Εντατικοποίηση της ινσουλινοθεραπείας με σχήμα basal-bolus: Προκλήσεις και νεότερες εξελίξεις

Transcript

1 Εντατικοποίηση της ινσουλινοθεραπείας με σχήμα basal-bolus: Προκλήσεις και νεότερες εξελίξεις Φ. Ηλιάδης Επίκουρος Καθηγητής Παθολογίας-Διαβητολογίας ΑΠΘ Α ΠΡΠ Κλινική, Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ, Θεσσαλονίκη

2 Δήλωση συμφερόντων Έχω λάβει τιμητική αμοιβή για ομιλίες (τα τελευταία 2 έτη) από: ΜENARINI HELLAS AE ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ-ΛΙΛΛΥ ΑΕΒΕ Boehringer Ingelheim Ελλάς ΑΕ AstraZeneca

3

4 Μείωση επιπλοκών διαβήτη σε βάθος χρόνου Rates of heart attacks and deaths decreased by more than 60%. Rates of strokes and amputations of the legs and feet fell by about 50% Rates of kidney failure fell by about 30%. N Engl J Med. 2014;370:

5 Περισσότεροι διαβητικοί ασθενείς Λιγότερες επιπλοκές

6

7 Οι φαρμακινητικές ιδιότητες των αναλόγων ταχείας δράσης προσομοιάζουν με αυτές της ενδογενούς γευματικής ινσουλίνης Diabetes, Obesity and Metabolism 17: , 2015

8 Πλεονεκτήματα αναλόγων ινσουλίνης ταχείας δράσης Βολική χορήγηση πριν το γεύμα Καλύτερη επίδραση στα μεταγευματικά σάκχαρα Χαμηλότερος κίνδυνος καθυστερημένης μεταγευματικής υπεργλυκαιμίας Καλύτερος γλυκαιμικός έλεγχος και μικρότερος κίνδυνος υπογλυκαιμίας, κυρίως όταν συνδυάζονται με ανάλογα μακράς δράσης Diabetes, Obesity and Metabolism 17: , 2015 Diabetologia 2004; 47: Diabet Med 2006; 23: Lancet Diabetes Endocrinol 2014; 2:

9 Insulin Regimens Insulin is required for survival in T1D Physiologic regimens using insulin analogs should be used for most patients Multiple daily injections (MDI) 1-2 injections basal insulin per day Prandial insulin injections before each meal Copyright 2015 AACE. May not be reprinted in any form without express written permission from AACE. Continuous subcutaneous insulin infusion (CSII) Insulin pump using rapid acting insulin analog 9

10

11 1996 Εγκρίνεται η κυκλοφορία της Lispro στις ΗΠΑ Του πρώτου αναλόγου ταχείας δράσης 20ετής εμπειρία με τη Lispro

12 ΗΛΙΚΙΑ: < > Τα επίπεδα της A1c μειώθηκαν μετά από τη μελέτη DCCT. Τα επίπεδα της A1c μειώθηκαν ακόμη περισσότερο μετά από την κυκλοφορία της Lispro το 1996, αλλά χωρίς αύξηση στα σοβαρά υπογλυκαιμικά επεισόδια ΕΤΟΣ 1993 Δημοσίευση DCCT LISPRO Company Confidential Copyright 2007 Eli Lilly and Company. Chase HP et al. Diabetes Care 2001;24: Lilly Diabetes

13 Diabetes Care 24: , 2001

14 H Lispro μειώνει τη μεταγευματική υπεργλυκαιμία σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 1 6μηνη μελέτη με τύπου 1 διαβητικούς ασθενείς 36 mg/dl Diabetes 46: , 1997

15 H Lispro μειώνει τα υπογλυκαιμικά επεισόδια σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 1 6μηνη μελέτη με τύπου 1 διαβητικούς ασθενείς 12% Diabetes 46: , 1997

16 H Lispro μειώνει και τα νυχτερινά υπογλυκαιμικά επεισόδια σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 1 6μηνη μελέτη με τύπου 1 διαβητικούς ασθενείς Diabetes 46: , 1997

