FARMACOLOGIE VETERINARĂ

Transcript

1 FARMACOLOGIA GENERALĂ VETERINARĂ 1

2 DEFINIŢIA. RAMURILE. RELAŢIILE CU ALTE ŞTIINŢE. IMPORTANŢA FARMACOLOGIEI Definiţii: Farmacologia este o ştiinţă medicală derivată din biologie şi care se ocupă cu studiul medicamentelor. gr. pharmakon = medicament, logos = ştiinţă, cuvânt. Medicamentul reprezintă o substanţă care se utilizează în scopul ameliorării sau vindecării unei stări morbide sau pentru prevenirea şi chiar diagnosticarea acesteia. Medicamentele pot deveni otrăvuri dacă se depăşeşte doza sau dacă starea organismului este profund afectată. Medicamentele pot fi uneori veritabile alimente, vitamine sau săruri minerale. Exemplul: glucoza poate fi: medicament în unele afecţiuni; aliment excelent; otravă în urma administrării în cazul diabetului zaharat. Ramurile farmacologiei Farmacodinamia studiază schimburile survenite în organismul bolnav sau sănătos sub acţiunea medicamentelor. Farmacocinetica studiază soarta medicamentelor în organism, respectiv, se referă la absorbţie, difuzarea, metabolizarea şi eliminarea lor din organism. Farmacodinamia este o disciplină experimentală şi se ocupă cu lămurirea proceselor biochimice moleculare şi submoleculare care stau la baza acţiunii medicamentoase. Aceste cercetări se continuă în clinică, această ramură purtând denumirea de farmacologia clinică. Farmacoterapia se ocupă cu cazurile în care se prescriu medicamentele, sub ce formă, în ce concentraţii, doza şi calea de administrare. Farmacocnozia se ocupă cu studiul drogurilor. 2

3 Prin drog se înţelege materia brută de origine vegetală, animală şi chiar minerală din care provine un medicament; ele conţin principii active, singure sau în asociere, putând fi considerate ulterior medicamente. Chimia farmaceutică este ştiinţa ce studiază proprietăţile fizico-chimice ale substanţelor organice şi anorganice întrebuinţate în medicină, modul lor de obţinere şi prelucrare, metodele de control ale calităţii şi condiţiile de conservare optimă. Receptura (recepta = reţetă) studiază modul de redactare al reţetelor, precum şi prepararea şi conservarea formelor medicamentoase şi a preparatelor galenice. Farmacotoxicologia se ocupă cu studiul efectelor dăunătoare ale diferitelor substanţe medicamentoase ajunse în organism în doze mult mai mari decât cele terapeutice. Farmacovigilenţa se ocupă cu studiul efectelor adverse, nefavorabile ale medicamentelor asupra organismului. Placeboterapia reprezintă o modalitate de cură psihologică (în medicina umană). Talasofarmacologia ( farmacologia marină = biomedicina marină) îşi propune să valorifice teoretic şi practic tot ceea ce poate da oceanul planetar. Farmacogenetica studiază influenţa medicamentelor asupra eredităţii şi posibilităţile de cercetare a viciilor genetice pe cale medicamentoasă. Cronofarmacologia studiază metodele de administrare a medicamentelor, ţinându-se cont de bioritmurile existente (sezoniere, bianuale, etc.). Thanatofarmacologia studiază terapia muribunzilor. Imunofarmacologia studiază influenţa medicamentelor asupra răspunsului imun. Ştiinţa farmacologică este o verigă între disciplinele teoretice şi practice. Istoricul farmacologiei primele încercări de utilizare a unor leacuri au fost sub forma practicilor vrăjitoreşti din timpuri foarte vechi; primul document, Tăbliţa de argilă sumeriană de la Nippur 2100 î.e.n. este considerat prima farmacopee din lume; papirusul Georg Moriz ce cuprinde cunoştiinţe despre circa 200 plante medicinale; Hippocrate susţine că medicamentele sunt doar adjuvanţi ai organismului animal; este părintele alopatiei al cărui principiu de bază este contraria contrariis curantur = contrariile se combat prin contrarii (medicina clasică); 3

4 Dioscoride este considerat părintele farmacocnoziei prin lucrarea sa De materia medica ; Gallenus arată că drogurile mai conţin pe lângă substanţele utile în terapie şi unii factori dăunatori ce trebuie înlăturaţi înainte de utilizare preparate galenice; în Evul Mediu s-au înregistrat progrese remarcabile în lumea arabă care elaborează codexuri de medicamente ; Avicena cu lucrarea Canonul medicinei ; în perioada Renaşterii, Paracelsus ajunge la concluzia că numai cantităţi reduse dintr-un drog sunt responsabile de efectul terapeutic ( quinta esentia ), anticipând noţiunea de principiu activ. Ulterior, chimia şi fizica îşi fac simţită prezenţa în farmacologia modernă; Sammuel Hahneman pune bazele homeopatiei al cărui principiu este similia similibus curantur (asemănătoarele se combat prin asemănătoare); susţine că principiul vindecă rii bolilor este pe baza administrării unor doze infinitezimale dintr-un medicament care în doze mari la subiecte sănătoase provoacă simptomele bolii respective; în România, părintele farmacologiei veterinare este Al. Locuşteanu ce a fost urmat de Grigore Slavu, Francisc Popescu, Emilian Licperta; un aport important l-au avut şi: Olimpia Vechiu, Petre Balaci şi Marin Mircea. Nomenclatura medicamentelor denumirea internaţională (DCI = denumirea comună internaţională) este recomandată de OMS cu scopul de a internaţionaliza; denumirea oficinală este aceea din farmacopee (FR X); multe denumiri corespund cu cele internaţionale; denumirea comercială este dată de firma producătoare; denumirea chimică se utilizează în practică numai pentru substanţele cu structură simplă; denumirea generică (aprobat ă) este denumirea oficială valabilă pentru anumite ţări, pentru medicamentele stabilite de comitete speciale. 4

