FARMACOLOGIE. Introducere

Transcript

1 Introducere Farmacologia este o ştiinţă biomedicală, care studiază medicamentele în relaţie cu sistemele şi organismele vii. Din punct de vedere etimologic termenul derivă din cuvintele greceşti pharmakon medicament, otravă şi logos ştiinţă. Farmacologia cuprinde 6 ramuri principale, unele cu caracter fundamental, iar altele cu caracter aplicativ. Farmacocinetica studiază mişcarea medicamentelor în organism, respectiv absorbţia, distribuţia, metabolizarea şi eliminarea. Farmacodinamia studiază fenomenele care se produc în urma interacţiunii dintre medicament şi organism, respectiv efectele. Farmacodinamia generală constituie partea teoretică a farmacologiei care se ocupă cu regulile generale de acţiune ale medicamentelor. Farmacodinamia specială explică acţiunea medicamentelor asupra diferitelor aparate şi sisteme. Farmacotoxicologia studiază manifestările produse de administrarea greşită sau accidentală a medicamentelor şi de combatere a efectelor produse, precum şi reacţiile adverse ale medicamentelor. Farmacografia stabileşte regulile de prescriere a medicamentelor. Farmacoterapia studiază modul de administrare a unui medicament, indicaţiile, contraindicaţiile. Farmacoepidemiologia cuprinde măsurile de precauţie menite să evite sau să diminueze posibilele efecte nedorite ale medicamentelor. Aceasta mai include şi farmacovigilenţa, care are ca obiect examinarea, înregistrarea, validarea şi evaluarea reacţiilor adverse medicamentoase de către personalul medical care efectuează farmacoterapia. Farmacologia clinică reprezintă etapa de evaluare clinică a unui medicament care a trecut examenul evaluărilor experimentale pe animale, se execută pe voluntari sănătoşi sau pe bolnavi, respectându-se anumite principii etice. Din punct de vedere didactic farmacologia se clasifică în 2 părţi: - farmacologia generală studiază aspectele generale ale relaţiilor dintre medicament şi organism, urmărind evidenţierea legilor obiective pe baza cărora au loc aceste relaţii. Cuprinde noţiuni generale de farmacodinamie, farmacocinetică, farmacotoxicologie. - farmacologia specială cuprinde studiul analitic al diferitelor grupe de medicamente, pe aparate şi sisteme (conform principiului ATC anatomic, terapeutic, chimic). 1

2 2

3 A. FARMACOLOGIA GENERALĂ A.I.NOŢIUNI GENERALE DESPRE MEDICAMENT Definiţia medicamentului orice compus chimic pur sau produs complex, care datorită acţiunii exercitate asupra organismului, poate fi folosit pentru diagnosticul, prevenirea, tratamentul şi ameliorarea bolilor. Originea medicamentelor vegetală: morfina, atropina, digoxinul; animală: hormoni (insulina porcină, bovină) ; enzime (tripsina, amilaza); minerală: sulfatul de magneziu, un purgativ; semisintetice: unele antibiotice (penicilina G); sintetice: chimioterapicele, sulfamidele antibacteriene, etc. Drogul este materia primă brută folosită pentru prepararea medicamentelor. Conţine una sau mai multe substanţe active care se pot extrage, izola sau reproduce şi materii balast. Principiile active sunt substanţe medicamentoase chimic pure, cu efect farmacodinamic. Ele se clasifică în funcţie de structura chimică, proprietăţile fizico-chimice şi efectele biologice în: 1. Alcaloizi - compuşi organici cu azot, baze cuaternare de amoniu, au reacţie alcalină; sărurile lor sunt hidrosolubile. Au efect farmacodinamic puternic. Ex. morfina, atropina. 2. Glicozide - au molecula formată din 2 componente: o parte neglucidică cu structură steroidică, numită aglicon sau genină, responsabilă de efectul farmacodinamic şi o parte glucidică, compusă din una sau mai multe oze. Ex. glicozidele tonicardiace, glicozidele antrachinonice. 3. Saponine - au structură glicozidică, dar agliconul are structură steroidică sau triterpenică. Au proprietăţi tensioactive, emulgatoare, producând spumă în contact cu apa. Local au efect iritant, injectate intravascular produc hemoliză. Ex. infuzia din rădăcină de Primula, cu efect expectorant. 4. Materii tanante - au structură chimică de derivaţi polifenolici condensaţi. Au acţiune astringentă (de strângere), datorită precipitării proteinelor extracelulare. Se găsesc, de exemplu în fructele de afin, care sunt folosite pentru tratamentul simptomatic al diareelor. 5. Uleiurile volatile (eterice) - sunt compuşi liposolubili, volatili cu miros aromat. Se obţin din plante prin antrenare cu vapori de apă. Ex. uleiul de mentă, de cimbrişor, de eucalipt. Au acţiune antiseptică şi spasmolitică. 6. Substanţele mucilaginoase - sunt compuşi cu structură polizaharidică, ce formează cu apa soluţii coloidale vâscoase. Realizează o peliculă protectoare la suprafaţa mucoaselor. Ex. infuzia de nalbă. 3

4 Preparatele medicamentoase (formele medicamentoase) Preparatele medicamentoase au următoarea compoziţie generală: 1. substanţa sau substanţele active principale - responsabile de efectul terapeutic. 2. substanţele adjuvante - care au rolul de a intensifica efectul substanţei active principale sau de a contracara sau atenua unele efecte nedorite ale acesteia 3. substanţele cu rol corectiv - folosite pentru ameliorarea proprietăţilor organoleptice necorespunzătoare ale substanţelor active principale şi adjuvante (ex. edulcoranţi pentru corectarea gustului, aromatizanţi pentru corectarea mirosului, coloranţi). 4. excipientul - o substanţă inertă cu rol de completare a cantităţilor şi de înglobare a tuturor celorlalte ingrediente. În cazul preparatelor lichide se numeşte vehicol. 5. substanţele ajutătoare tehnice - conservanţi, emulgatori, antiagreganţi, stabilizanţi. Clasificarea preparatelor medicamentoase: a) după starea de agregare : - solide - semisolide şi moi - lichide - gazoase b) după calea de administrare : - pentru uz extern care se aplică pe tegumentele şi mucoasele accesibile. Cele preparate în farmacie au eticheta albă cu chenar roşu. - pentru uz intern care se administrează prin înghiţire sau per os. Cele obţinute în farmacie au eticheta albă cu chenar albastru. - pentru administrare parenterală sau injectabile: injecţiile şi perfuziile. c) după modul de prescriere şi preparare magistrale - se prepară în farmacie după prescripţia medicului, având o compoziţie individualizată, indicată de reţetă. Ex. pilulele, poţiunile. oficinale - se prepară în farmacie după modul de preparare prevăzut de farmacopee. Pot fi folosite ca atare sau intră în compoziţia preparatelor magistrale. Ex. tincturile, infuziile. tipizate (specialităţile farmaceutice) - se prepară în formă finită pe scară industrială în fabricile de medicamente, fiind eliberate bolnavilor în farmacii. Au compoziţie fixă, aspectul exterior, ca formă, culoare şi ambalaj este constant. d) după intensitatea acţiunii toxice şi stupefiante (stupefiantele pot determina dependenţă de tipul toxicomaniilor). În Farmacopee se găsesc în tabelul cu 4

