Ντουλαγλουτίδη: Το νέο εβδομαδιαίο GLP-1 ανάλογο που προσφέρει ισχυρή αποτελεσματικότητα με απλό και εύκολο τρόπο

Transcript

1 Ντουλαγλουτίδη: Το νέο εβδομαδιαίο GLP-1 ανάλογο που προσφέρει ισχυρή αποτελεσματικότητα με απλό και εύκολο τρόπο Αναστάσιος Κουτσοβασίλης, MD, MSc, PhD Παθολόγος Διαβητολόγος Επιμελητής Β Υπεύθυνος Ιατρείου Λιπιδίων Γ Παθολογική Κλινική & Διαβητολογικό Κέντρο ΓΝ Νίκαιας - Πειραιά

2 Σύγκρουση Συμφερόντων Έχω συμμετάσχει σε κλινικές δοκιμές ή έχω λάβει ερευνητική υποστήριξη ή speaker s fees από τις εταιρίες: Sanofi, Boehringer Ingelheim, Novo Nordisk, AstraZeneca, ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ-Lilly ΑΕΒΕ, ELPEN, Angelini, AMGEN, GlaxoSmithKline, Novartis, ΒΙΑΝΕΞ-MSD.

3 Αύξηση διάρκειας δράσης Υπάρχουν 2 τύποι των Αγωνιστών του Υποδοχέα του GLP-1 Κατηγορία Σκεύασμα Χρόνος ημίσειας ζωής Cmax Βραχείας δράσης <24 ώρες Μακράς δράσης 24 ώρες Exenatide BD 2.4 ώρες 2 ώρες Lixisenatide OD ώρες ώρες Liraglutide OD 13 ώρες 8-12 ώρες Dulaglutide OW 90 ώρες ώρες Albiglutide OW 6-7 ημέρες 3-5 ημέρες Exenatide OW 7-14 ημέρες 6-7 εβδομάδες BD: twice a day; Cmax: maximum concentration; GLP-1RA: glucagonlike peptide-1 receptor agonist; ΟD: once a day; OW: once weekly

4 Dulaglutide: Η δομή του μορίου Δύο ταυτόσημα μόρια προστατευόμενου από το DPP-4 αναλόγου GLP-1 Τροποποιημένο F c τμήμα IgG 4 Συνδετικό πεπτίδιο Το συζευκτικό μόριο διατηρεί την ινσουλινοτρόπο δράση του φυσικού, διαθέτοντας εξαιρετικά μακρά δράση που επιτρέπει την άπαξ εβδομαδιαία χορήγηση. Diabetes Metab Res Rev 2016; 32:

5 Dulaglutide: Θεραπευτικές ενδείξεις Για τη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου σε ενήλικες με ΣΔτ2: Επιπρόσθετη θεραπεία Σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα μείωσης της γλυκόζης, συμπεριλαμβανομένης της ινσουλίνης, όταν τα φάρμακα αυτά σε συνδυασμό με δίαιτα και άσκηση δεν παρέχουν επαρκή γλυκαιμικό έλεγχο. Η συνιστώμενη δόση είναι 1,5 mg μία φορά την εβδομάδα. Σε δυνητικά ευάλωτους πληθυσμούς, όπως είναι οι ασθενείς 75 ετών, μπορεί να μελετηθεί το ενδεχόμενο χορήγησης 0,75 mg μία φορά εβδομαδιαίως ως δόση έναρξης. Μονοθεραπεία Όταν η δίαιτα και η άσκηση μόνο δεν παρέχουν επαρκή γλυκαιμικό έλεγχο σε ασθενείς για τους οποίους η χρήση μετφορμίνης θεωρείται ακατάλληλη λόγω μη ανοχής ή αντενδείξεων. Η συνιστώμενη δόση είναι 0,75 mg μία φορά την εβδομάδα. Π.Χ.Π. Trulicity 2016