5 CIRCUITUL BIOLOGIC al MEDICAMENTELOR FARMACOCINETICA MEDICAMENTELOR Acest fenomen cuprinde două momente: 1. invazia medicamentului eliberarea medicamentului din forma farmaceutică în care este înglobat, absobţia acestuia la locul aplicării şi difuzarea sa în sânge şi ţesuturi. 2. evazia medicamentului metabolizarea şi eliminarea medicamentului din organism. INVAZIA MEDICAMENTELOR În majoritatea cazurilor, medicamentele NU se administrează sub forma lor pură, ci sunt înglobate într-un excipient la care se adaugă diverşi adjuvanţi (emulgatori, antioxidanţi, conservanţ i, etc.). După administrare trebuie să aibă loc dezintegrarea formei farmaceutice şi eliberarea substanţelor active. Cantitatea de substanţă activă din forma farmaceutică poartă denumirea de disponibilitatea farmaceutică, care depinde de mai mulţi factori: natura solventului; gradul de dizolvare al substanţei active; temperatura, ph-ul şi vâscozitatea mediului, la locul de dizolvare şi absorbţie; mişcarea particulelor din mediu; solvatarea medicamentului, funcţie de cantitatea de apă din compoziţia chimică a mediului; ex: forma anhidră a ampicilinei are la nivelul tubului digestiv o solubilitate mai mare decât forma hidratată. Eliberarea medicamentului din forma farmaceutică este urmată de o absorbţie la nivelul sângelui, proces care poate fi mai rapid sau mai lent în funcţie de diverşi factori. Cantitatea de medicament care se absoarbe în circulaţia sangvină poartă denumirea de biodisponibilitate farmaceutică ce se stabileşte prin experimente clinice, administrându-se iniţial un preparat farmaceutic de referinţă cu o biodisponibilitate foarte mare. Apoi se administrează forma farmaceutică de cercetat şi de fiecare dată se cercetează nivelul sangvin. CT B% = 100 unde, CT = cantitatea absorbită din preparatul de cercetat şi CR 5

6 CR = cantitatea absorbită din preparatul de referinţă. Factorii care influenţează biodisponibilitatea: disponibilitatea farmaceutică; viteza şi gradul de absorbţie a substanţei active. În cazul administrării medicamentelor pe cale orală, biodisponibilitatea descreşte astfel: soluţii emulsii suspensii pulberi capsule comprimate (drajeuri). Biodisponibilitatea în timp NU este relevantă sub aspectul eficacităţii medicamentelor. Un medicament poate avea o biodisponibilitate mare, în timp, dar nivelurile sale sangvine NU sunt eficace. Un medicament poate realiza rapid niveluri sangvine foarte mari, chiar toxice, dar care scad rapid. Situaţia optimă este atunci când nivelul sangvin este optim, iar biodisponibilitatea este cât mai mare. Dacă nivelul sangvin este prea ridicat, absobţia poate fi întârziată prin adăugarea unui excipient uleios şi a unor adjuvanţi lipofili; ex: o suspensie uleioasă de procain-penicilină G (nivel sangvin eficace în 24 ore) va realiza nivelul eficace timp de o săptămână dacă i se adaugă stearat de Al. ABSOBŢIA MEDICAMENTELOR Căile de administrare ale medicamentelor se clasifică astfel: 1. Căi naturale (indirecte cu absorbţie indirectă): calea enterală (internă): administrarea medicamentelor pe cale: orală (per os); rectală (per rectum); calea externă: administrarea medicamentelor: la nivelul mucoaselor: respiratorie, conjunctivală, genito-urinare, mamară, mucoasei conductului auditiv; la nivelul pielii. 2. Căi artificiale (directe cu absorbţie directă): calea parenterală: administrarea prin injecţii sau la nivelul leziunilor de continuitate (plăgi traumatice şi/sau operatorii). Viteza cu care se absoarbe un medicament de la locul de aplicare depinde de: vascularizaţia ţesutului; concentraţia medicamentului la locul de aplicare; proprietăţile fizico-chimice ale medicamentului; forma farmaceutică. 6

7 Calea de administrare determină NU numai viteza de absorbţie, dar şi natura efectului. Exemple: -sulfatul de Mg (sarea amară) administrat per os are efect purgativ, iar injectabil are efect narcotic sau hipnotic; -eterul etilic administrat prin inhalaţii are efect narcotic, administrat s.c. are acţiune analeptică (restaurarea marilor funcţii), iar administrat per os are efect analgezic digestiv. 1. CĂILE NATURALE a) Calea orală este una dintre cela mai uzuale căi de administrare. Este folosită la bovine, ovine, purcei, carnivore, păsări. La cal şi porcul adult, această cale se pretează mai puţin. La cal se pot administra medicamente cu sonda nazoesofagiană sau sub formă de electuarii, iar la porc, sub formă de electuarii sau instilaţii nazale. Există modalităţi: colective; individuale, de administrare a medicamentelor per os. modalităţi colective: prin intermediul furajelor sau a apei medicamentate. modalităţi individuale: cu ajutorul sondelor; breuvajul (băutura forţată); bolurile; pilulele; comprimatele; drajeurile; electuariile. Se preferă modalităţile colective, cu specificarea faptului că amestecul medicamentului cu furajul sau apa de băut trebuie realizat cât mai omogen. Avantaje ale administrării per os: administrarea poate fi făcută şi de către o persoană nespecializată; NU este nevoie de instrumentar special; este o cale cu efect general; se pot trata mai multe animale concomitent; NU necesită pregătire, fiind o cale comodă şi cu economie de timp. Dezavantaje ale administrării per os: dozele trebuie să fie mai mari decât în cazul administrării parenterale; 7

8 există pericolul de a înghiţi fals şi de a se produce bronhopneumonie ab ingestis ; pierderea unei părţi din doză, mai ales la animalele neliniştite; imposibilitatea de a administra pe această cale unele medicamente care se descompun: penicilina, adrenalina, insulina, ocitocina, hormonii gonadotropi; imposibilitatea de a obţine un efect general în cazul unor medicamente care NU se absorb, ele având numai efect local; imposibilitatea folosirii acestei căi atunci când există tulburări digestive: diaree, constipaţie, meteorism, unele indigestii. Medicamentele se pot absorbi pe tot traseul tubului digestiv, dar în cea mai mare parte la nivelul intestinului subţire, unde mucoasa este specializată în acest sens. Efectul unui medicament administrat pe cale orală apare în decurs de 20 minute până la 2 ore şi durează un timp foarte variabil de la câteva ore la câteva zile. Absobţia medicamentelor la nivelul mucoasei bucale Are loc mai ales la om, în cazul comprimatelor sublinguale (cu nitroglicerină, hormoni estrogeni). În regiunea sublinguală, mucoasa este mai subţire şi permite o absorbţie rapidă încât medicamentele ajung în vena cavă superioară, apoi la nivelul cordului, în mică şi marea circulaţie, ocolind ficatul. În plus, se scapă de acţiunea sucului gastric şi intestinal. Dezavantajul este că pe această cale se pot administra numai doze mici. O particularitate o reprezintă substanţele digestive aromatice care trebuie administrate obligatoriu sub formă de soluţii deoarece prin excitarea papilelor gustative declanşează un efect excitomotor digestiv şi o secreţie crescută de suc gastric. Absobţia medicamentelor la nivelul mucoasei gastrice Este neînsemnată faţă de cea de la nivel intestinal. Pe la acest nivel se absorb mai bine medicamentele liposolubile (alcoolul cu moleculă întreagă şi cu ph acid). Majoritatea medicamentelor sunt însă baze slabe care se ionizează sub influenţa sucului gastric absorbindu-se greu la acest nivel. Alcalinizarea mediului gastric prin administrarea concomitentă de substanţe antiacide, face ca medicamentele bazice să fie mai puţin disociate şi să treacă mai uşor în sânge. În schimb, alcalinizarea mediului gastric în cazul administrării medicamentelor acide duce la ionizarea acestora şi dificultăţi în absorbţie. NU pot fi administrate per os substanţe prea iritante, deoarece provoacă spasmul pilorului şi reflex, voma. Ele însă se pot îngloba într-un mucilag sau se administrează pe stomacul plin; ex: iodurile, salicilatul de Na, CaCl 2. 8