5 denumirea generică Venena. Trebuie păstrate în dulap special cu uşi duble, sub cheie. Recipientele care le conţin au etichete cu inscripţie albă pe fond negru. Se eliberează cu semnul cap de mort şi/sau menţiunea otravă. puternic active - în doze mici au efecte terapeutice bine definite, dar în doze mari determină intoxicaţii primejdioase. Sunt enumerate în Farmacopee în tabelul Separanda. În farmacie se păstrează în dulap separat, recipientele având eticheta cu inscripţia roşie pe fond alb. anodine (obişnuite) - au efecte de intensitate slabă, se păstrează în farmacii în recipiente etichetate cu inscripţie neagră pe fond alb. Denumirea medicamentelor 1. Denumirea chimică indică structura chimică a produsului. De multe ori este complicată, fiind folosită numai pentru compuşii cu structură simplă, de obicei anorganici, pentru care funcţionează ca denumire ştiinţifică. Ex. sulfatul de magneziu. 2. Denumirea comună internaţională (DCI) este recomandată de OMS, derivă uneori din denumirea chimică, este scurtă şi se foloseşte ca denumire ştiinţifică a substanţelor medicamentoase. Ex. pornind de la denumirea chimică de metil-propil-propandiol dicarbamat s-a stabilit denumirea comună internaţională de meprobamat (DCI). 3. Denumirea oficinală este prevăzută de Farmacopee în limba latină. Se foloseşte pentru prescrierea reţetelor magistrale. Uneori coincide cu DCI. 4. Denumirea comercială de obicei este fantezistă, nu are nici o legătură cu DCI, sau poate sugera efectul substanţei respective. Este înregistrată şi patentată, fiind stabilită de compania farmaceutică producătoare. Denumirile comerciale reprezintă patente referitoare la medicamentele în formă finită (substanţa activă şi forma farmaceutică). Ex. Hipopresol, Enap, Dormicum. FARMACOPEEA - este un cod oficial referitor la denumirea, prepararea şi controlul medicamentelor. Prima farmacopee din România a apărut în 1863, fiind redactată de farmacistul C.Hepites în limba latină şi în limba română. Actualmente este în vigoare ediţia a X-a (FR. X), apărută în Completări apar din 2 în 2 ani sub formă de suplimente. Este lucrarea care ghidează practica farmaceutică, dar unele din prevederile sale interesează şi medicii. Cuprinde monografii ale substanţelor medicamentoase simple, formelor farmaceutice şi preparatelor oficinale. Urmează apoi metodele de analiză folosite în laboratoarele de farmacie, tabelele Venena şi Separanda, modul de administrare, doza maximă pentru odată şi 24 de ore, observaţii. Un deosebit interes îl prezintă cunoaşterea dozelor maxime din FR. Prin doze maxime se înţeleg cantităţile maxime care pot fi prescrise de medic în scop terapeutic. Acestea se găsesc reunite într-un tabel. Dozele maxime sunt valabile pentru adulţi între ani, fără insuficienţă hepatică sau renală. 5

6 Farmacovigilenţa Orice medicament este practic o otravă, iar Paracelsus afirma că numai doza face otrava. Ordinul Ministerului Sănătăţii Nr. 949/1991 prevede reglementări referitoare la supravegherea medicamentelor pe tot parcursul folosirii lor terapeutice. Prin farmacovigilenţă se înţelege totalitatea activităţilor de detectare, evaluare, validare si revenire a reacţiilor adverse la produsele medicamentoase. Agentia Naţională a Medicamentului (ANM) a organizat un sistem naţional de farmacovigilenţă, având un sediu central numit Centrul National de Farmacovigilenţă, în structura ANM. Acest sistem este utilizat pentru a colecta informaţii utile privind supravegherea produselor medicamentoase, cu referire în special la reacţiile adverse la om. Centrul National de Farmacovigilenţă evaluează din punct de vedere ştiinţific aceste informaţii. Aceste informaţii trebuie corelate cu datele privind consumul produselor medicamentoase în teritoriu. Acest sistem trebuie, de asemenea, să colecteze şi să evalueze informaţii despre întrebuinţarea greşită, observată frecvent si abuzul grav de produse medicamentoase. Reacţia adversă este o reacţie dăunătoare şi neintenţionată, care apare la doze utilizate în mod normal la om pentru profilaxia, diagnosticul sau tratamentul bolii sau pentru modificarea unor funcţii fiziologice. Reacţia adversă gravă este o reacţie adversă care se finalizează cu deces; pune în pericol viaţa; necesită spitalizarea persoanei sau prelungirea unei spitalizari deja existente; duce la infirmitate/incapacitate persistentă sau semnificativă sau la malformaţii congenitale/defecte de naştere. Agenţia Naţională a Medicamentului de la Bucureşti are rolul de a analiza eficienţa, siguranţa şi calitatea tuturor preparatelor farmaceutice produse în ţară sau străinătate în cadrul acţiunii de farmacovigilenţă. În ţara noastră activitatea de farmacovigilenţă este organizată sub forma unei reţele naţionale. Structura acesteia este următoarea: a) În cadrul unităţilor sanitare funcţionează nucleele de farmacovigilenţă. Acestea organizează supravegherea tratamentului cu medicamente în unităţile sanitare pentru detectarea reacţiilor adverse pe care le consemnează în fişa de reacţii adverse, pe care apoi o înaintează forului ierarhic următor. De asemenea, semnalează telefonic colectivului de referinţă reacţiile adverse severe cauzate de medicamente şi înaintează ANM probe din medicamentele ce au provocat reacţii adverse severe. b) Colectivele de referinţă funcţionează în cadrul universităţilor de medicină şi farmacie. Urmăresc primirea de la unităţile sanitare a fişelor de semnalare a reacţiilor adverse pe care le analizează, le validează şi le transmit ANM cu observaţiile respective. Mai efectuează studii pe grupe populaţionale şi pe grupe de medicamente pentru a preciza mecanismul patogenic al reacţiilor adverse. Recomandă unităţilor sanitare măsuri ce trebuie luate în prezenţa unor reacţii adverse şi propune ANM măsuri pentru reducerea nocivităţii medicamentelor. c) Centrul Naţional de Farmacovigilenţă analizează fişele de reacţii adverse şi propune fie includerea acestor reacţii adverse în prospectele de 6