6 Dulaglutide: Εβδομαδιαίος GLP-1 RA Σημαντικός και συνεχής γλυκαιμικός έλεγχος 4 Αποδεδειγμένη σημαντική μείωση της HbA1c σε 7 απευθείας συγκριτικές μελέτες 4 Autoinjection Φιλική και απλή μέθοδος χορήγησης 1 Το μόριο της ντουλαγλουτίδης έχει σχεδιασθεί με βάση τις ανάγκες των ασθενών 2 Μία φορά την εβδομάδα Έτοιμη πένα 3,4 Χωρίς ορατή βελόνα νεφρική κάθαρση χρόνος ημίσειας ζωής Γνωστά χαρακτηριστικά της κατηγορίας GLP-1 RA 4,5 Πιθανή απώλεια βάρους με τη μείωση της HbA1c 4,5 Χαμηλός κίνδυνος υπογλυκαιμίας 6 Οι πιο συνήθεις ΑΕ είναι από το γαστρεντερικό 4,5 1. Matfin G, et al. Diabetes. 2014;63(Suppl 1A):LB Glaesner W, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2010;26(4): Φ.Ο.Χ. Trulicity Trulicity (dulaglutide once weekly) [Summary of Product Characteristics]. Houten, The Netherlands: Eli Lilly and Company; Balena R, et al. Diabet Obes Metab. 2013;15(6): Kuritzky L, et al. Postgraduate Medicine. 2014;126(6):60-72.

7 Βασική θεραπεία* Παρακολούθηση ασφάλειας AWARD trials: Central Trial Design Τυχαιοποίηση Κύριο χρονικό σημείο Τελικό σημείο Trulicity Placebo and/or και/ή comparator συγκριτικός παράγοντας Αρχική περίοδος Περίοδος θεραπείας Παρακολούθηση Εβδομάδα -x Τέλος * Κατά τη διάρκεια της αρχικής περιόδου, οι βασικές θεραπείες τιτλοποιήθηκαν στις κατάλληλες προκαθορισμένες δοσολογίες και στη συνέχεια οι δόσεις διατηρήθηκαν για όσες εβδομάδες απαιτούνταν προκειμένου να σταθεροποιηθεί ο ασθενής στη χρησιμοποιούμενη βασική θεραπεία. Οι από του στόματος θεραπείες συνεχίσθηκαν καθ όλη τη διάρκεια της μελέτης. 1. Nauck M, et al. Diabetes Care. 2014;37(8): Dungan KM, et al Lancet. 2014;384(9951): Wysham C, et al. Diabetes Care. 2014;37(8): Giorgino F, et al. Diabetes. 2014;63(Suppl 1):A87.

8 AWARD: Πρόγραμμα κλινικών μελετών για το Trulicity Το πρόγραμμα AWARD καλύπτει όλο το φάσμα ασθενών με ΣΔτ2 Μονοθεραπεία Συνδυασμοί 2 φάρμάκων Συνδυασμοί 3 φαρμάκων Πιο περίπλοκες στρατηγικές ινσουλίνης AWARD-3 1 έναντι μετφορμίνης Ασθενείς που λάμβαναν πρώτη φορά φάρμακο ή είχαν λάβει στο παρελθόν 1 από του στόματος αντιδιαβητική αγωγή και την είχαν διακόψει AWARD-5 2 έναντι σιταγλιπτίνης Προσθήκη σε μετφορμίνη AWARD-6 3 Έναντι λιραγλουτίδης Προσθήκη σε μετφορμίνη AWARD-1 4 έναντι εξενατίδης BID Προσθήκη σε μετφορμίνη και TZD AWARD-2 5 έναντι glargine Προσθήκη σε μετφορμίνη και SU AWARD-4 6 έναντι glargine Και οι δύο με γευματική ινσουλίνη lispro Με ή χωρίς μετφορμίνη Πάνω από 5000 ασθενείς εντάχθηκαν σε κλινικές μελέτες φάσης 3 7 AWARD = Assessment of Weekly AdministRation of LY in Diabetes. 1. Umpierrez G, et al. Diabetes Care. 2014;37(8): Nauck M, et al. Diabetes Care. 2014;37(8): Dungan KM, et al. Lancet. 2014;384(9951): Wysham C, et al. Diabetes Care. 2014;37(8): Giorgino F, et al. Diabetes. 2014;63(Suppl 1):A Jendle J, et al. Diabetes. 2014;63(Suppl 1):A Trulicity (dulaglutide once weekly) [Summary of Product Characteristics]. Houten, The Netherlands: Eli Lilly and Company; 2014.