9 Unele substanţe sunt inactivate de HCl din stomac, ele trebuind să se administreze sub formă de comprimate, capsule sau pilule, acoperite de un înveliş gastrorezistent. Stomacul are uneori un rol important în eliberarea unor principii medicamentoase din produsele iniţiale; ex: HCl transformă sărurile trivalente de Fe în săruri bivalente, absobţia acestora făcându-se preponderent sub formă bivalentă. Dacă regimul alimentar este bogat în grăsimi, mucoasa gastrică secretă enterogastran substanţă ce reduce motilitatea gastrică şi întârzie absobţia. La rumegătoare, este o situaţie particulară majoritatea medicamentelor trebuie înglobate în lapte, soluţii dulci sau sărate, sub acţiunea acestora având loc o închidere reflexă a jgheabului esofagian, iar medicamentele trec direct în cheag. Particularităţi la om: timpul mediu de golire a stomacului este de 4 ore; prezenţa unor lichide grăbeşte evacuarea; mâncarea consumată rece este evacuată mai rapid; poziţia culcat pe stânga întârzie evacuarea. Absobţia medicamentelor la nivelul intestinului subţire Majoritatea medicamentelor se absorb preponderent la nivelul intestinului subţire. Ulterior, trec în vena portă, iar apoi la nivelul ficatului unde se transformă, uneori chiar inactivate sau depozitate. Unele medicamente sunt însă sechestrate la nivelul bilei, o dată cu aceasta vărsându-se în intestin de unde sunt resorbite străbătând un ciclu entero-hepato-enteric (ex: purgativele antrachinonice). Absobţia ionilor la nivel intestinal este diferită. Astfel, ionii monovalenţi se absorb mai uşor, în timp ce cei bivalenţi se absorb mai greu. Medicamentele existente sub formă de soluţii, suspensii şi emulsii se absorb mai uşor decât cele existente sub formă de boluri, pilule sau comprimate. Absobţia medicamentelor poate fi grăbită prin înglobarea lor în soluţii apoase călduţe sau administrate pe stomacul gol. Absobţia poate fi întârziată în urma administrării pe stomacul plin sau în urma asocierii lor cu lapte, substanţe mucilaginoase, substanţe adsorbante sau uleiuri minerale. Există şi asocieri nepermise cum sunt: tetraciclinele cu lapte, când în prezenţa Ca se formează chelaţi insolubili; sărurile biliare pot forma cu anumite medicamente produşi insolubili (ex: negamicina şi kanamicina absobţia este întârziată). 9

10 Mucina este un polizaharid care acoperă mucoasa gastrică şi intestinală sub forma unui strat subţire care NU influenţează absobţia. În unele cazuri, însă, formează cu medicamentul un compus greu absorbabil (ex: streptomicina). O alimentaţie bogată în grăsimi măreşte absobţia intestinală a unor medicamente prin stimularea secreţiei biliare (ex: griseofulvina). Stările inflamatorii de la nivelul mucoasei intestinale influenţează absobţia. Respectiv, în prima fază a acesteia, absobţia poate fi încetinită, iar în cea de-a doua fază, absobţia este mai rapidă şi neselectivă. Flora intestinală intervine fie în activarea, fie în inactivarea unor medicamente. Exemple de activare: ftalilsulfatiazolul, în prezenţa florei intestinale, eliberează sulfatiazolul ce se absoarbe. Exemple de inactivare: flora intestinală inhibă absobţia vitaminei B 12. Secreţiile intestinului subţire pot avea, de asemenea, un rol activator (ex: trigliceridele din uleiul de ricin se hidrolizează în prezenţa sucului intestinal rezultând acidul ricin-oleic ce are rol purgativ). Absobţia medicamentului depinde în acelaşi timp şi de mărimea particulelor. Cu cât particulele sunt mai fine cu atât se absorb mai uşor (ex: o suspensie de sulfatiazină cu particule de 1 2 µ şi o alta cu particule de 7 µ; în cazul primei suspensii, concentraţia sangvină este cu 40% mai mare decât în cazul celei de-a doua). Medicamentele care NU s-au absorbit la nivelul intestinului subţire îşi pot contiua absobţia într-o proporţie mai redusă la nivelul colonului şi a rectului. În cazul administrării orale a medicamentelor trebuie să se ţină seama de ritmul de furajare şi de momentul zilei. Exemple: -există medicamente care se administrează înaintea tainului de dimineaţă (antihelminticele şi hepatoprotectoarele); -există medicamente care se administrează înaintea tainurilor în general (substanţele digestive); -există medicamente care se administrează după tainuri (medicamentele iritante, antiacide, stimulante ale secreţiei tubului digestiv); -există medicamente care se administrează între tainuri ( substanţele antimicrobiene, antitusive, tranchilizante, antialergice). b) Calea rectală Avantaje: unele medicamente vor produce un efect mai rapid, mai intens şi de durată mai lungă; 10

11 în urma absorbţiei la acest nivel medicamentul ajunge în venele hemoroidale inferioare şi de aici în vena cavă inferioară, ocolind ficatul; dacă însă medicamentele se introduc profund intrarectal, absobţia se poate face şi prin venele hemoroidale superioare care au anastomoze cu sistemul port astfel că 50% ajung în ficat. Dezavantaje: medicamentele se absorb numai parţial încât trebuie administrate doze mari (excepţie, la iepure unde absobţia este mai bună şi doza rectală este mai mică decât doza orală); există medicamente care NU se pot administra pe această cale întrucât mucoasa este sensibilă. Absobţia medicamentelor în urma administrării pe cale rectală se face într-un interval de timp variabil, de la 7 la 40 minute. Modalităţile de administrare rectală: supozitoare; clisme. c) Calea respiratorie Medicamentele administrate la nivelul aparatului respirator pot fi absorbite atât prin mucoasa nazală, rinofaringiană, bronhică, dar mai ales prin epiteliul alveolei pulmonare (100 m 2 ). De la nivelul circulaţiei alveolare, medicamentele absorbite ajung în venele pulmonare, apoi în marea circulaţie, evitându-se bariera hepatică. Efectul lor apare în secunde, dar, de obicei, este de scurtă durată. În urma utilizării medicamentelor la nivelul aparatului respirator se urmăreşte uneori un efect local, alteori general. Exemple: -instilaţiile nazale efect local; -anestezia prin intubaţie (narcoza generală) efect general. d) Calea conjunctivală Pe aceasta cale, medicamentele se absorb rapid, dar datorită sensibilităţii mucoasei, calea se preferă pentru tratamenul local. Se utilizează soluţii, ungvente, pulberi care trebuie să fie sterile, să aibă un ph alcalin şi să fie izotone cu lacrimile. Izotonizarea se poate face cu ajutorul NaCl, acidului boric şi a tetraboratului de Na; ex: vaccinarea antipseudopestoasă la păsări se realizează la acest nivel (ridică pragul imunităţii). e) Calea genito-urinară 11