7 medicamente, fie retragerea din circulaţie a unui medicament. Acesta editează şi o revistă numită Farmacovigilenţa, prin care personalul medico-sanitar este informat despre riscul utilizării unor preparate medicamentoase, atât din ţară cât şi din străinătate, deoarece se află în legătură cu structuri similare din cadrul Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii de la Geneva. II. ASPECTE GENERALE PRIVIND EFECTUL FARMACOLOGIC Efectul farmacologic reprezintă totalitatea modificărilor produse de medicament în starea morfo-funcţională a organismului. Acţiunea este procesul prin care se ajunge la obţinerea efectului. Pentru producerea efectului medicamentul trebuie să îndeplinească 2 condiţii: - substanţa activă să aibă proprietăţi fizicochimice adecvate pentru a reacţiona cu structurile receptive din sistemele biologice; - substanţa activă să ajungă în concentraţie adecvată la locul acţiunii. Se cunosc mai multe tipuri de acţiuni pe care medicamentele le pot exercita: - în funcţie de locul unde se desfăşoară, acţiunea poate fi locală sau generală; - în funcţie de importanţă, acţiunea poate fi principală sau secundară (utilă sau nedorită); - în funcţie de utilitate, poate fi terapeutică (în scop simptomatic, cauzal, substitutiv) sau toxică; - după desfăşurarea în timp, poate fi imediată sau tardivă, etc. După administrarea medicamentului, acesta parcurge 3 faze, care se desfăşoară în parte simultan: 1. Faza biofarmaceutică (galenică) care constă în eliberarea substanţei active din preparatul medicamentos, respectiv dizolvarea acesteia în lichidele biologice, făcând-o disponibilă pentru absorbţia în organism; 2. Faza farmacocinetică se desfăşoară la nivelul întregului organism, cuprinzând procesele de absorbţie, distribuţie, metabolizare şi eliminare; 3. Faza farmacodinamică are loc în biofază (locul de acţiune al medicamentului), constând în fixarea şi interacţiunea dintre medicament şi structurile receptoare, urmată de producerea efectului farmacodinamic. Se petrece simultan cu faza farmacocinetică. Pentru a produce un efect farmacologic medicamentele trebuie să străbată membranele biologice ale organismului. Membranele biologice reprezintă un sistem complex semipermeabil, care acoperă celulele şi organitele intracelulare, separând şi controlând schimburile între 7

8 compartimentele organismului. Trecerea medicamentelor prin membranele biologice este dependentă de: - factori dependenţi de membrană (conţinutul în lipide, prezenţa porilor, stările patologice ale membranei); - factori dependenţi de medicamente (masa moleculară, liposau hidrosolubilitatea, constanta de ionizare); - factori dependenţi de mediu (ph-ul, debitul circulator local). Există 2 modalităţi principale de traversare a membranelor biologice: 1. procese de transport pasiv 2. procese de transport specializat 1. Procesele de transport pasiv sau difuziunea simplă se realizează fără consum de energie, medicamentele mişcându-se în sensul gradientului de concentraţie, de la o concentraţie mare la o concentraţie mică. Substanţele liposolubile pot difuza pe toată suprafaţa membranei, iar cele hidrosolubile pot traversa membrana numai prin canale preformate sau pori. Majoritatea medicamentelor sunt electroliţi slabi, prezentându-se ca acizi slabi sau baze slabe, care se pot găsi sub formă ionizată sau neionizată. Forma neionizată este liposolubilă şi traversează uşor membrana, iar cea ionizată este hidrosolubilă, traversând cu dificultate membrana lipidică. 2. Procesele de transport specializat sunt destinate pentru moleculele care nu pot traversa membrana prin difuziune. Difuziunea facilitată se face în sensul gradientului de concentraţie, de la o concentraţie mare la o concentraţie mică prin intermediul unor molecule transportoare numite cărăuşi sau molecule carrier. Acest mecanism transportor se caracterizează printr-o specificitate sterică, iar compuşii cu structură asemănătoare pot concura pentru acelaşi cărăuş. Transportul activ este un proces ce decurge cu cheltuială de energie în sens contrar gradientului de concentraţie. Molecula de medicament este preluată de pe o parte a membranei şi este transportată pe cealaltă parte, putându-se acumula într-un anumit compartiment. În starea de repaus a celulei ATP-aza Na + /K + dependentă transportă ionii de sodiu în afara celulei, prin schimb cu ionii de potasiu pe baza energiei generate de ATP. Anumiţi compuşi pot încetini sau bloca procesele de transport activ prin inhibarea formării de energie. Pinocitoza (endocitoza) este o altă modalitate de transport, care constă în înglobarea de către celule a unor picături care conţin substanţa dizolvată. Picătura este înconjurată de o porţiune de membrană, formând o veziculă, care apoi se detaşează în citoplasmă, unde poate fi metabolizată sau poate părăsi celula prin procesul invers, de exocitoză. A.III. ELEMENTE DE FARMACOCINETICĂ GENERALĂ Farmacocinetica este o ramură a farmacologiei care studiază soarta medicamentelor în organism, de la administrare până la eliminare. Etapele farmacocineticii se derulează simultan, realizând un sistem unitar. Absorbţia reprezintă procesul de pătrundere a medicamentului de la locul 8

9 administrării în circulaţia sangvină. Distribuţia reprezintă transportul medicamentului în sânge şi trecerea lui în ţesuturi. Metabolizarea constă în modificarea structurii chimice a moleculei iniţiale a medicamentului, cu realizarea în general a unei inactivări a acestuia. Eliminarea constă în excreţia medicamentului şi a metaboliţilor acestuia. Viteza de desfăşurare a acestor etape ale farmacocineticii este caracteristică fiecărui medicament în parte, deci fiecare substanţă are un profil farmacocinetic specific. A.III.1. ABSORBŢIA MEDICAMENTELOR Absorbţia este primul proces al farmacocineticii, reprezentând pătrunderea medicamentului de la locul de administrare în circulaţia sangvină. Căile de administrare a medicamentelor sunt de 2 tipuri: naturale şi artificiale. a)căile naturale: calea digestivă; calea pulmonară; mucoasele; tegumentele. b)căile artificiale: extravasculare; intravasculare; intracardiacă; seroasele; articulaţiile; măduva osoasă; măduva spinării (calea rahidiană). a. Căile de administrare naturale 1.Calea digestivă (enterală) sau per os este cea mai frecvent întâlnită în practica medicală, fiind comodă şi având avantajul autoadministrării. Medicamentele administrate prin înghiţire sunt supuse tuturor proceselor secreto-motorii din tubul digestiv. Absorbţia pe cale orală este influenţată de factori fiziologici (ph-ul local, circulaţia sangvină, motilitatea gastrointestinală, vîrstă), de factori patologici (hipo- sau anaclorhidria, hiperaciditatea, tulburările de motilitate gastrointestinală), precum şi de interacţiunile medicamentoase care au loc în urma asocierilor de medicamente. În stomac absorbţia este influenţată de ph-ul sucului gastric şi de prezenţa alimentelor. Un ph acid al sucului gastric este esenţial pentru absorbţia sărurilor de fier (Fe 2+ ) folosite în tratamentul anemiilor feriprive. Medicamentele cu caracter acid (aspirina, fenobarbitalul) se pot absorbi încă de la acest nivel. Bazele slabe, intens ionizate (alcaloizii) nu se absorb. Alimentele, prin diluare, pot întârzia absorbţia medicamentelor, astfel că optim ar fi ca acestea să se administreze pe nemâncate (a jeun). Însă, din cauza efectelor iritante ale majorităţii substanţelor medicamentoase, ele se administrează în general postprandial, sau se folosesc forme enterosolubile, care se absorb în intestin. Absorbţia unor medicamente poate fi redusă sau chiar împiedicată de unele alimente: de exemplu, administrarea concomitentă de tetraciclină cu preparate lactate determină formarea de chelaţi insolubili, cu scăderea marcată a absorbţiei antibioticului şi reducerea eficacităţii terapeutice. Organul specializat pentru absorbţia medicamentelor este intestinul subţire, datorită circulaţiei abundente, suprafeţei mari (cca 100 m 2 ), prezenţei vilozităţilor intestinale şi a proceselor de transport activ. PH-ul este variabil de-a lungul intestinului (slab acid în duoden şi slab alcalin în jejun). Se absorb atât substanţele cu caracter bazic, cât şi cele cu 9