9 Μελέτη AWARD-6 Dulaglutide vs Liraglutide add-on Metformin 26-week randomised, phase 3, open-label, parallel-group study in metformintreated ( 1500 mg/day) adults with uncontrolled type 2 diabetes (Baseline HbA1c = 8.1%; baseline age = 57 years; baseline weight = 94 kg for both treatment groups) Once-weekly Dulaglutide 1.5 mg vs once-daily Liraglutide 1.8 mg Primary objective: noninferiority of Dulaglutide 1.5 mg vs Liraglutide 1.8 mg on change in HbA1c from baseline Secondary objectives: proportion of patients with HbA1c <7% or 6.5%, changes in central lab fasting serum glucose (FSG), 7-point self-monitored plasma glucose (SMPG) profiles, change in body weight and BMI, and β-cell function Discontinued at 26 weeks: Dulaglutide 1.5 mg (n=30); Liraglutide 1.8 mg (n=31) Dungan KM, et al. Lancet. 2014;384(9951):

10 Συμβολή των αναλόγων βασικής ινσουλίνης στη θεραπεία του διαβήτη Diabetes Care. Vol 40, suppl 1, January 2017

11

12 Μεταβολή της HbA1c από την έναρξη ± SE (%, μέση τιμή LS) Η μείωση της HbA1c με ντουλαγλουτίδη 1,5 mg δεν ήταν κατώτερη από αυτή που παρατηρήθηκε με τη λιραγλουτίδη 1,8 mg σε μία συγκριτική μελέτη (AWARD-6) ,42% (-16 mmol/mol) -1,36% (-15 mmol/mol) Μεταβολή της HbA1c από την έναρξη ± SE (mmol/mol, μέση τιμή LS) Nτουλαγλουτίδη 1,5 mg (n=299, αρχική HbA1c: 8,1%) Λιραγλουτίδη 1,8 mg 0,6 mg 1,2 mg 1,8 mg τιτλοποίηση κατά τις πρώτες 3 εβδομάδες θεραπείας (n=300, αρχική HbA1c: 8,1%) P<,0001 Μελέτη φάσης 3 με ομάδα ενεργού ελέγχου, διάρκειας 26 εβδομάδων. Η θεραπεία προστέθηκε σε βασική θεραπεία με μετφορμίνη. Όλες οι τιμές n αναφέρονται στον πληθυσμό με πρόθεση για θεραπεία. LS = ελάχιστα τετράγωνα, SE = τυπικό σφάλμα. Dungan KM, et al. Lancet. 2014;384(9951):

13 Ασθενείς που πέτυχαν το στόχο HbA1c (%) Η ντουλαγλουτίδη 1,5 mg ήταν συγκρίσιμη με τη λιραγλουτίδη 1,8 mg όσον αφορά το ποσοστό ασθενών που πέτυχαν τους στόχους HbA1c σε μια συγκριτική μελέτη (AWARD-6) HbA1c <7% (<53 mmol/mol) 68% 68% HbA1c 6,5% ( 48 mmol/mol) 55% 51% Nτουλαγλουτίδη 1,5 mg (n=299, αρχική HbA1c: 8,1%) Λιραγλουτίδη 1,8 mg 0,6 mg 1,2 mg 1,8 mg τιτλοποίηση κατά τις πρώτες 3 εβδομάδες θεραπείας (n=300, αρχική HbA1c: 8,1%) Μελέτη φάσης 3 με ομάδα ενεργού ελέγχου, διάρκειας 26 εβδομάδων. Η θεραπεία προστέθηκε σε βασική θεραπεία με μετφορμίνη. Το κύριο τελικό σημείο επιτεύχθηκε: μη κατωτερότητα του Trulicity 1,5 mg έναντι της λιραγλουτίδης 1,8 mg στη μείωση της HbA1c από την έναρξη έως τις 26 εβδομάδες (-1,42% έναντι -1,36%, P<,001 για μη κατωτερότητα). Τα δεδομένα που παρουσιάζονται είναι για δευτερεύον τελικό σημείο. Όλες οι τιμές n αναφέρονται στον πληθυσμό με πρόθεση για θεραπεία. Dungan KM, et al. Lancet. 2014;384(9951):