17 Αποτελεσματικότητα της Lispro σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 Blood Glucose (mg/dl)1 Σε σχέση με την Ανθρώπινη ινσουλίνη Η Lispro επαναφέρει τα μεταγευματικά επίπεδα της γλυκόζης στο μισό χρόνο1 N= Regular insulin Η αύξηση της μεταγευματικής γλυκόζης (2-ώρες μετά το γεύμα) είναι σημαντικά χαμηλότερη με τη Lispro Meal+sc insulin injection Humalog 180 Η Lispro προκαλεί 40% λιγότερες νυχτερινές υπογλυκαιμίες Time (Minutes) Baseline insulin concentration was maintained by infusion of 0.2 mu/min/kg human insulin 1.Heinemann L et al. Diabet Med. 1996;13(7): Anderson JH Jr et al. Arch Intern Med. 1997;157(11): Anderson JH Jr, et al. Diabetes. 1997;46(2):

18 Η θεραπεία με Lispro μειώνει τη HbA1c όταν η βασική ινσουλίνη έχει βελτιστοποιηθεί σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 1 p<0,001 Αρχική εκτίμηση Ebeling P et al. Diabetes Care 1997;20: Μείωση 0,8% Τελικό σημείο

19 Η HbA1c αυξάνεται όταν οι ασθενείς σε Lispro επιστρέφουν σε θεραπεία με ανθρώπινη ινσουλίνη τύπου regular 0.5 HbA1c (%) 0.4 ** +0,35% Jansson PA et al. Diab Nutr Metab 1998;11: Ανθρώπινη ινσουλίνη τύπου regular Humalog **p<0,01

20 Μελέτες που δείχνουν μειώσεις στη HbA1c με τη γευματική θεραπεία με Lispro σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 Συγγραφείς Ασθενείς Μεταβολή στη HbA1c (%) Υπογλυκαιμία Sindaco et al. 69 ~ - 0,35 με Lispro χωρίς μεταβολή Colombel et al. 25 ~ - 0,35 με Lispro χωρίς μεταβολή Lalli et al. 56 ~ - 0,37 με Lispro μείωση Ciofetta et al. 24 ~ - 0,43 με Lispro χωρίς μεταβολή Ebeling et al. 66 ~ - 0,80 με Lispro χωρίς μεταβολή Jansson et al. 84 ~ + 0,30 με ανθρώπινη διαλυτή ινσουλίνη μετά από μετάταξη από Lispro χωρίς μεταβολή Ashwell et al. 56-0,5% με Lispro/Glargine vs NPH/Regular 44% μείωση της νυχτερινής Diabetologia 1999;42: , Diabet. Med. 2006;23:

21 Μεγαλύτερη η ικανοποίηση των ασθενών με ΣΔ τύπου 1 όταν στο θεραπευτικό τους σχήμα περιλαμβάνεται Lispro Diabetes Care 1997;20:

22 56 ασθενείς με ΣΔ τύπου 1 Glargine/lispro Glargine/lispro Glargine/lispro NPH/human NPH/human NPH/human Glargine/lispro NPH/human Diabetes Care 31: , 2008

23 Η Lispro μειώνει τις διακυμάνσεις της μεταγευματικής γλυκόζης αίματος στο διαβήτη τύπου 2 Αύξηση στον ορό Γλυκόζη (mmol/l)) Διασταυρούμενη μελέτη διάρκειας 6 μηνών: γευματική Lispro ή ανθρώπινη ινσουλίνη τύπου regular για 3 μήνες και στη συνέχεια αλλαγή σε άλλη θεραπεία Humulin R Lispro * p<0, * 2 * N= 722 ΣΔΤ2 Μεταγευματικός χρόνος (ώρες) Anderson JH et al. Arch Internal Med 1997;157:

24 Η Lispro μειώνει τη συνολική και τη νυχτερινή υπογλυκαιμία στο διαβήτη τύπου 2 Υπογλυκαιμικά επεισόδια Ανθρώπινη ινσουλίνη τύπου regular* Lispro Τιμή p Όλα τα επεισόδια 3.43 ± ± Επεισόδια από τα μεσάνυχτα έως τις 6 Π.M ± ± 0.05 <0.001 *περίοδοι συνδυασμένης θεραπείας (επεισόδια/ασθενή/30 ημέρες) Anderson JH et al. Arch Intern Med 1997;157:

25 Μεταβολή στη βαθμολογία DQOL Η Lispro βελτιώνει την ποιότητα ζωής σε διαβήτη τύπου 2 12 Lispro Διαλυτή ανθρώπινη ινσουλίνη 10 * *p = 0, Ικανοποίηση Ικανοποίηση Ross SA et al. Clin Invest Med 2001;24: Συνολικά Επίδραση Επίδραση Ανησυχία: Ανησυχία: σχετιζόμενη Ανησυχία: κοινωνική/ με το διαβήτη εργασιακή Ross SA et al. Clin Invest Med 2001;24:

26 Το πιο καλά μελετημένο ανάλογο ινσουλίνης στην εγκυμοσύνη Μελέτες Ασθενείς Διαβήτη Aspart Regular Slngh C, Jovanovic L. et al Obstet. Gynecol Clin N Am 2007; 34:

27 Ινσουλίνη Lispro: Για ποιό λόγο; Μιμείται τη Φυσιολογική έκκριση της Ινσουλίνης Προσφέρει άριστη μεταγευματική ρύθμιση Μειώνει τις υπογλυκαιμίες Μειώνει τη HbA1c Είναι βολικότερη για τον ασθενή και βελτιώνει την ικανοποίηση από τη θεραπεία Βελτιώνει τη συμμόρφωση των ασθενών

28 Σταθερή αξία στη ρύθμιση του διαβήτη 19 χρόνια κλινική εμπειρία ασθενείς σε 218 μελέτες Πάνω από 3 εκατομμύρια ασθενείς σε πάνω από 80 χώρες Με προφίλ ασφάλειας από δεδομένα μετά την κυκλοφορία του προϊόντος παρόμοιο με αυτό της ανθρώπινης ινσουλίνης τύπου regular Μπορεί να χορηγηθεί σε παιδιά και εγκύους

29 Επιδέχονται βελτίωση τα ανάλογα ινσουλίνης ταχείας δράσης Σίγουρα ναι. Ωστόσο για πάνω από μία δεκαετία υπήρχε πλήρης αδράνεια στην εξέλιξη των αναλόγων ταχείας δράσης

30 Οκτώβριος 2014: έγκριση ΕΜΕΑ Μάϊος 2015: έγκριση FDA Insulin Lispro 200 units/ml KwikPen Humalog 200 units/ml (U200) KwikPen

31 Insulin Lispro 200 units/ml KwikPen Πρόκειται για Lispro υψηλής συγκέντρωσης (πιο συμπυκνωμένη) που περιέχει διπλάσια ποσότητα ινσουλίνης στην ίδια ποσότητα διαλύματος Σε κάθε πένα Lispro U200 των 3 ml περιέχονται 600 U Lispro έναντι των 300 U που περιέχονται σε κάθε πένα Lispro U100 Προσοχή! Χορηγούμε τις ίδιες μονάδες με την Lispro U100, αλλά ενίεται ο μισός όγκος διαλύματος

32 Σύγκριση δόσης μεταξύ της 200 U/ml και 100 U/ml Lispro KwikPen 200 U/ml drop at 30 units Equivalent thumb reach 100 U/ml drop at 30 units U-200 dispenses half the volume U-200 plunger moves half the distance

33 Αύξηση του λόγου ψευδαργύρου/ινσουλίνης Τα ιόντα ψευδαργύρου είναι απαραίτητα για τη σταθεροποίηση των εξαμερών της ινσουλίνης3,4 Αλλαγή της ρυθμιστικής ουσίας από διβασικό φωσφορικό νάτριο σε τρομεταμόλη2: Διευκολύνει τις υψηλότερες ανάγκες σε ψευδάργυρο 2 Δεν σχηματίζει αδιάλυτα συμπλέγματα με τον ψευδάργυρο 5 Έχει επιβεβαιωμένα ασφαλές προφίλ6 1. Humalog [SmPC]. Houten, The Netherlands: Eli Lilly and Company, y/epar_-_assessment_report Variation/human/000088/WC pdf 3. Brange J and Langkjaer L. Acta Pharm Nord 1992;4: Dunn MF. Biometals 2005;18: Fischer BE et al. Eur J Biochem1979;94: ?from=summary#section=Use-andManufacturing

34 Μήπως η συμπύκνωση της Lispro μεταβάλλει τις φαρμακοκινητικές και τις φαρμακοδυναμικές της ιδιότητες; Σε υγιείς εθελοντές δώθηκαν υποδορίως 20 U ινσουλίνης lispro 200 U/ml και ινσουλίνης lispro 100 U/ml και εκτιμήθηκαν οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες: AUC(0-tlast): Area under the serum insulin concentration vs. time curve from time zero to time of last quantifiable concentration Cmax: Maximum serum insulin concentration

35 Pharmacokinetic Profiles: Linear (Mean ± SD Data) and Semi-Log Scales h=hour; IRI=Immunoreactive Insulin; SD=Standard Deviation; U=Units