12 Se utilizează, în special, pentru tratamentul afecţiunilor localizate la nivelul aparatului genital şi urinar. O parte însă din antibioticele administrate intrauterin pot fi absorbite în circulaţia generală. Modalităţi de administrare: la femele se pot face irigaţii vaginale, uterine, aplicări intravaginale, intrauterine sub formă de ungvente, comprimate, bujiuri, irigaţii ale vezicii urinare; la masculi se pot face irigaţii şi aplicări de ungvente. Spre exemplu, într-o endometrită tratamentul local se asociază cu un tratament general (prin injecţii). f) Calea mamară Se utilizează exclusiv în scopul local pentru tratamentul mamitelor. Medicamentele se introduc pe canalul papilar şi sinusul mamelonar (iapă, vacă, oaie, capră ) putându-se utiliza soluţii, suspensii, ungvente pe bază de chimioterapice şi antibiotice. g) Calea cutanată Se poate vorbi despre o absorbţie a medicamentelor de-a lungul canalelor glandelor sebacee şi sudoripare, precum şi de-a lungul foliculilor piloşi. Pătrunderea medicamentelor este îngreunată de stratul protector de grăsime secretat de glandele sebacee, precum şi de stratul cornificat al epidermei. Absobţia poate fi mărită prin: masaj; aplicarea de căldură locală; degresarea prealabilă; înglobarea medicamentului în excipienţi diadermici. Pătrunderea prin piele poate fi grăbită prin adăugarea de dimetilsulfoxid, ce este un adjuvant inofensiv ce NU irită pielea. Leziunile de continuitate ale pielii şi dermatitele duc, de asemenea, la o absorbţie intensificată. Această situaţie devine periculoasă în unele cazuri de medicamente foarte active (ex: îmbăierile cu substanţe antiparazitare). Aplicarea medicamentelor la suprafaţa pielii poate să urmărească două scopuri: 1. un tratament local prin pudrări, pulverizări, pensulaţii sau aplicări de ungvente; 2. un tratament reflex al unor organe care se află localizate sub piele când se utilizează fricţiuni, comprese reci şi calde, cataplasme. h) Calea auriculară (a conductului auditiv) 12

13 Tratamentele auriculare urmăresc numai un scop local. Se utilizează medicamente sub formă de soluţii, ungvente şi pulberi, mai ales în cazul otitelor externe şi a râilor auriculare (la câine şi iepure). 2. CĂILE ARTIFICIALE Se referă la administrarea medicamentelor prin injecţii. Avantaje: efectul se instalează rapid; se poate administra o doză precisă pentru că NU se pierde nimic din medicament; doza este mai mică decât cea administrată pe cale internă sau externă. Dezavantaje: pericolul provocării unor infecţii, hematoame, şocului medicamentos (î n cazul administrării prea rapidă sau a unui volum mare de lichid); este necesar un instrumentar adecvat, sterilizat. Se mai numeşte calea parenterală. Modalităţi de administrare: subcutanat; intramuscular; intravenos; intraperitoneal, etc. DIFUZIUNEA MEDICAMENTELOR ÎN ORGANISM În organism, medicamentele se distribuie succesiv în 3 compartimente: sânge; spaţiul interstiţial; spaţiul intracelular. Ca urmare se pot distinge 2 faze: faza circulaţiei sangvine; faza de difuziune în ţesuturi. 1. FAZA CIRCULAŢIEI SANGVINE Cel mai important fenomen care are loc în timpul acestei faze este legarea medicamentelor de proteinele serice. Din cele aproximativ 35 proteine, cel puţin 15 dintre ele servesc la transportul medicamentelor. Unele proteine transportă un singur medicament. 13

14 Exemple: -transferina transportă Fe; -transcobalamina transportă vitamina B 12 ; -transortina transportă substanţele steroide. Alte proteine sunt vehicule polivalente; ex: albuminele transportă vitamine şi hormoni. Legăturile dintre medicamente şi proteinele serice pot fi: covalente (cele mai puternice); ionice; Van der Waals (cele mai slabe). Fiecare medicament are o constantă K de legare de proteinele serice în funcţie de concentraţia sa în sânge. Atâta timp cât medicamentul este legat de proteinele serice, el NU poate acţiona, ci acţionează numai după desprinderea de proteine. NU întreaga cantitate de medicament care ajunge la nivel sangvin este legată de proteinele plasmatice, ci numai o parte din această cantitate. Astfel, se distinge o fracţiune liberă de medicament şi o fracţiune legată, dar care eliberează, în mod treptat, medicamentul în stare liberă. Determinarea nivelului sangvin al unui medicament se referă numai la fracţiunea liberă. Natura nespecifică a legăturii explică fenomenul de competiţie ce există între medicamente. Astfel, un medicament A poate îndepărta un medicament B de pe receptorul proteic, crescând nivelul sangvin al acestuia din urmă (B). P roblema are şi un aspect negativ; ex: salicilaţii, sulfamidele şi derivaţii pirazolonului îndepărtează de pe receptorul proteic anticoagulantele şi antidiabeticele crescând nivelul sangvin al acestora şi determinând hemoragii grave, respectiv, hipoglicemie. Legarea medicamentelor de proteinele plasmatice pot avea uneori drept urmare formarea unor complexe alergogene; ex: penicilina, unele sulfamide, digitalicele. În unele boli de nutriţie însoţite de hipoproteinemie, scade capacitatea de legare şi ca urmare unele medicamente care în doze normale sunt puţin inofensive, pot deveni toxice; ex: cardiotonicele la om. Capacitatea de legare a proteinelor serice este limitată. Dacă ajung în sânge cantităţi prea mari de medicament care depăşesc capacitatea de legare, fracţiunea liberă poate deveni toxică. În timpul fazei de circulaţie sangvină, concentraţiile cele mai mari de medicament se înregistrează în organele bine vascularizate (suprarenalele, rinichi, cord, ficat, pulmon, SNC), iar concentraţiile cele mai mici se obţin la nivelul pielii, ţesutului adipos şi al extremităţilor membrelor. Concentraţia sangvină a unui medicament are o importanţă deosebită atât pentru efectele terapeutice, cât şi în ceea ce priveşte reacţiile adverse sau efectele toxice. Ea depinde de următorii factori: doza; 14