10 caracter slab acid. De la nivelul intestinului subţire medicamentele ajung prin vena portă în ficat, unde pot suferi un proces de metabolizare parţială, numit efectul primului pasaj hepatic sau metabolizare presistemică. În intestinul gros absorbţia medicamentelor este foarte redusă. 2. Calea pulmonară reprezintă administrarea medicamentelor prin inhalaţie. Aceasta se realizează bine datorită suprafeţei mari şi vascularizaţiei bogate a plămânilor. La nivelul alveolelor pulmonare se absorb gaze, lichide volatile şi aerosoli. Substanţele au molecule mici (optim diametrul este de 1-5 microni) şi sunt liposolubile. 3. Mucoasele se pot folosi atât pentru obţinerea unor efecte sistemice, dar şi locale. Mucoasa bucală este foarte bine vascularizată şi permite absorbţia substanţelor liposolubile la nivel sublingual şi perlingual, care ajung direct în vena cavă superioară cu ocolirea ficatului, cu o viteză de absorbţie destul de mare, care permite obţinerea unui efect rapid. De exemplu, nitroglicerina folosită în tratamentul crizelor de angină pectorală, se absoarbe în cca 3 minute. Administrarea la nivelul mucoasei rectale (sub formă de supozitoare şi clisme) poate determina efecte locale sau sistemice. Substanţele liposolubile trec în sânge la nivelul venelor hemoroidale şi apoi în vena cavă inferioară, cu ocolirea ficatului. Se preferă această cale în cazul intoleranţei gastrice, la bolnavii hepatici, la comatoşi şi copii mici. Dozele de medicament sunt însă mai mari ca pentru calea orală (cu cca 25-30%). Mucoasa nazală este bine vascularizată şi permite absorbţia sistemică a unor compuşi liposolubili (de ex. preparate hormonale ca pulberea de retrohipofiză, administrată prin procedeul de prizare). Mucoasa conjunctivală se foloseşte pentru administrarea unor medicamente sub formă de soluţii, unguente, în general pentru efecte locale. Mucoasa genitourinară este folosită limitat pentru aplicarea de antiseptice, anestezice locale, fără apariţia unor efecte sistemice. 4.Tegumentele nu constituie o cale uzuală de administrare a medicamentelor datorită stratului cornos, care face absorbţia dificilă în special pentru substanţele hidrosolubile. Medicamentele liposolubile se pot absorbi lent, mai ales dacă pielea este fricţionată sau masată. În general, această cale este preferată pentru efecte locale, dar se pot obţine şi efecte sistemice prin aplicarea de plasturi sau sisteme terapeutice transdermice - TTS (de ex. cu hormoni sau nitroglicerină). Pentru substanţele hidrosolubile o modalitate de absorbţie cutanată este prin intermediul utilizării curentului electric, procedeul fiind denumit iontoforeză, folosit în afecţiunile reumatice. b. Căile de administrare artificiale (injectabile) Căile artificiale sau parenterale se realizează prin străpungerea ţesuturilor. Asigură o absorbţie mai rapidă şi completă, prezentând avantaje pentru medicamentele care nu se pot absorbi pe cale digestivă sau în caz de urgenţe. Dezavantajele ar fi că necesită personal calificat, iar preparatele trebuie să îndeplinească o serie de condiţii (să fie sterile, apirogene, să aibă o anumită presiune osmotică). 10

11 1.Căile extravasculare a) Calea intradermică - reprezintă injectarea unui volum redus de soluţie (0,02-0,1 ml) pe faţa anterioară a antebraţului, în scop de testare a sensibilităţii organismului sau pentru desensibilizare. b) Calea subcutanată - permite injectarea în volum de 1-2 ml a unor soluţii sterile, neiritante, izotone, cu ph apropiat de neutralitate în ţesutul conjunctiv subcutanat, de unde substanţa medicamentoasă se absoarbe prin capilarele sangvine şi limfatice. Injecţiile pot fi dureroase datorită inervaţiei sensitive bogate. Dacă se adaugă hialuronidază, enzimă ce permeabilizează substanţa fundamentală a ţesutului conjunctiv, este grăbită absorbţia substanţei. c) Calea intramusculară - prezintă unele particularităţi deoarece în masele musculare vascularizaţia este bogată ceea ce asigură o absorbţie rapidă, iar inervaţia senzitivă este redusă şi injectarea este mai puţin dureroasă. Pe această cale se pot administra soluţii apoase, uleioase, substanţe iritante cu ph diferit de al plasmei, în cantitate de 1-10 ml. De asemenea, este o cale de administrare a medicamentelor de depozit (retard). Se va urmări ca soluţiile uleioase să nu fie injectate într-un vas de sânge. La sugari şi copii mici se recomandă reţinere de la folosirea acestei căi, datorită riscului de fibroză musculară şi atrofie. 2.Căile intravasculare a) Calea intravenoasă permite absorbţia rapidă şi completă a medicamentelor, cu apariţia promptă a efectului terapeutic, fiind principala cale utilizată în urgenţele medico-chirurgicale. Se pot administra soluţii apoase izotone, hipertone, cu ph diferit de al plasmei. Nu se pot administra soluţii uleioase, hipotone, emulsii, suspensii, substanţe hemolitice şi hemaglutinante. Se poate folosi, de asemenea, pentru administrarea unor cantităţi mari pe o perioadă lungă de timp în ritm lent, prin intermediul trusei de perfuzie. Preparatele trebuie să fie sterile şi apirogene (lipsite de impurităţi lipopolizaharidice care provoacă febră). b) Calea intraarterială este folosită extrem de rar pentru dirijarea efectului într-o zonă limitată a organismului (de ex. pentru diagnostic radiologic în cazul arteriografiilor sau pentru administrarea de citostatice). Riscuri: hemoragie, spasmul arterial şi ischemia acută a ţesuturilor irigate de acea arteră. 3. Calea intracardiacă se foloseşte pentru resuscitare. 4. Seroasele (pleura, pericardul şi peritoneul) - permit absorbţia rapidă a soluţiilor apoase. Se folosesc limitat, de exemplu pentru administrarea de citostatice sau izotopi radioactivi (calea intraperitoneală în caz de tumori abdominale sau ascită carcinomatoasă). 5. Calea intraarticulară - se foloseşte pentru tratamente locale. 6. Măduva osoasă - se utilizează în pediatrie pentru obţinerea unor efecte sistemice. 7. Calea rahidiană - constă în administrarea medicamentelor la nivelul măduvei spinării. Aceasta se poate realiza intrarahidian, în spaţiul 11