36 Key Pharmacokinetic (PK) Parameters Similar for Insulin Lispro 200 U/ml and 100 U/ml1 Values are presented as geometric means and CV (%), with the exception of t max, which is presented as median (range) adifference of LS means; b95% CI Data on file, Eli Lilly and Company AUC(0-tlast)=AUC From Time 0 to Last Quantifiable Concentration; AUC(0-8)=AUC From Time 0 to 8 Hours; AUC(0- )=AUC From Time 0 to Infinity; CI=Confidence Interval; Cmax=Maximum Serum Insulin Concentration; CV=Coefficient of Variation; LS=Least Square; tmax=time of Maximum Serum Insulin Concentration; U=Units

37 Glucose Infusion Rate vs. Time Profiles (Mean ± SE Data) Data on file, Eli Lilly and Company GIR=Glucose Infusion Rate; h=hour; SE=Standard Error; U=Units

38 Glucodynamics: Similar Intra- and Intersubject Variability Estimates for Insulin Lispro 200 U/ml and 100 U/ml CV=Coefficient of Variation=[Standard Deviation/Mean] 100%; CI=Confidence Interval; Gtot=Total Glucose Infused Through Clamp; Rmax=Maximum Glucose Infusion Rate

39 Σημαντικά σημεία Και οι δύο μορφές είναι ασφαλείς Οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι παρόμοιες Παρόμοια δραστικότητα Δεν χρειάζεται τροποποίηση δόσης κατά την μετάβαση από Lispro U100 σε Lispro U200 Η Lispro U200 πρέπει να χορηγείται σε διαβητικούς που χρειάζονται περισσότερες από 20 U ινσουλίνης ταχείας δράσης ημερησίως Variation/human/000088/WC pdf Humalog [SmPC]. Houten, The Netherlands: Eli Lilly and Company, 2014

40 Φύλαξη Lispro KwikPen

41 Χρησιμοποίηση Lispro 200 U/ml Kwikpen Η μικρότερη ημερήσια ποσότητα λαμβανόμενης ινσουλίνης πρέπει να είναι τουλάχιστον 21 U ώστε να αποφευχθεί άσκοπη σπατάλη της ινσουλίνης ή χρησιμοποίηση της ινσουλίνης μετά το επιτρεπτό όριο των 28 ημερών

42 Παγκόσμια αύξηση σωματικού βάρους The prevalence and incidence of Type 2 diabetes increasing worldwide correlates with increased obesity rates and westernisation of lifestyle1 Worldwide, the proportion of adults with BMI 25 kg/m2increased by 27.5% between 1980 and Projections show that if recent trends continue by 2030, 2.16 billion individuals will be overweight and 1.12 billion will be obese Inzucchi SE et al. Diabetes Care 2012;35: (updated 36:490) Ng et al. Lancet 2014;384: (updated 384:746) Kelly T et al. Int J Obes (Lond)2008;32(9):1431-7

43 Αύξηση του BMI οδηγεί σε αύξηση των δόσεων της ινσουλίνης 1. Watson L et al. Diabetes Obes Metab 2011;13: Rees et al. Endocr Pract 2014;20: Data on file, Eli Lilly and Company

44 T2DM: 66% των Ευρωπαίων λαμβάνουν πάνω από 20 U/Day γευματικής ινσουλίνης Data on file, Eli Lilly and Company T2DM=Type 2 Diabetes Mellitus; U=Units

45 T1DM: 64% των Ευρωπαίων λαμβάνουν πάνω από 20 U/Day γευματικής ινσουλίνης Data on file, Eli Lilly and Company T1DM=Type 1 Diabetes Mellitus; U=Units

46 Δόσεις γευματικής ινσουλίνης σε μελέτες παγκόσμια Bebakar WM et al. Diabetes Res Clin Pract 2013;100(Suppl 1):S17-23 Reaney M et al. Diabetes Res Clin Pract 2012;97: Aagren M et al. J Med Econ2010;13:16-22 Miao R et al. Patient Prefer Adherence 2013;7: Hirsch IB et al. Diabetes Care 2012;35:

47 Άρα η Lispro 200 U/ml μπορεί να χορηγηθεί στην πλειοψηφία των διαβητικών ασθενών, τόσο τύπου 1, όσο και τύπου 2