15 calea de administrare; forma farmaceutică; capacitatea de filtrare a rinichiului. Exemple: -în cazul unui medicament ce se administrează pe cale intravenoasă, imediat după administrare se înregistrează un nivel sangvin maxim care ulterior scade treptat; -în cazul unui medicament prevăzut iniţial cu o fază de absorbţie, respetiv, cele ce se administrează per os, per rectum, intramuscular, subcutanat, intraperitoneal, concentraţia sangvină creşte până la o concentraţie maximă ce marchează un echilibru între absorbţie şi eliminare. Apoi, deşi absobţia mai continuă, eliminarea devine preponderentă, iar concentraţia sangvină scade. Determinarea concentraţiei sangvine a unui medicament este necesară atât pentru stabilirea dozelor, cât şi a intervenţiei de administrare. În practică se pot distinge: o concentraţie sangvină terapeutică; o concentraţie sangvină toxică; o concentraţie sangvină letală. Exemplu: aspirina la om: -concentraţia terapeutică = 2 10 mg%; -concentraţia toxică = mg%; -concentraţia letală = 50 mg%. Concentraţia sangvină a unui medicament se defineşte cu ajutorul sufixului emie ; ex: sulfamidemie, penicilinemie, etc. Concentraţia bacteriostatică minimă a sulfamidelor este de 5 mg, iar a penicilinei de UI/ml. Nivelul sangvin şi ritmicitatea administrărilor în cazul administrării per os şi per rectum face ca dozele astfel calculate să atingă nivelul optim sangvin după circa 2 administrări. 2. FAZA DE DIFUZIUNE ÎN ŢESUTURI După absorbţie, medicamentele se distribuie în cele trei compartimente hidrice ale organismului (intravascular, interstiţial, intracelular), compartimente ce sunt separate prin membrane biologice. Faza de difuziune în ţesuturi cunoaşte mai multe momente: a. difuziunea prin peretele capilarelor; b. difuziunea prin barierele organismului; c. difuziunea prin membrane biologice; d. distribuţia în ţesuturi şi fixarea pe farmacoreceptorii specifici. 15

16 a. Difuziunea prin peretele capilarelor Medicamentele difuzează în sânge la nivelul capilarelor ce reprezintă un adevărat ultrafiltru. Pereţii capilarelor sunt formaţi din celule endoteliale, substanţă fundamentală şi sunt situate pe o membrană bazală. Trecerea medicamentului se realizează prin mecanisme cunoscute, viteza de difuziune fiind în funcţie de: numărul capilarelor; diametru capilarelor; însuşirile fizico-chimice ale medicamentului (ex: iodul difuzează la nivelul capilarelor în circa 2 minute). b. Difuziunea prin barierele organismului Barierele organismului sunt reprezentate, în principal, de către: bariera hematoencefalică; bariera placentară. Bariera hematoencefalică este formată din celulele gliale cu rol în protecţia, susţinerea şi nutriţia neuronilor. Aceste celule gliale permit trecerea medicamentelor liposolubile şi a celor neionizate. Bariera placentară Placenta are roluri multiple: asigură schimburile nutritive şi respiratorii între mamă şi făt; protejează fătul de acţiunea factorilor fizici; are rol de glandă endocrină; are rol de depozit pentru vitamine. Faţă de microorganisme, medicamentele şi substanţele imunizante, placenta este o barieră mult mai puţin severă. Reţine şi NU lasă să treacă în circulaţia fetală, alcaloizii (pilocarpina, morfina, ezerina, etc.). Sulfamidele circulă bine la nivelul placentei. Streptomicina ajunge în circulaţia fetală în procent de 50% din cea din circulaţia mamei. Penicilina, cloramfenicolul şi tetraciclinele trec prin placentă în concentraţie terapeutică, în general, mai puţin la bovine şi suine. Pe măsura avansării gestaţiei, placenta se subţiază, suprafaţa ei se măreşte şi, în acest mod, circulaţia medicamentelor se uşurează spre făt. 16

17 c. Difuziunea prin membrane biologice Majoritatea medicamentelor pot să difuzeze intracelular, dar în cantităţi mici; ex: dacă se notează cu 1 concentraţia în sânge a unui medicament, în spaţiul interstiţial ea NU depăşeşte ¼, iar intracelular NU depăşeşte 1/15. Difuziunea se face prin mecanisme: specifice; nespecifice. Mecanisme nespecifice: difuziunea simplă prin cimentul intercelular; picnoza şi fagocitoza; difuziunea simplă a moleculelor liposolubile prin straturile lipidice din membranele biologice; filtrarea osmotică conform gradientului de concentraţie; filtrarea prin pori conform gradientului de concentraţie. Porii membranei au un diametru de 4 A o şi NU lasă să treacă moleculele medicamentoase cu un lanţ mai mare de 3 atomi de carbon (C). Excepţie, fac membranele glomerulilor şi tubilor renali ce au pori cu diametru de 40 A o prin care trec moleculele mari, dar NU cele proteice. Datorită acestui fapt, cât timp sunt legate de proteinele plasmatice, medicamentele NU se pot elimina pe cale renală; transportul mediat cu ajutorul unor transportori ( cără uşi ; se mai numesc şi substanţe carrier care leagă medicamentele şi posedă o anumită structură chimică) care sunt enzime cu următoarele roluri: formează cu medicamentul un complex; traversează membranele biologice; eliberează medicamentul şi se reîntorc la locul de unde au plecat. Dezavantajul este că sistemul devine repede saturat şi ineficient. Transportul cu ajutorul acestor substanţe are două variante: 1. transport activ, cu consum de energie metabolică şi împotriva gradientului de concentraţie; 2. transportul facilitat, fără consum de energie şi NU împotriva gradientului de concentraţie. Moleculele hidrofobe difuzează simplu prin membranele lipidice, iar cele hidrofile prin canalele formate de moleculele proteice. d. Distribuirea în ţesuturi şi fixarea pe farmacoreceptorii specifici Gradul sau volumul aparent de distribuire a unui medicament în organism este o constantă care se poate calcula matematic după formula: 17