14

15 Συχνότητα υπογλυκαιμίας (επεισόδια/ασθενή/έτος) Συγκρίσιμη συχνότητα υπογλυκαιμίας με ντουλαγλουτίδη 1,5 mg και τη λιραγλουτίδη 1,8 mg (AWARD-6) 1, Για να 0.70 εμφανιστεί 1 ήπια υπογλυκαιμία 0.60 χρειάζεται να 0.50 θεραπευτούν 10 άτομα 0.40 για 12 μήνες! Βασική θεραπεία με μετφορμίνη Αρχική HbA1c = 8,1% 0.29 Nτουλαγλουτίδη1,5 mg n=299 Λιραγλουτίδη 1,8 mg n=300 Κανένας ασθενής δεν παρουσίασε σοβαρή υπογλυκαιμία κατά την περίοδο της μελέτης Τα δεδομένα που παρουσιάζονται είναι μέσες τιμές στις 26 εβδομάδες. Τα εκμηριωμένη συμπτωματική υπογλυκαιμία και γλυκόζη αίματος 3,9 mmol/l. Οι ασθενείς που λαμβάνουν Trulicity σε συνδυασμό με σουλφονυλουρία ή γευματική ινσουλίνη ενδέχεται να έχουν αυξημένο κίνδυνο υπογλυκαιμίας. Ο κίνδυνος μπορεί να μειωθεί με τη μείωση της δόσης της σουλφονυλουρίας ή της ινσουλίνης. Όλες οι τιμές n αναφέρονται στον πληθυσμό με πρόθεση για θεραπεία. 1. Trulicity Π.Χ.Π Dungan KM, et al. Lancet. 2014;384(9951):

16 Ασθενείς (%) Η επίπτωση της ναυτίας ήταν παρόμοια με ντουλαγλουτίδη 1,5 mg και τη λιραγλουτίδη 1,8 mg σε συγκριτική μελέτη (AWARD-6) 1 Για τη ντουλαγλουτίδη σε όλο το πρόγραμμα AWARD: Ντουλαγλουτίδη 1,5 mg n=299 Λιραγλουτίδη 0,6 mg 1,2 mg 1,8 mg τιτλοποίηση κατά τις πρώτες 3 εβδομάδες θεραπείας n=300 Η ναυτία ήταν γενικά ήπια έως μέτρια 2 Τα επεισόδια ναυτίας αναφέρθηκε ότι ήταν περισσότερα κατά τη διάρκεια των πρώτων 2 εβδομάδων θεραπείας και μειώθηκαν ταχύτατα κατά τις επόμενες 4 εβδομάδες, ενώ στη συνέχεια η συχνότητά τους παρέμεινε σχετικά σταθερή Χρόνος (εβδομάδες) Σε κλινικές φαρμακολογικές μελέτες, οι περισσότερες γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάσθηκαν κατά τη διάρκεια των πρώτων 2-3 ημερών μετά την αρχική δόση και η επίπτωσή τους μειώθηκε με τη λήψη των επομένων δόσεων 2 Λιγότερο από 2% των ασθενών που λάμβαναν ντουλαγλουτίδη αποσύρθηκαν από τη μελέτη λόγω ναυτίας 2 Όλες οι τιμές n αναφέρονται στον πληθυσμό με πρόθεση για θεραπεία. 1. Dungan KM, et al. Lancet. 2014;384(9951): Trulicity Π.Χ.Π. 2016

17 Συμβουλευτική ασθενών για την αντιμετώπιση της ναυτίας Προετοιμάστε τους ασθενείς ότι ενδέχεται να εμφανίσουν ναυτία Οι μέθοδοι για την ανακούφιση της ναυτίας που προτείνονται από εκπαιδευτές ασθενών με διαβήτη περιλαμβάνουν: Μείωση της ποσότητας τροφής στα γεύματα Αύξηση της πρόσληψης υγρών Χρήση αντιόξινων - PPIs Peters AL, Miller D. Diabetes Educ. 2007;33(Suppl 1):14S-19S.