48 Πλεονεκτήματα Lispro U200 Ασθενής 68 ετών, με ΣΔ τύπου 2 από 15ετίας, με BMI: 32 Kg/m2, λαμβάνει μετφορμίνη 2000 mg/η, ανάλογο ινσουλίνης ταχείας δράσης 16 U x 3 (48 U/day) και ανάλογο μακράς δράσης 40 U/day. Αποφασίζει να πάει μονοήμερη εκδρομή την Παρασκευή το μεσημέρι με τις φίλες της. Παίρνει μαζί της την πένα ινσουλίνης ταχείας δράσης η οποία βρίσκεται στην 5 η ημέρα χορήγησης και περιέχει ακόμα 60 U ινσουλίνης και την πένα ινσουλίνης μακράς δράσης. Το Σάββατο το πρωί οι φίλες της προτείνουν να παρατείνουν την εκδρομή τους για όλο το Σαββατοκύριακο.

49 Δεν της φτάνει η ινσουλίνη. Πρέπει να γυρίσει πίσω μόνη της Πρέπει να αγοράσει ινσουλίνη από το πλησιέστερο διημερεύον φαρμακείο Μπορεί να μειώσει τις δόσεις της ινσουλίνης και να βολευτεί Η ασθενής έχει να επιλέξει ανάμεσα στην ταλαιπωρία, στο κόστος και στην κακή συμμόρφωση

50 Η ασθενής λαμβάνοντας ανάλογο ινσουλίνης ταχείας δράσης με συγκέντρωση 100 U/ml χρειάζεται 5 πένες μηνιαίως Άν ελάμβανε Lispro 200 U/ml θα χρειαζόταν μόλις 2,5 πένες μηνιαίως Επιπλεόν κάθε φορά που τελειώνει η ινσουλίνη στην πένα του αναλόγου ινσουλίνης 100 U/ml περισσεύουν 12 U ινσουλίνης, που αντιστοιχούν με 60 U ινσουλίνης μηνιαίως. Η ασθενής για να αποφύγει την άσκοπη σπατάλη ινσουλίνης, αναγκάζεται κάθε 12 ημέρες να διενεργήσει διπλή χορήγηση ινσουλίνης Αντίθετα κάθε φορά που θα τελείωνε η ινσουλίνη στην πένα της Lispro 200 U/ml θα περίσσευαν 8 U ινσουλίνης, που αντιστοιχούν σε 20 περίπου U ινσουλίνης μηνιαίως. Η ασθενής για να αποφύγει την άσκοπη σπατάλη ινσουλίνης θα αναγκαζόταν κάθε 24 ημέρες να διενεργήσει διπλή χορήγηση ινσουλίνης

51

52

53 Μειωμένη επιδεξιότητα στην επιτέλεση κινήσεων με τα χέρια σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη, ιδίως με την πάροδο της ηλικίας Journal of Diabetes Science and Technology Volume 5, Issue 1, January 2011

54 Εκτίμηση της δύναμης ολίσθησης ανάμεσα στην πένα Lispro 100 U/ml και στην πένα Lispro 200 U/ml Glide force, average glide force, and glide force variability of the insulin lispro 200 units/ml pen (Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN, USA) were compared to the Humalog KwikPen 100 units/ml pen (hereafter, KwikPen; Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN, USA). Data were collected on 2 doses, 2 injection speeds, and 2 needle types. Journal of Diabetes Science and Technology, 1 4, 2015

55 Μικρότερη η δύναμη ολίσθησης με Lispro 200 U/ml Kwikpen 53% 30%

56 Πλεονεκτήματα Lispro U Μεγαλύτερη διάρκεια πένας, λιγότερες πένες ανά μήνα, μικρότερη πιθανότητα σε έκτακτο γεγονός να μείνει χωρίς ινσουλίνη ο ασθενής, μεγαλύτερη ελευθερία 2. Λιγότερες διπλές χορηγήσεις ινσουλίνης κατά το άδειασμα κάθε πένας, μικρότερη ταλαιπωρία για τον ασθενή 3. Μείωση της άσκοπης σπατάλης ινσουλίνης κατά το τελείωμα της ινσουλίνης από κάθε πένα 4. Πιο εύκολη χορήγηση της ινσουλίνης, γιατί απαιτείται μικρότερη δυναμη ολίσθησης, ιδιαίτερα σε άτομα που παρουσιάζουν προβλήματα κινητικότητας στα χέρια

57 Πλεονεκτήματα Lispro U200

58 Μεγαλύτερη ελευθερία Λιγότερο άγχος Καλύτερη συμμόρφωση

59 Lispro U200 Ένα ακόμα μικρό βήμα προς τη βέλτιστη ρύθμιση του διαβήτη