18 V o = doza administrată (mg/kg) x 100, unde V o volumul aparent concentraţia plasmatică (mg/ml) Cu cât concentraţia plasmatică este mai mică cu atât valoarea lui V o este mai mare şi medicamentul se distribuie mai mult în organism. Există substanţe care se distribuie uniform în toate ţesuturile; ex: alcoolul are V o = 60 70%. Substanţele care rămân în sânge au volum de distribuţie mic; ex: dextranii. Volumul de distribuţie se răsfrânge şi asupra vitezei de eliminare. Astfel medicamentele care se distribuie mai mult, se elimină mai lent. Din punct de vedere al difuziunii medicamentelor există 2 clasificări: I. După compartimentul hidric în care se distribuie: substanţe care NU părăsesc patul vascular; substanţe care difuzează în spaţiul interstiţial, dar NU ajung intracelular. II. După uniformitatea cu care se distribuie: medicamente ce se distribuie uniform în toate ţesuturile; medicamente ce se distribuie selectiv în anumite ţesuturi. Ca şi în sânge, în ţesuturi medicamentele se fixează reversibil de structuri proteice sau lipoproteice. Aceasta se explică astăzi prin teoria modernă a farmacoreceptorilor. Aceştia sunt compuşi chimici situaţi pe suprafaţa sau în interiorul celulelor care au rolul de a fixa medicamentul şi de a elabora răspunsul. Din această interacţiune rezultă un complex substanţă receptor, care în majoritatea cazurilor răspunde de efectul farmacodinamic al medicamentului. Legăturile dintre substanţă şi receptor sunt aceleaşi ca şi în faza de circulaţie sangvină, dar se întâlnesc cu o frecvenţă mult mai mare legăturile Van der Waals. Intensitatea efectului este în funcţie de numărul receptorilor ocupaţi sau de viteza cu care se formează complexul substanţă receptor. Clasificarea farmacoreceptorilor Există receptori: de membrană: receptori simpli; canale ionice; receptori cuplaţi cu proteina G; receptori intracelulari. Receptorii simpli de membrană se caracterizează prin aceea că secvenţa lor extracelulară este hidrofobă, iar secvenţa intracelulară este capabilă de reacţii de fosforilare. 18

19 Canalele ionice se compun din subunităţi notate cu literele alfabetului grecesc. Au o parte citosolică, mai îngustă decât partea extracelulară. Exemple: -receptorul pentru nicotină; -receptorii γ pentru acidul γ-aminobutiric; -receptorii pentru glicină. Receptorii cuplaţi cu proteina G se compun din 3 domenii extracelulare, 7 domenii transmembranare şi 3 domenii intracelulare. Receptorii intracelulari sunt mai greu de studiat deşi structura lor genetică este mai bine definită decât cea a receptorilor de membrană. Până în prezent se cunosc lucruri sigure despre receptorii pentru hormonii tiroidieni şi receptori pentru hormonii cu structură steroidică. În urma cuplării medicamentului cu farmacoreceptorul său specific se produc modificări metabolice la nivelul membranei celulare şi/sau la nivelul organitelor celulare. Ca urmare, se schimbă permeabilitatea membranei şi chiar compoziţia chimică a celulei. Treptat, aceste modificări celulare sau extracelulare îşi găsesc răspuns clinic prin intensificarea sau inhibarea unei funcţii fiziologice. EVAZIA MEDICAMENTULUI Acest fenomen cuprinde două momente: metabolizarea medicamentului; eliminarea din organism a medicamentului. METABOLIZAREA MEDICAMENTELOR Încă din momentul absorbţiei lor şi până la eliminarea din organism, medicamentele suferă o serie de transformări structurale cuprinse sub denumirea de metabolizarea sau biotransformarea medicamentelor. Aceste noţiuni NU sunt sinonime cu descompunerea medicamentelor pentru că un medicament poate fi transformat d.p.d.v. chimic într-un produs mai complicat. De asemenea, noţiunile NU sunt sinonime cu inactivarea medicamentelor, deoarece un medicament poate suferi în organism, iniţial, o inactivare şi după aceea o activare. Clasificarea medicamentelor d.p.d.v. al metabolizării lor 19

20 În funcţie de activitatea metaboliţilor lor, medicamentele se clasifică în 4 grupe: I. medicamente ce NU suferă transformări în organism, fiind eliminate ca atare; ex: eterul, stricnina, penicilina. II. medicamente ce sunt transformate iniţial în metaboliţi activi şi, ulterior, în metaboliţi inactivi; ex: fenacetina se transformă în paracetamol, diazepamul în oxazepam, codeina în morfină, iar uleiul de ricin în acid ricin-oleic. Cunoscându-se metaboliţii activi ai unor medicamente s-a trecut la prepararea acestora prin sinteză şi la introducerea lor în terapeutică. III. medicamente ai căror metaboliţi sunt inactivi; ex: barbituricele. IV. medicamente ai căror metaboliţi au altă acţiune; ex: fenilbutazona este cunoscută pentru efectul său antiinflamator; unul dintre metaboliţii săi se numeşte fenilbutilfenazonă şi are efect uricozuric (eliminarea acidului uric şi a uraţilor acţiune antigutoasă). Locul metabolizării Metabolizarea are loc la niveluri diferite: la locul de administrare: sânge, ţesuturi; în organele de eliminare; se transformă în ficat (majoritatea). Exemple: -la locul de administrare: uleiul de ricin şi bicarbonat de Na; -în sânge: procaina şi aspirina; -în organele de eliminare: în rinichi, urotropina se transformă în urotropină cu efect antiseptic şi diuretic. Majoritatea biotransformărilor sunt catalizate de către enzimele microsomale (reductaze, esteraze, sintetaze, oxidaze) ce sunt foarte active la nivelul ficatului, rinichiului şi creierului. Similar se metabolizează şi unele substanţe toxice. Tulburările funcţionale şi lezionale ale organelor de metabolizare pot duce la intoxicăţii medicamentoase; ex: în hepatita şi în ciroza hepatică, capacitatea oxidativă a ficatului este redusă la 40 50%. Grăbirea şi încetinirea metabolizării se poate obţine prin activarea sau inhibarea sistemelor enzimatice care participă la metabolizare. Grăbirea metabolizării O serie de medicamente administrate o dată sau de mai multe ori determină o creştere însemnată a enzimelor metabolizante, mai ales la nivelul ficatului. La nivelul ficatului se observă o creştere în volum şi o modificare electronomicroscopică la nivelul reticulului endoplasmatic (RE) al hepatocitelor, fenomenul purtând denumirea de inducţie enzimatică, astfel enzimele provoacă o descompunere mai rapidă a medicamentului care a produs inducţia, dar şi a altor substanţe. Exemple: -alcoolul etilic determină o metabolizare mai intensă a pentobarbitalului; 20