18 AWARD: Πρόγραμμα κλινικών μελετών για το Trulicity Το πρόγραμμα AWARD καλύπτει όλο το φάσμα ασθενών με ΣΔτ2 Μονοθεραπεία Συνδυασμοί 2 φάρμάκων Συνδυασμοί 3 φαρμάκων Πιο περίπλοκες στρατηγικές ινσουλίνης AWARD-3 1 έναντι μετφορμίνης Ασθενείς που λάμβαναν πρώτη φορά φάρμακο ή είχαν λάβει στο παρελθόν 1 από του στόματος αντιδιαβητική αγωγή και την είχαν διακόψει AWARD-5 2 έναντι σιταγλιπτίνης Προσθήκη σε μετφορμίνη AWARD-6 3 Έναντι λιραγλουτίδης Προσθήκη σε μετφορμίνη AWARD-1 4 έναντι εξενατίδης BID Προσθήκη σε μετφορμίνη και TZD AWARD-2 5 έναντι glargine Προσθήκη σε μετφορμίνη και SU AWARD-4 6 έναντι glargine Και οι δύο με γευματική ινσουλίνη lispro Με ή χωρίς μετφορμίνη Πάνω από 5000 ασθενείς εντάχθηκαν σε κλινικές μελέτες φάσης 3 7 AWARD = Assessment of Weekly AdministRation of LY in Diabetes. 1. Umpierrez G, et al. Diabetes Care. 2014;37(8): Nauck M, et al. Diabetes Care. 2014;37(8): Dungan KM, et al. Lancet. 2014;384(9951): Wysham C, et al. Diabetes Care. 2014;37(8): Giorgino F, et al. Diabetes. 2014;63(Suppl 1):A Jendle J, et al. Diabetes. 2014;63(Suppl 1):A Trulicity (dulaglutide once weekly) [Summary of Product Characteristics]. Houten, The Netherlands: Eli Lilly and Company; 2014.

19 Μεταβολή στην HbA1c από την έναρξη (%, μέση τιμή LS) Η ντουλαγλουτίδη 1,5 mg έδειξε σημαντική μείωση της HbA1c έναντι άλλων θεραπευτικών παραγόντων μείωσης της γλυκόζης Αρχική HbA1c (%) N= AWARD-5 1 Προσθήκη σε μετφορμίνη % (-12.0) *P< % (-4.3) έναντι σιταγλιπτίνης (52 εβδομάδες) AWARD-1 2 Προσθήκη σε μετφορμίνη και πιογλιταζόνη -1.51% (-16.5) *P< % (-10.8) -0.46% (-5.0) P<.001 *P<.001 έναντι εξενατίδης BID (26 εβδομάδες) AWARD-2 3 Προσθήκη σε μετφορμίνη και SU -1.08% (-11.8) -0.63% (-6.9) *P<.001 έναντι ινσουλίνης glargine (52 εβδομάδες) Μεταβολή στην HbA1c από την έναρξη (mmol/mol, μέση τιμή LS) Nτουλαγλουτίδη 1,5 mg Παράγοντας σύγκρισης Placebo Τα δεδομένα που παρουσιάζονται είναι μέσες τιμές στα κύρια χρονικά σημεία. Οι τιμές στις παρενθέσεις είναι σε mmol/mol. Όλες οι τιμές n αναφέρονται στον πληθυσμό με πρόθεση για θεραπεία. Στις μελέτες αυτές, κάποιες πρόσθετες ομάδες έλαβαν Trulicity 0,75 mg, η οποία είναι η συνιστώμενη δόση για μονοθεραπεία. Σε δυνητικά ευάλωτους πληθυσμούς όπως είναι οι ασθενείς 75 ετών, μπορεί να μελετηθεί το ενδεχόμενο χορήγησης 0,75 mg μία φορά την εβδομάδα ως δόση έναρξης. *Η τιμή P αντιπροσωπεύει ανωτερότητα, P<,001 έναντι placebo. 1. Nauck M, et al. Diabetes Care. 2014;37(8): Wysham C, et al. Diabetes Care. 2014;37(8): Giorgino F, et al. Diabetes. 2014;63(Suppl 1):A87.