12 subarahnoidian la nivelul vertebrelor L 2 -L 3 (ex. rahianestezia) sau peridural, în jurul rădăcinilor nervilor spinali (ex. anestezia epidurală). Încetinirea absorbţiei - scop şi mijloace Încetinirea absorbţiei se indică pentru 2 scopuri: prelungirea acţiunii locale şi atenuarea sau anihilarea efectelor generale, respectiv pentru realizarea unei acţiuni generale prelungite. 1. prelungirea efectului local şi atenuarea sau anihilarea celor generale se poate realiza prin administrarea concomitentă a unei substanţe vasoconstrictoare. Este cazul anestezicelor locale (xilină, articaină), care în general au un efect vasodilatator şi difuzează de la locul injectării, în asociere cu adrenalina produce prelungirea efectului lor local şi împiedică efectele generale. 2. pentru realizarea unei acţiuni generale prelungite şi obţinerea preparatelor retard (de depozit). Aceasta se poate realiza în următoarele moduri: pe cale injectabilă prin folosirea unor solvenţi macromoleculari, a esterilor sau administrarea sub formă de soluţii uleioase, emulsii sau suspensii, care se absorb lent sau cedează lent substanţele active (ex.moldamin, o penicilină retard folosită în profilaxia reumatismului articular acut); pe cale orală prin folosirea de drajeuri cu învelişuri multiple (duplex, triplex), de spansule, comprimate tip sandwich sau cu matriţă inertă; pe cale subcutanată prin aplicarea sub piele de pelete sau comprimate sterile (de ex. cu disulfiram); pe cale cutanată prin folosirea de plasturi cu absorbţie transdermică (de ex. cu nitroglicerină, scopolamină). A.III.2. DISTRIBUŢIA MEDICAMENTELOR Distribuţia se realizează după absorbţie şi este procesul în care are loc transportul medicamentelor în sânge şi difuziunea în ţesuturi, în diferitele compartimente lichidiene ale organismului. Se pot deosebi 3 compartimente sau spaţii în care are loc distribuţia medicamentelor: - intravascular (medicamentele se distribuie numai în sistemul vascular; are un volum de cca 3 litri sau 0,04 l/kgc); - extracelular (medicamentele de distribuie în sânge şi lichidul interstiţial; are un volum de cca 12 litri sau 0,16-0,18 l/kgc); - intracelular (medicamentele se distribuie în toată apa organismului; volumul este de cca 42 litri sau 0,6 l/kgc). Distribuţia poate fi uniformă sau neuniformă. Puţine substanţe se distribuie uniform în organism (de ex. alcoolul), dar majoritatea medicamentelor se distribuie inegal. Factorii care influenţează distribuţia medicamentelor sunt: a) circulaţia sangvină - organele cu o vascularizaţie bogată (ficat, muşchi, rinichi) captează o cantitate mare de substanţe, spre deosebire de organele slab irigate (oase, piele) care captează cantităţi reduse de medicamente. b) permeabilitatea capilară şi existenţa unor bariere fiziologice - pot determina o distribuţie inegală între diferite medicamente. Astfel, capilarele din ficat sunt foarte permeabile, sângele venind în 12

13 contact aproape direct cu celulele parenchimatoase; în sistemul nervos central trecerea din sânge în ţesut se face cu greutate deoarece la acest nivel se află bariera hematoencefalică (capilarele sangvine sunt înconjurate de celule gliale sau nevroglii cu rol de suport şi trofic al neuronilor). Astfel, medicamentele liposolubile pot trece cu uşurinţă în creier, iar difuzibilitatea moleculelor polare, hidrosolubile este foarte mult limitată; bariera placentară este foarte permeabilă pentru substanţe medicamentoase, mai ales în cazul sarcinii la termen, unele medicamente distribuindu-se şi în organismul fetal, cu apariţia unor efecte toxice. c) raportul dintre solubilitatea în apă şi lipide (coeficientul de partiţie) - medicamentele liposolubile pătrund uşor în ţesuturile bogate în lipide (creier, ţesut adipos). d) legarea de proteinele plasmatice este un factor important care poate modifica distribuţia în organism. Astfel, fracţiunea legată este inactivă, nu se elimină şi nu se transformă. Numai fracţiunea liberă este activă farmacodinamic. La nivelul proteinelor plasmatice au loc fenomene de interacţiune şi concurenţă cu deplasarea medicamentului legat de pe acest sediu, creşterea eficacităţii şi chiar apariţia de efecte toxice. De exemplu, în cazul administrării de antiinflamatoare nesteroidiene la bolnavi aflaţi sub tratament cu anticoagulante orale sau antidiabetice orale, din cauza legării puternice de proteinele plasmatice ele deplasează de pe acest sediu medicamentele menţionate, cu creşterea proporţiei formei libere şi apariţia de efecte adverse (hemoragii, respectiv hipoglicemie). e) legarea de proteinele tisulare poate duce la depozitarea unor medicamente în unele ţesuturi (de ex. tetraciclina se poate acumula în oase). La nivel tisular medicamentele pot constitui adevărate situsuri silenţioase, de unde în anumite condiţii se pot mobiliza, cu apariţia unor efecte toxice locale sau determinând fenomene de intoxicaţie cronică (ex. plumbul). Redistribuţia este procesul invers distribuţiei, când medicamentul, după distribuţia primară într-un ţesut, ajunge din nou în sânge şi de aici se redistribuie în alt ţesut. Acest fenomen are loc în cazul narcoticelor intravenoase, substanţe liposolubile, care sunt captate de creier, organ bine vascularizat, bogat în lipide. Îşi produc efectul rapid, apoi trec în sânge şi de aici se redistribuie în ţesutul adipos. Însă, cu toate că efectul farmacodinamic (narcoza) dispare, ele rămân în organism şi o nouă administrare poate duce la depăşirea capacităţii organismului de a metaboliza şi elimina medicamentul. De aceea, este interzisă repetarea administrării în decurs de 24 de ore. A.III.3.METABOLIZAREA (BIOTRANSFORMAREA) MEDICAMENTELOR Metabolizarea medicamentelor este o etapă farmacocinetică importantă, fiind considerată o modalitate de detoxifiere prin care 13