21 -prednisonul grăbeşte metabolizarea fenilbutazonei. Există foarte multe medicamente ce produc inducţie enzimatică; ex: la şobolan, astfel de medicamente sunt substanţele hipnotice, sedative, narcotice, excitante centrale, tranchilizante, analgezice, antihistaminice, hormonii steroizi. Încetinirea metabolizării se poate obţine cu ajutorul unor substanţe ce au efect inhibitor; ex: hormonii gestageni diminuă biotransformarea tranchilizantelor fenotiazinice (romtiazin). Astfel se poate obţine o intensificare a efectului substanţei ce poate merge până la apariţia efectelor adverse. Fazele şi tipurile de transformări suferite de medicamente în organism Transformările se produc în 2 faze: I. în prima fază au loc transformări (procese) de oxidare, reducere, hidroliză; II. a doua fază are 2 etape: în prima etapă acţionează oxidazele, reductazele şi hidrolazele determinând apariţia în compoziţia chimică a medicamentului a unor grupări hidrofile care realizează în cea de-a doua etapă conjugări cu acidul glucuronic, glutamina, glicina, grupul sulfat. Toate acestea duc la formarea de compuşi hidrosolubili, uşor de eliminat. în a doua etapă au loc: glucuronoconjugări, întâlnite la substanţe ca: fenolul, camforul, acidul salicilic; glicocoloconjugări, întâlnite în cazul benzoaţilor; sulfoconjugări, întâlnite în cazul derivaţilor fenolici şi a alcoolilor; acetilări, întâlnite la sulfamide, aminofenazină; metilări, întâlnite la acidul nicotinic, nicotinamidă, adrenalină, noradrenalină, histamină, etc. ELIMINAREA MEDICAMENTELOR DIN ORGANISM Este ultima etapă din ciclul biologic al medicamentelor. De ea depinde în mare măsură durata efectului respectivului medicament. Eliminarea unui medicament din organism poate fi caracterizată prin indicele biologic de înjumătăţire sau semiviaţă biologică (T 50 ). Acest indice exprimă timpul care trece de la administrarea medicamentului până ce s-a eliminat jumătate din doza administrată şi poate avea o durată de la câteva minute la câţiva ani. Se calculează după formula: T ( t t )log unde, y1 = concentraţia medicamentului în sânge în momentul t 1 ; log y1 log y2 21

22 y2 = concentraţia medicamentului în momentul t 2 ; t 1 t 2 = intervalul de timp, în minute între cele două recoltări de sânge. T 50 depinde de mai mulţi factori: specia: T 50 la om este mai mare decât la animalele de laborator; T 50 pentru hexobarbital este la om 360 minute, la câine 259 minute, la şobolan 140 minute, la iepure 61 minute, iar la şoarece, 18 minute. calea de administrare: T 50 este mai scurt în cazul administrării i.v. şi mai lung în cazul administrării per os; în cazul suzotilului, T 50 în cazul administrării i.v. este de 4 6 ore, iar în cazul administrării per os de ore. vârsta: este în strânsă legătură cu starea de funcţionare a organelor de eliminare. Un alt aspect legat de eliminarea medicamentelor este posibilitatea de a trata organul de eliminare. Exemple: -proprietatea unor antibiotice de a se elimina netransformate prin rinichi având importanţă în tratarea infecţiilor urinare (penicilina, tetraciclinele, cloramfenicolul); -proprietatea uleiurilor eterice şi a unor săruri de a se elimina prin glandele bronşice stimulând secreţia acestora. Eliminarea medicamentelor pe la nivel renal Cel mai important organ de excreţie este rinichiul (90%); în urină se realizează concentraţii crescute; ex: la penicilină, concentraţia în urină este de ori mai mare decât în sânge. Eliminarea renală poate avea 2 mecanisme: prin filtrare glomerulară; prin secreţie tubulară. Penicilina se elimină 80% prin secreţie tubulară şi 20% prin filtrare glomerulară, viteza eliminării fiind de ordinul minutelor, orelor sau lunilor. Ea depinde de modul cum se distribuie medicamentul în organism şi de mecanismele de eliminare renală. La om, s-a calculat T 50 = 24 zile, pentru medicamentele ce se distribuie uniform în toate compartimentele organismului şi suferă o reabsorbţie intensă la nivelul rinichiului. Substanţele care se distribuie în toate compartimentele organismului, dar NU se resorb şi se elimină prin filtrare glomerulară au T 50 = 4 ore. 22

23 Substanţele care se distribuie în toate compartimentele organismului, dar NU se resorb şi se elimină prin secreţie tubulară au T 50 = minute. Substanţele ce NU pătrund intracelular şi care se elimină prin secreţie tubulară au T 50 = 15 minute. Rinichiul trebuie să fie într-o stare bună de funcţionare pentru a-şi îndeplini misiunea de organ de eliminare. În medicina umană, la pacienţii cu afecţiuni renale care ar putea influenţa eliminarea unor medicamente ce urmează a fi administrate se face testul numit clearence-ul renal pentru creatinină. Acesta se mai numeşte şi puterea de eliminare a rinichiului. El exprimă câţi mililitri sânge purifică rinichii în decurs de 1 minut. Pentru aceasta trebuie determinată cantitatea de creatinină din sânge şi urină; ex: valoarea de 25 ml/minut exprimă o insuficienţă renală. U V clearence unde, U concentraţia de creatinină din urină; S V volumul de urină excretat/minut; S concentraţia creatininei din sânge. Multe medicamente sunt nefrotoxice; ex: sărurile de Hg sau uleiul de terebentină provoacă inflamaţia epiteliului tubular şi necroza acestuia. Sulfamidele au şi ele potenţial nefrotoxic deoarece metabolitul acetilat cristalizează în rinichi şi poate provoca blocaj renal; din acest motiv se alcalinizează urina prin administrarea per os de bicarbonat de Na. În intoxicăţiile medicamentoase se grăbeşte eliminarea renală prin administrarea de diuretice şi alcalinizarea urinei. Eliminarea medicamentelor pe la nivelul tubului digestiv Medicamentele se elimină, în primul rând, prin salivă (halogenurile cloruri, ioduri, bromuri). Sărurile metalelor grele pot provoca apariţia unor stomatite. Alcaloizii se elimină tot pe la acest nivel. Pe acest principiu se bazează proba dopping la caii de curse, constând în eliminare unor alcaloizi cu ajutorul cărora se stimulează în mod fraudulos capacitatea sportivă a animalelor. Prin stomac se elimină similar halogenurile şi unii alcaloizi. Caracteristici: unele medicamente care se elimină prin bilă suferă un ciclu entero-hepatic-enteric; ex: unii alcaloizi, cloramfenicolul, tetraciclinele, unii silicilaţi. Pe la nivelul intestinului gros se elimină substanţele purgative şi sărurile de Ca. Prin fecale se pot elimina medicamentele insolubile, neabsorbabile (că rbunele medicinal, sărurile de bismut) şi unele solubile, neabsorbabile (MgSO 4, streptomicina). 23