20 Μεταβολή στην HbA1c από την έναρξη (%, μέση τιμή LS) Η ντουλαγλουτίδη 1,5 mg παρείχε διατηρούμενη μείωση της HbA1c έως και για 104 εβδομάδες (AWARD-5) εβδομάδες 1 52 εβδομάδες εβδομάδες (Έναρξη) * -0.32% (-3.5 mmol/mol) -0.99% (-10.8 mmol/mol) -12 *P<,001, ανωτερότητα έναντι του παράγοντα σύγκρισης 1,2 Βασική θεραπεία με μετφορμίνη -14 * Μεταβολή στην HbA1c από την έναρξη (mmol/mol, μέση τιμή LS) Nτουλαγλουτίδη 1,5 mg n=304 Σιταγλιπτίνη n=315 Placebo n=177 Όλες οι τιμές n αναφέρονται στον πληθυσμό με πρόθεση για θεραπεία. Στις μελέτες αυτές, κάποιες πρόσθετες ομάδες έλαβαν Trulicity 0,75 mg, η οποία είναι η συνιστώμενη δόση για μονοθεραπεία. Σε δυνητικά ευάλωτους πληθυσμούς όπως είναι οι ασθενείς 75 ετών, μπορεί να μελετηθεί το ενδεχόμενο χορήγησης 0,75 mg μία φορά την εβδομάδα ως δόση έναρξης. 1. Nauck M, et al. Diabetes Care. 2014;37(8): Guerci B, et al. Diabetologia. 2013;56(Suppl 1):S367.

21 Μεταβολή στην FPG με την πάροδο του χρόνου (mmol/l, μέση τιμή LS ±SE) Η ντουλαγλουτίδη 1,5 mg έχει ταχεία δράση όσον αφορά στη μείωση της FPG έναντι της εξενατίδης BID (AWARD-1) * P<,001 έναντι εξενατίδης BID P<,001 έναντι placebo Nτουλαγλουτίδη 1,5 mg n=279 Εξενατίδη BID n=276 Placebo n= * * * * * Χρόνος (εβδομάδες) Με το Trulicity, οι ασθενείς μπορεί να παρουσιάσουν μείωση των επιπέδων FSG εντός 2 εβδομάδων Η θεραπεία προστέθηκε σε βασική θεραπεία με μετφορμίνη και πιογλιταζόνη. Το κύριο τελικό σημείο επιτεύχθηκε: ανωτερότητα του Trulicity 1,5 mg έναντι του placebo για τη μεταβολή της HbA1c από την έναρξη έως τις 26 εβδομάδες (-1,51% έναντι -0,46%, P<,001). Τα δεδομένα που παρουσιάζονται είναι για δευτερεύον τελικό σημείο. Όλες οι τιμές n αναφέρονται στον πληθυσμό με πρόθεση για θεραπεία. Στις μελέτες αυτές, κάποιες πρόσθετες ομάδες έλαβαν Trulicity 0,75 mg, η οποία είναι η συνιστώμενη δόση για μονοθεραπεία. Σε δυνητικά ευάλωτους πληθυσμούς όπως είναι οι ασθενείς 75 ετών, μπορεί να μελετηθεί το ενδεχόμενο χορήγησης 0,75 mg μία φορά την εβδομάδα ως δόση έναρξης. FSG = γλυκόζη ορού νηστείας. 1. Wysham C, et al. Diabetes Care. 2014;37(8): * Βασική θεραπεία με μετφορμίνη + πιογλιταζόνη Αρχική FSG=9,0-9,2 mmol/l *