14 organismul transformă compuşii exogeni, printr-un lanţ de reacţii biochimice catalizate enzimatic în compuşi inactivi, cu o hidrosolubilitate mai accentuată, uşor de eliminat. Uneori există situaţii în care metaboliţii sunt substanţe active farmacodinamic, în cazul pro-drog-urilor şi în cazul în care metaboliţii au o solubilitate mai redusă decât substanţa mamă (ex. sulfamidele). Reacţiile de biotransformare pot să aibă loc în plasmă, în ficat, plămâni, rinichi. Principalul organ de metabolizare este ficatul. Metabolizarea este catalizată de două tipuri de enzime: a) enzime microzomiale (din ficat) care prezintă slabă specificitate de substrat şi determină transformarea diferitelor xenobiotice; b) enzime nemicrozomiale (din citosol, mitocondrii) cuprinde enzime libere, solubile, din plasmă, ficat specifice metabolismului intermediar, care intervin în metabolizarea medicamentelor hidrosolubile şi a celor cu o structură asemănătoare metaboliţilor fiziologici. Reacţiile de biotransformare se clasifică în 2 categorii: I. Reacţii ale fazei I (nonsintetice) II. Reacţii ale fazei a II-a (de conjugare sau sinteză) I.Reacţiile fazei I sunt cele în care apar sau sunt puse în evidenţă grupări funcţionale care conferă polaritate ridicată compusului respectiv (reacţii de oxidare, reducere, hidroliză, reacţii mixte). a) Hidroxilare alifatică sau aromatică. b) Oxidare oxidarea alcoolilor şi a aldehidelor. c) Dezalchilare (demetilarea la codeină cu obţinerea de morfină). d) Dezaminare oxidativă ex. la adrenalină. e) Dehidrogenarea de la alcooli la aldehide şi apoi la acizi. f) Reducerea nitroreducere (cloramfenicol), cetoreducere (cloralhidrat). g) Hidroliza esterilor (acidul acetilsalicilic în acid salicilic), amidelor (procainamida, lidocaina), peptidelor. II.Reacţiile fazei a II-a (de sinteză sau conjugare) sunt reacţii în care metaboliţii primari rezultaţi în reacţiile fazei I sunt conjugaţi cu diferite substraturi endogene, rezultând metaboliţi secundari, intens polari, cu hidrosolubilitate mărită, cu capacitate redusă de a traversa membranele biologice, care sunt uşor eliminabili. a) Glucuronoconjugarea - este o reacţie prin care se transferă acid glucuronic sub acţiunea catalitică a glucuroniltransferazei. b) Glutationconjugarea - are loc pentru paracetamol. Dar în doze mari se ajunge la epuizarea grupărilor SH libere ale glutationului cu necroză hepatică. Antidotul este acetilcisteina, care serveşte ca donor de grupări SH. c) Sulfoconjugarea - sub acţiunea sulfotransferazei (de ex. pentru fenoli, steroizi). 14

15 d) Acetilarea - sub acţiunea acetiltransferazei (ex. la izoniazidă, sulfamide). Procesul metabolic de la nivel microzomial hepatic poate fi influenţat de administrarea concomitentă a mai multor substanţe, în urma unor fenomene de interacţiune, care sunt inducţia enzimatică şi inhibiţia enzimatică. Inducţia enzimatică este un proces metabolic care constă în stimularea sintezei unor enzime cu rol în metabolizarea medicamentelor, sub acţiunea unei substanţe exogene numită inductor enzimatic. Inducţia enzimatică este însoţită de creşterea sintezei proteice microzomiale hepatice şi la nivelul citocromului P450, cu hipertrofia reticulului sarcoplasmic. Este un proces care se adaptează la cantitatea de substrat şi poate fi blocat de substanţe care inhibă sinteza proteică. Are importanţă clinică deosebită deoarece poate afecta metabolizarea substanţei respective şi a altora care se administrează concomitent. Astfel, creşte viteza de metabolizare a medicamentelor, scade concentraţia plasmatică a acestora cu reducerea eficacităţii terapeutice şi necesitatea creşterii dozei pentru a obţine acelaşi efect terapeutic. Substanţele medicamentoase cu acţiune inductoare enzimatică sunt numeroase: barbiturice, glutetimida, meprobamatul, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, griseofulvina. Fenobarbitalul creşte metabolizarea anticoagulantelor orale, antidepresivelor triciclice, propranololului, glucocorticoizilor. Rifampicina creşte metabolizarea anticoagulantelor orale, beta-blocanţilor, estrogenilor, tolbutamidei, teofilinei, glucocorticoizilor. Când substanţa inductoare enzimatică grăbeşte pe lângă metabolizarea altor medicamente şi propria metabolizare este vorba de autoinducţie enzimatică. Fenomenul de inducţie enzimatică are şi aplicaţii clinice, de exemplu în icterul neonatal, când administrarea de fenobarbital creşte activitatea unei enzime implicate în conjugarea bilirubinei. Fumul de ţigară şi unele hidrocarburi pot produce fenomenul de inducţie enzimatică, astfel că la fumători trebuie ajustată doza unor medicamente (ex. teofilina). Inhibiţia enzimatică este un proces care interferă cu activitatea enzimatică normală prin inhibarea unor reacţii enzimatice, datorită împiedicării legării substratului. Acest proces este un fenomen de sens opus inducţiei enzimatice. Administrarea concomitentă a 2 medicamente care folosesc aceeaşi cale enzimatică sau care se leagă de aceleaşi situsuri de legare determină apariţia unor concentraţii plasmatice apropiate de doza toxică, prin inhibarea metabolizării. Mai multe medicamente se comportă ca inhibitori enzimatici: cimetidina inhibă metabolizarea anticoagulantelor orale, benzodiazepinelor, fenitoinei. Eritromicina inhibă metabolizarea teofilinei, carbamazepinei. Alte inhibitoare enzimatice: fenilbutazona, cloramfenicolul, ketoconazolul, disulfiramul. A.III.4.ELIMINAREA MEDICAMENTELOR Eliminarea medicamentelor din organism este ultima etapă farmacocinetică. Mecanismele implicate sunt proprii fiecărei căi de eliminare şi sunt de fapt cele fiziologice prin care organismul înlătură produşii de 15

