει βρεθεί σαφής αιτιολογική συσχέτιση Πιθανολογείται: o Αυτοάνοσος μηχανισμός με συμμετοχή αντισώματος εναντίον του συμπληρώματος. Αυτό ενισχύεται από την παρουσία μεμβρανώδους σπειραματονεφρίτιδας παρόμοιας αιτιολογίας στους ασθενείς αυτούς. Συνοδεύεται συχνά από δερματομυοσίτιδα και Σ.Ε.Λ. o Φλεγμονώδης μηχανισμός. Έχουν ενοχοποιηθεί η ιλαρά και οι σοβαρές λοιμώξεις από Neisseria Γυναίκα με σύνδρομο Barraquer-Simm (Fitzpatric's Dermatology in General Medicine 8 th E

61 Λιποδυσ στροφίες Επίκτητη Μερική Σύνδρ ρομο Barraquer-Simmons Κλινικά και Μεταβολ λικά Χαρακτηριστικά Απουσία μελανίζουσας ακάνθωσης, μεγαλακρικών χαρακτηριστικών και υπερτρίχωσης. Φυσιολογικός κύκλος και γονιμότητα Δυλιπιδαιμία, κυρίως υπερτριγλυκεριδαιμία, αλλά μικρότερου βαθμού από τις υπόλοιπες λιποδυστροφίες Ομοίως Σακχαρώδης Διαβήτης ηπίου βαθμού Ηπατομεγαλία και μη αλκοολική λιπώδης νόσος ήπατος, χωρίς περαιτέρω εξέλιξη Τύπου 2 Σπειραματονεφρίτιδα, που ποικίλλειι από αιματουρία και αλβουμινουρία μέχρι νεφρωσικό σύνδρομο Γυναίκα με σύνδρομο Barraquer-Simmo (Medscape)

62 Λιποδυσ στροφίες Συνοπτική Απεικόνισ ση Χαρακτηριστικών Λιποδυστροφίες Μελανίζουσα Ακάνθωση Τύπου2 Διαβήτης Μη Αλκοολική Λιπώδης Νόσος Ήπατος Δυσλιπιδαιμία Σύνδρομο Πολυκυστικών Ωοθηκών Αδιπονεκτίνη Λεπτίνη

63 Για τον καθορισμό της διαταραχής απαιτείται γονιδιακός έλεγχος

64 Λιποδυσ στροφίες Επίκτητη Φαρμακε ευτικής Αιτιολογίας Εμφανίζεται σε HIV(+) ασθενείς και στη διεθνή βιβλιογραφία αναφέρεται ως HALS (HIV Associated Lipodystrophy Syndrome). Εμφανίζεται όταν υποβάλλονται σε ισχυρή αντιϊκή θεραπεία HAART (Higly Active AntiRetroviral Therapy) Εμφανίζεται στο 50% των ασθενών, που λαμβάνουν αγωγή διαρκείας άνω του έτους. Επομένως είναι η συχνότερη μορφή λιποδυστροφίας (συνολικά στις ΗΠΑ ) Δεν συνδέεται με την απώλεια του λιπώδους ιστού, που οφείλεται στην βασική τους νόσο Ασθενής με σύνδρομο HAL (Lipodystrophy Syndromes. Endocrinology A Pediatric, 7th Edition)

65 Λιποδυσ στροφίες Επίκτητη Φαρμακε ευτικής Αιτιολογίας Απώλεια λιπώδους ιστού από τα άκρα, τους γλουτούς και το πρόσωπο και εναπόθεση επιπλέον λίπους στην κοιλιά, στον θώρακα και στον αυχένα (buffalo-hump) Απουσία μελανίζουσας ακάνθωσης Δυσλιπιδαιμία του τύπου της υπερτριγλυκεριδαιμίας Ινσουλινοαντίσταση και Σακχαρώδης Διαβήτης Ηπατοστεάτωση Αιτιολογικά ενοχοποιείται απευθείας επίδραση του ιού HIV στους PPARγ υποδοχείς ή της αντιϊκής αγωγής στη διαφοροποίηση του λιποκυττάρου Ασθενείς με σύνδρομο HALS (Lipodystrophy Syndromes. Endocrinology Adult an Pediatric, 7th Edition)

66 Λιποδυσ στροφίες Θεραπευτική προσέγγιση αγή τρόπου ζωής ιτητική παρέμβαση με μείωση τόσο των προσλαμβανόμενων μίδων, αλλά και της ποσότητας λίπους της τροφής μητικές επεμβάσεις για την βελτίωση των δυσμορφιών ρμακευτική αντιμετώπιση της δυσλιπιδαιμίας ρμακευτικοί Παράγοντες Χρήση ευαισθητοποιητών ινσουλίνης. Έχει χρησιμοποιηθεί η μετφορμίνη και οι γλιταζόνες (FPLD 3). Παλαιότερα χρησιμοποιήθηκε η τρογλιταζόνη, αλλά εγκαταλείφθηκε μετά την απόσυρσή της Τελευταία χρησιμοποιείται η λεπτίνη, δεδομένης της μεγάλης έλλειψης της αδιπονεκτίνης και λεπτίνης. Οι μελέτες αφορούν σε ασθενείς με HALS και εμφανίζουν ελπιδοφόρα αποτελέσματα Αποτελέσματα χορήγησης λεπτίνης σε ασθεν (Lipodystrophy Syndromes. Endocrinology Adult and Pediatri

67 Τοπική Περιορισμέ ένη Λιποδυστροφία Απώλεια υποδορίου λιπώδους ιστού από μικρής επιφάνειας περιοχές, χωρίς αυτή η απώλεια να προκαλεί ινσουλινοαντίσταση ή μεταβολικές διαταραχές Συνήθως συμβαίνει στα σημεία των ενέσεων ινσουλίνης. Συνδέεται με τη χρήση των παλαιότερων ινσουλινών ή όταν οι ενέσεις περιορίζονται στο ίδιο σημείο Θεωρείται ότι είναι αποτέλεσμα τοπικής αλλεργικού τύπου αντίδρασης του υποδόριου λίπους Τοπική Λιποδυστροφία σε σημεία ενέσεων (Medscape)

68