22 SMPG στην έναρξη και στις 26 εβδομάδες (mmol/l, μέση τιμή LS ± SE) Η ντουλαγλουτίδη 1,5 mg επέφερε σημαντική μείωση στα μεταγευματικά επίπεδα γλυκόζης αίματος (AWARD-1) Nτουλαγλουτίδη 1,5 mg n=279 Εξενατίδη BID n=276 Placebo n=141 Έναρξη εβδομάδες 5.5 Η θεραπεία προστέθηκε σε βασική θεραπεία με μετφορμίνη και πιογλιταζόνη. Το κύριο τελικό σημείο επιτεύχθηκε: ανωτερότητα του Trulicity 1,5 mg έναντι του placebo για τη μεταβολή της HbA1c από την έναρξη έως τις 26 εβδομάδες (-1,51% έναντι -0,46%, P<,001). Τα δεδομένα που παρουσιάζονται είναι για δευτερεύον τελικό σημείο. Όλες οι τιμές n αναφέρονται στον πληθυσμό με πρόθεση για θεραπεία. Στις μελέτες αυτές, κάποιες πρόσθετες ομάδες έλαβαν Trulicity 0,75 mg, η οποία είναι η συνιστώμενη δόση για μονοθεραπεία. Σε δυνητικά ευάλωτους πληθυσμούς όπως είναι οι ασθενείς 75 ετών, μπορεί να μελετηθεί το ενδεχόμενο χορήγησης 0,75 mg μία φορά την εβδομάδα ως δόση έναρξης. Wysham C, et al. Diabetes Care. 2014;37(8):

23 Μέση μείωση στο βάρος (kg, μέση τιμή LS ±SE) Οι περισσότεροι ασθενείς που έλαβαν ντουλαγλουτίδη 1,5 mg παρουσίασαν δευτερεύον όφελος απώλειας βάρους, ανεξάρτητα από τη συγχορηγούμενη θεραπεία AWARD-6 1 Προσθήκη σε μετφορμίνη (26 εβδομάδες) P= AWARD-5 2 Προσθήκη σε μετφορμίνη (52 εβδομάδες) AWARD-1 3 Προσθήκη σε μετφορμίνη και πιογλιταζόνη (26 εβδομάδες) AWARD-2 4 Προσθήκη σε μετφορμίνη και γλιμεπιρίδη (52 εβδομάδες) έναντι λιραγλουτίδης έναντι σιταγλιπτίνης έναντι εξενατίδης BID έναντι ινσουλίνης glargine Nτουλαγλουτίδη 1,5 mg Nτουλαγλουτίδη 1,5 mg Nτουλαγλουτίδη 1,5 mg Nτουλαγλουτίδη 1,5 mg (n=299, αρχικό βάρος 93,8 kg) (n=304, αρχικό βάρος 87 kg) (n=279, αρχικό βάρος 96 kg) (n=273, αρχικό βάρος 86,3 kg) Λιραγλουτίδη 1,8 mg (n=300, αρχικό βάρος 94,4 kg) P< Σιταγλιπτίνη (n=315, αρχικό βάρος 86 kg) P=.474 Εξενατίδη BID (10 mcg BID) (n=276, Αρχικό βάρος 97 kg) P< Ινσουλίνη glargine (n=262, αρχικό βάρος 86,3 kg) Το Trulicity δεν ενδείκνυται για απώλεια βάρους. Η μεταβολή στο βάρος ήταν δευτερεύον τελικό σημείο στις κλινικές μελέτες. Όλες οι τιμές n αναφέρονται στον πληθυσμό με πρόθεση για θεραπεία. Στις μελέτες αυτές, κάποιες πρόσθετες ομάδες έλαβαν Trulicity 0,75 mg, η οποία είναι η συνιστώμενη δόση για μονοθεραπεία. Σε δυνητικά ευάλωτους πληθυσμούς όπως είναι οι ασθενείς 75 ετών, μπορεί να μελετηθεί το ενδεχόμενο χορήγησης 0,75 mg μία φορά την εβδομάδα ως δόση έναρξης. 1. Dungan KM, et al. Lancet. 2014;384(9951): Nauck M, et al. Diabetes Care. 2014;37(8): Wysham C, et al. Diabetes Care. 2014;37(8): Giorgino F, et al. Diabetes. 2014;63(Suppl 1):A87.