24 Eliminarea medicamentelor pe la nivel pulmonar Pe la acest nivel se elimină medicamente sub formă gazoasă sau volatilă care stimulează în mod reflex respiraţia (alcoolul, eterul, uleiurile eterice). Prin glandele bronşice se elimină unele medicamente cum sunt bicarbonatul de Na sau benzoatul de Na ce stimulează în acelaşi timp secreţia glandelor bronşice. Eliminarea medicamentelor pe la nivelul pielii şi a glandelor existente în piele Se elimină unele medicamente ce pot provoca dermatite sau dermatoze exsudative sau exfoliative; ex: iodurile, unele săruri de Hg, Pb, As. Pe la nivelul glandei mamare, respectiv, prin lapte se elimină alcoolul, alcaloizii, antibioticele, aspirina, derivaţii salicilici, barbituricele, cafeina, ionii de Ca, cloralhidratul, estrogenii, iodurile, sulfamidele şi vitaminele. Unele medicamente pot transmite mirosul lor neplăcut laptelui (ex: camforul, uleiul de terebentină). Laptele care conţine antibiotice şi sulfamide NU mai coagulează (NU se pot fabrica lactate acide şi brânzeturi fermentate). În urma administrării intramamare, medicamentele se elimină în 1 3 zile, atunci când sunt sub formă de soluţii, în 1 14 zile când sunt sub formă de soluţii uleioase şi în 1 12 zile când sunt sub formă de ungvente. În urma administrării parenterale, obişnuit NU se elimină în circa 3 zile. În unele afecţiuni mamare, eliminarea este prelungită. În urma administrării intramusculare, nivelul maxim sangvin se percepe de la 4 6 ore, iar medicamentul se elimină în ore. Legislaţia ţării prevede un timp de aşteptare pentru carne şi lapte de 14 zile, iar pentru ouă de 7 zile în cazul administrării antibioticelor. Exemple: -5 zile pentru hormonii estrogeni; -25 zile pentru rafoxanid; -7 zile pentru nilverm (pentru carne) şi 2 zile (pentru lapte). 24

25 DOZA MEDICAMENTOASĂ Doza medicamentoasă este cantitatea de medicament cu ajutorul căreia se obţine un efect farmacodinamic dorit. Clasificarea dozelor: după efect; după cantitate; după orar; după unitatea de animal. I. După efect: doza terapeutică (doza eficace sau doza utilă); doza toxică; doza letală. Doza terapeutică se notează cu DE 25 (minimă), DE 50 (medie) sau DE 100 (maximă). Doza toxică este doza care produce semne de intoxicaţie la o anumită specie; se notează cu DT 25, DT 50 sau DT 100. Doza letală este doza ce produce moartea la o anumită specie de animale; se notează DL 25, DL 50 sau DL 100 (absolută). Intervalul dintre doza eficace minimă şi maximă se numeşte zonă maneabilă. II. După cantitate: doza de atac; doza de întreţinere; doza de depozit. Doza de atac se utilizează, de obicei, la începutul tratamentelor în cazul sulfamidelor şi antibioticelor cu scopul de a realiza în timp scurt concentraţii terapeutice mari (mult peste concentraţia optimă). Doza de întreţinere este o doză terapeutică medie prin care se urmăreşte menţinerea unor concentraţii mult peste concentraţia optimă. 25

26 Doza de depozit este utilizată în stări cronice şi subacute şi urmăreşte realizarea unor concentraţii sangvine la limită, dar eficiente un timp îndelungat. Aceasta se realizează cu ajutorul medicamentelor retard care au absorbţie şi eliminare lentă. III. După orar: doza pro dosi ; doza pro die ; doza pro cura. Doza pro dosi reprezintă cantitatea de medicament care se utilizează la o singură administrare. Doza pro die reprezintă cantitatea de medicament care se administrează pe zi. Dacă într-o zi se face o singură administrare, doza pro dosi corespunde cu doza pro die. Doza pro cura reprezintă cantitatea de medicament care se administrează în cursul unui ciclu de tratament; când întregul tratament constă dintr-o singură administrare se vorbeşte despre o administrare unică. IV. După unitatea de animal: doza per animal; doza per kilocorp; doza per m 2 suprafaţă corporală. Doza per animal se utilizează în cazul unor medicamente mai puţin toxice. În domeniul farmacografiei (arta de a scrie reţete) se lucrează cu 4 categorii de animale: animale mari (cabaline, taurine); animale mijlocii (ovine, caprine şi suine peste 20 kg); animale mici (carnivore, purcei, animale de blană); păsările. Doza per kilocorp se utilizează în cazul medicamentelor active. Doza per m 2 suprafaţa corporală se utilizează în cazul medicamentelor active şi foarte active; ex: digoxinul la câine (cardiotonic) 0.22 mg/m 2 suprafaţă corporală. Indicele terapeutic DL I t DE

27 Se mai numeşte şi indice de siguranţă şi arată de câte ori este mai mare doza letală comparativ cu doza eficace. El exprimă toxicitatea unui medicament; cu cât acest indice este mai mare cu atât toxicitatea este mai mică. I t este minim 10; în cazul sulfamidelor I t = Relaţia doză efect Teoretic, efectul unui medicament trebuie să crească proporţional cu doza. În fapt însă aceste relaţii prezintă 3 aspecte: 1. efectul creşte proporţional cu doza, medicamentul acţionând prin mecanisme fizice; 2. efectul creşte disproporţional cu doza, medicamentul acţionând prin mecanisme chimice, enzimatice şi prin fixarea pe farmacoreceptorii specifici; 3. efectul creşte disproporţional cu doza în sensul că multiplicarea de câteva ori a dozei NU produce decât un efect slab, apoi efectul creşte puternic şi din nou se reduce (curba Trevan). Factorii care influenţează doza Există unele medicamente pentru care farmacologii şi medicii au acceptat o doză fixă; ex: doza pentru stricnină este de 0.1 mg/kg indiferent de specie. Pentru majoritatea medicamentelor, doza terapeutică are un interval mai larg şi medicul este acela care alege doza potrivită în funcţie de situaţie. În principiu, medicul va alege o doză care se situează la jumătatea intervalului recomandat; ex: doza în cazul tetraciclinelor este de g/kg/zi; medicul va alege însă doza de g/kg/zi, dacă NU intervin factori care să-l facă să ridice sau să coboare doza. Există mai mulţi factori de care depinde stabilirea dozei: # Specia: Dozele per kg corp la animalele de talie mică sunt mai mari decât dozele pentru kg corp la animalele de talie mare, deoarece animalele mici au un metabolism mai activ şi descompun, respectiv, elimină mai repede medicamentele. Se pot administra doze mai mari per kg corp decât la animalele mari, dar cele mai mari doze per kg corp se administrează la păsări. Se consideră că există un sistem de indicatori: dacă la un cal de 400 kg se doza 1, la o vacă de 400 kg doza este 1 1.5; la o oaie ce reprezintă 1/8 din greutatea calului doza este de 1/5 1/6; la porc ce reprezintă 1/8 din greutatea calului doza este de 1/6 1/8; câinele ce reprezintă 1/40 din greutatea calului doza este de 1/8 1/16; pisică ce reprezintă 1/200 din greutatea calului doza este de 1/20 1/32; 27