16 metabolism. Medicamentele se elimină ca atare sau sub forma metaboliţilor rezultaţi prin biotransformare. Eliminarea se face în principal prin rinichi, apoi prin ficat, plămâni, mucoase, tegumente şi secreţia lactată. Eliminarea medicamentelor prin rinichi, cel mai important organ de excreţie se face prin 3 procese: filtrare glomerulară, secreţie şi reabsorbţie tubulară. -Filtrarea glomerulară este un proces pasiv, majoritatea medicamentelor filtrându-se la nivelul membranei glomerulare. Trecerea moleculelor în urina primară este în funcţie de cantitatea de plasmă filtrată şi de proporţia moleculelor libere din plasmă. - Secreţia tubulară este un proces activ realizat prin intermediul unor molecule transportoare specializate numite cărăuşi. Există cărăuşi speciali pentru acizii organici (anioni) şi pentru bazele organice (cationi). Medicamentele pot intra în competiţie pentru secreţia tubulară, modificându-şi eliminarea (de ex. probenecidul scade excreţia penicilinei G, ambele molecule acide, cu prelungirea efectului penicilinei G în organism, ceea ce este benefic în anumite infecţii, cum ar fi sifilisul). - Reabsorbţia tubulară este un proces pasiv, prin care medicamentele trec din urina primară către interstiţiu şi sânge. Substanţele neionizate sunt liposolubile şi deci difuzibile, astfel se reabsorb; cele ionizate nu difuzează şi rămân în urină. Prin modificarea ph-ului urinar în aşa fel încât substanţa să ionizeze se poate împiedica procesul de reabsorbţie. Astfel, la ph acid creşte disocierea substanţelor alcaline cu favorizarea eliminării, iar alcalinizarea urinii creşte disocierea substanţelor acide şi deci eliminarea acestora. Acest fapt are importanţă în tratamentul intoxicaţiilor acute medicamentoase. În intoxicaţiile cu aspirină sau fenobarbital se alcalinizează urina cu bicarbonat de sodiu, iar în intoxicaţiile cu amfetamină sau alcaloizi se acidifică urina cu clorură de amoniu sau vitamina C. Ficatul este un alt organ de excreţie prin intermediul secreţiei biliare. Medicamentele sau metaboliţii acestora folosesc mecanisme trasportoare active. Micşorarea fluxului biliar poate duce la acumularea medicamentelor care se elimină prin bilă. Medicamente care se elimină prin bilă sunt: eritromicina, ampicilina, rifampicina, tetraciclinele, digitoxina, hormonii steroidieni, tubocurarina. Unele medicamente care formează metaboliţi glucuronoconjugaţi se elimină prin bilă în intestin, iar de aici se reabsorb, realizând circuitul entero-hepatic. Plămânul este un organ de excreţie în general pentru acele substanţe care s-au administrat inhalator: anestezicele generale volatile sau gazoase. Viteza eliminării depinde de debitul ventilator, debitul circulator, diferenţa de presiune parţială a substanţei din sânge şi aerul alveolar. Mucoasele pot constitui uneori căi de excreţie pentru unii halogeni (iod, brom), cu apariţia unor fenomene locale inflamatorii (conjunctivită, rinită). Excreţia salivară este de mică importanţă, dar ionii de metale grele se transformă în sulfuri insolubile şi precipită pe coletul dinţilor, formând lizereul gingival, un simptom caracteristic în intoxicaţiile cu aceste metale. La nivelul tegumentelor medicamentele se pot excreta prin intermediul secreţiei sudorale, seboreice sau la nivelul fanerelor. Sub formă 16

17 dizolvată în secreţia sudorală pot determina fenomene iritative şi inflamaţie locală, de ex. bromul se excretă astfel şi determină acnee bromică. Glanda mamară poate constitui prin secreţia lactată o modalitate de excreţie a unor medicamente. Medicamentele lipofile pot realiza în lapte concentraţii chiar mai mari decât cele plasmatice. Fenomenul prezintă importanţă la sugar, deoarece pot apare consecinţe toxice. De ex. se excretă prin lapte glicozidele antrachinonice şi cloramfenicolul, care sunt contraindicate în cursul perioadei de alăptare. Principalii parametri farmacocinetici 1. Biodisponibilitatea (Bd) reprezintă fracţia din doza administrată oral care ajunge în circulaţia generală. 2. Volumul aparent de distribuţie (Vd) reprezintă volumul total de lichid în care s-a dizolvat medicamentul, după cum rezultă din concentraţia sa în plasmă. Nu exprimă un volum real, ci unul imaginar, având o semnificaţie relativă. Se exprimă în litri sau l/kgc. 3. Clearance-ul (Cl) redă procesul de epurare a medicamentelor şi reprezintă volumul de plasmă epurat de medicament în unitatea de timp. Se exprimă în ml/min sau l/oră, raportat la greutatea corporală. 4. Timpul de înjumătăţire (t 1/2 ) este timpul necesar scăderii la jumătate a concentraţiei medicamentului în plasmă. Farmacocinetica dozelor multiple În cazul administrării repetate a medicamentelor contează intervalul de timp dintre doze. Când intervalul dintre doze este mai mic decât cel necesar epurării totale (adică de 4 ori timpul de înjumătăţire), substanţa se acumulează. Când cantitatea administrată devine egală cu cea epurată se realizează o stare de echilibru sau de platou. În jurul acestui platou se produc fluctuaţii după fiecare administrare. Dacă o substanţă este puţin toxică se pot admite fluctuaţii mari (de ex. penicilina G). În cazul medicamentelor cu timp de înjumătăţire lung, se începe tratamentul prin administrarea unei doze mai mari, de atac până ce se ajunge la starea staţionară, iar apoi se administrează doze mai mici, de întreţinere pentru înlocuirea cantităţii pierdute (de ex. digoxinul). La administrări repetate apare riscul intoxicaţiei prin cumulare materială. Dar există şi situaţia când se produce o cumulare a efectelor în timp sau alobioza (de ex. la alcoolul etilic). A.IV.ELEMENTE DE FARMACODINAMIE GENERALĂ A.IV.1. MECANISMUL DE ACŢIUNE AL MEDICAMENTELOR Farmacodinamia este ramura farmacologiei care studiază efectul medicamentului, în urma interacţiunii cu structura vie. Ea determină relaţiile de cauzalitate dintre medicament şi efectul farmacologic prin 17

18 stabilirea mecanismului de acţiune. Medicamentele pot acţiona la nivelul diferitelor aparate şi sisteme, la nivel celular şi la nivel molecular. 1. Acţiunea medicamentelor la nivelul aparatelor şi sistemelor organismului - medicamentele pot acţiona asupra diferitelor aparate şi sisteme efectoare, precum şi asupra organismului întreg ca sistem biologic. Astfel, ele pot acţiona asupra sistemului nervos vegetativ, sistemului nervos central, la nivelul autacoizilor, etc. 2. Acţiunea medicamentelor la nivel celular - majoritatea medicamentelor acţionează la nivel celular asupra unor structuri biologice ţintă. La nivelul membranei celulare medicamentele pot modifica transportul unor ioni, cu fenomene de depolarizare şi excitaţie sau hiperpolarizare cu inhibiţie; funcţia unor mecanisme transportoare specifice (de ex. tonicardiacele inhibă ATP-aza Na + /K + - dependentă; omeprazolul inhibă pompa protonică H + /K + -ATP-aza). La nivelul organitelor pot acţiona unele antibiotice (cloramfenicol, macrolide) care interferă cu sinteza proteică la nivel ribozomial; corticosteroizii stabilizează membrana lizozomală, etc. La nivelul nucleului acţionează medicamentele anticanceroase, hormonii steroizi. 3. Acţiunea medicamentelor la nivel molecular - la acest nivel medicamentele pot acţiona specific şi nespecific. Mecanismele nespecifice sunt fenomene de tip fizic sau fizico-chimic. De exemplu, anestezicele generale produc o modificare a stării coloid-osmotice a membranelor neuronale, cu stabilizare membranară şi inhibiţie. Mecanismele specifice se realizează atunci când substanţa medicamentoasă produce modificări la nivelul unor structuri biologice sau intervine în procese fiziologice. Medicamentele pot influenţa anumite procese biochimice: blocarea unor canale ionice (blocanţii canalelor de calciu); inhibarea sau stimularea activităţii enzimatice (de ex. inhibarea activităţii enzimei de conversie a angiotensinei). Tot specifică este şi acţiunea asupra unor structuri biologice specializate numite receptori farmacologici sau farmacoreceptori. Aceştia sunt macromolecule proteice care au capacitatea de a recunoaşte şi lega specific molecule mici (mediatori, medicamente), formând complexe, care comandă acţiuni biologice. Substanţele medicamentoase care stimulează receptorii se numesc agonişti, iar cele care blochează receptorii se numesc antagonişti. Acţiunea medicamentului asupra structurii receptoare determină apariţia unui efect în urma a 3 etape farmacodinamice distincte: - legarea medicamentului de structura biologică ţintă; -amplificarea răspunsului produs de medicament prin reacţii enzimatice în cascadă; - răspunsul biologic propriu-zis (contractil, secretor, metabolic). A.IV.2.RELAŢIILE DOZĂ-EFECT CARE CARACTERIZEAZĂ EFECTUL FARMACOLOGIC 18

19 Efectul farmacologic reprezintă totalitatea modificărilor produse în starea morfofuncţională a organismului ca răspuns la o doză de substanţă activă. Relaţia dintre mărimea dozei şi efectul medicamentului este o problemă fundamentală. Stabilirea relaţiei doză-efect impune măsurarea efectului produs şi corelarea lui cu doza administrată. Într-un sistem cartezian, notându-se pe abscisă dozele administrate, iar pe ordonată efectele observate (intensitatea sau frecvenţa lor), se vor obţine curbe doză efect care corespund următoarelor tipuri de relaţii: 1. relaţia liniară este o dreaptă, în care intensitatea efectului creşte direct proporţional cu doza de medicament. Apare extrem de rar, mai ales în cazul medicamentelor cu acţiune nespecifică. 2. relaţia exponenţială este o hiperbolă, în care la început paralel cu creşterea dozei se observă o creştere proporţională a efectului, iar apoi o creştere din ce în ce mai lentă a efectului, (porţiunea aplatizată a curbei), datorită saturării structurilor receptoare. 3. relaţia sigmoidă corespunde unei curbe sigmoide, având forma unui S alungit, cu porţiunea iniţială şi terminală aplatizate, unde creşterea dozelor duce la o creştere mică a efectelor. În porţiunea mijlocie o creştere mică a dozelor determină variaţii mari ale efectului. Majoritatea efectelor farmacodinamice obţinute după administrarea medicamentelor se pot încadra în următoarele 2 categorii: a) efecte gradate (cantitative)- care variază în funcţie de doză. b) efecte unice (cuantale, calitative) exprimate printr-un cuantum (procent) sau efecte de tip tot sau nimic. A.IV.3. TIPURI DE DOZE Există mai multe tipuri de doze ce caracterizează medicamentele: I. Dozele eficiente (DE) sau dozele terapeutice sunt acelea care provoacă efecte farmacodinamice corespunzătoare din punct de vedere terapeutic. Domeniul dozelor terapeutice începe cu doza eficientă minimă care produce efect numai la indivizii hipersensibili. Doza maximă tolerată sau doza eficientă 100 (DE 100 ) este doza care produce efect la toţi indivizii. Doza cea mai semnificativă dn punct de vedere biologic este doza eficientă medie (DE 50 ),care provoacă efect în 50% din cazuri. În practica medicală se lucrează cu doze uzuale, care sunt dozele eficiente medii pentru odată şi pentru 24 de ore. În Farmacopeea Română Nr. X sunt prevăzute dozele terapeutice maxime, adică acele cantităţi care pot fi administrate fără risc de intoxicaţie. II. Dozele toxice (DT) sunt acele doze mai mari decât cele terapeutice care determină intoxicaţii acute medicamentoase (doză toxică minimă, medie şi maximă). III. Dozele letale (DL) sunt acele doze care produc moartea animalelor de experienţă. De ex. DL 1, DL 5, DL 99. Cea mai importantă este doza letală medie (DL 50 ), acea doză care produce moartea a 50% din animalele unui lot de experienţă. 19

20 Riscul administrării unui medicament depinde de raportul între dozele terapeutice, respectiv toxice sau letale. Astfel, există mai multe relaţii între doze, ca de exemplu: a) Zona maniabilă (zona terapeutică) este intervalul dintre doza eficientă minimă şi doza maximă tolerată; b) Indicele terapeutic este raportul dintre doza letală medie (DL 50 ) şi doza eficientă medie (DE 50 ); pentru ca un medicament să poată fi introdus în terapie trebuie să fie de minimum 10. c) Marginea de siguranţă este distanţa dintre doza maximă tolerată şi doza toxică minimă. A.IV.4.FACTORII CARE INFLUENŢEAZĂ RELAŢIA DOZĂ-EFECT Efectul medicamentului, ca răspuns la o anumită doză administrată poate fi influenţat de mai mulţi factori: a) factori dependenţi de organism b) factori dependenţi de mediu c) efectul placebo a) Factorii dependenţi de organism 1. specia - este importantă în cadrul farmacologiei experimentale, deoarece între specii pot exista deosebiri importante privind metabolizarea sau receptivitatea faţă de medicament. De asemenea, nu există o suprapunere perfectă între sistemele biologice de la om şi animal. De exemplu, iepurele este rezistent la atropină, deoarece deţine o enzimă care inactivează substanţa, care este însă foarte toxică pentru om. 2. vârsta - poate fi cauza unor modificări ale efectelor datorită unor particularităţi farmacocinetice, mai ales la vârstele extreme. Astfel, la sugari şi copii mici, masa corporală este mai mică, cantitatea de apă mai mare, sistemele enzimatice sunt imature. De aceea se folosesc anumite formule pentru a calcula dozele la aceasstă categorie de vârstă. Există formule care iau în calcul vârsta, altele greutatea corporală. Cele mai bune sunt nomogramele, de pe care se pot citi direct dozele în funcţie de suprafaţa corporală. Formula lui Young : D C =D A x V/(V+12), unde D C este doza la copil, D A este doza la adult, V este vârsta copilului (în ani). Formula lui Clark: D C = D A x G x F /70, unde G este greutatea copilului în kg, F este factorul de corecţie a masei corporale (egal cu 2 dacă greutatea este cuprinsă între kg; egal cu 1,5 dacă greutatea este cuprinsă între kg şi egal cu 1,25 dacă greutatea este cuprinsă între kg). Formula lui Fried (pentru sugari): D S = D A x V S /150, unde V S este vârsta sugarului (în luni). La copii distrofici - se foloseşte un procent calculat din doza corespunzătoare a adultului. (%) CD = 2a + b ± 12, unde a este vârsta copilului (în ani); b este greutatea copilului (în kg); se adaugă 12 dacă medicamentele sunt bine suportate de copil (ex. barbituricele) şi se scade 12 dacă copilul prezintă o tolerabilitate scăzută la medicament (ex. opioidele). 20