24 Kαταγεγραμμένες ανεπιθύμητες ενέργειες Adverse Reaction Ανεπιθύμητη ενέργεια Trulicity 1,5 1.5 mg Ναυτία 21,2% Διάρροια 13,7% Έμετος 11,5% Αντιδράσεις στο σημείο έγχυσης 1,9%* Στις κλινικές μελέτες, η ναυτία, η διάρροια και ο έμετος ήταν συνήθως ήπιας έως μέτριας βαρύτητας και παροδικές ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας ήταν η ναυτία (1,9%), η διάρροια (0,6%) και ο έμετος (0,6%). Οι αντιδράσεις στο σημείο έγχυσης ήταν συνήθως ήπιες. *Συγκεντρωτική ανάλυση και στις δύο δόσεις (0,75 mg και 1,5 mg). Κάποιες πρόσθετες ομάδες έλαβαν Trulicity 0,75 mg, η οποία είναι η συνιστώμενη δόση για μονοθεραπεία. Σε δυνητικά ευάλωτους πληθυσμούς όπως είναι οι ασθενείς 75 ετών, μπορεί να μελετηθεί το ενδεχόμενο χορήγησης 0,75 mg μία φορά την εβδομάδα ως δόση έναρξης. Trulicity Π.Χ.Π

25 Improved Glycemic Control and Weight Loss with Once Weekly Dulaglutide versus Placebo, Both Added to Titrated Daily Insulin Glargine, in Type 2 Diabetes Patients (AWARD-9) Change in A1c at 28 weeks American Diabetes Association (ADA) 76th Scientific Sessions.

26 Improved Glycemic Control and Weight Loss with Once Weekly Dulaglutide versus Placebo, Both Added to Titrated Daily Insulin Glargine, in Type 2 Diabetes Patients (AWARD-9) Proportion of Patients Achieving A1C Targets at 28 Weeks American Diabetes Association (ADA) 76th Scientific Sessions.

27 Improved Glycemic Control and Weight Loss with Once Weekly Dulaglutide versus Placebo, Both Added to Titrated Daily Insulin Glargine, in Type 2 Diabetes Patients (AWARD-9) Insulin Doses at 28 weeks American Diabetes Association (ADA) 76th Scientific Sessions.

28 Improved Glycemic Control and Weight Loss with Once Weekly Dulaglutide versus Placebo, Both Added to Titrated Daily Insulin Glargine, in Type 2 Diabetes Patients (AWARD-9) Change in Body Weight at 28 Weeks American Diabetes Association (ADA) 76th Scientific Sessions.

29 Improved Glycemic Control and Weight Loss with Once Weekly Dulaglutide versus Placebo, Both Added to Titrated Daily Insulin Glargine, in Type 2 Diabetes Patients (AWARD-9) A1c Over Time American Diabetes Association (ADA) 76th Scientific Sessions.

30 AWARD-7: Primary and Secondary Objectives The AWARD-7 study compared the efficacy and safety of once-weekly dulaglutide + lispro versus insulin glargine + lispro in patients with type 2 diabetes (T2DM) and moderate to severe chronic kidney disease (CKD) Primary Objective: To show that treatment with once-weekly dulaglutide is non-inferior to basal insulin glargine in HbA1c change from baseline to 26 weeks. Secondary Objectives: HbA1c percentage to goal, body weight, egfr, and albuminuria.

31 AWARD-7: Baseline Characteristics Data are mean ± SD unless otherwise noted; safety population. DU 1.5 mg (N=192) DU 0.75 mg (N=190) Glargin e (N=19 4) Sex, women, n (%) 88 (45.8) 86 (45.3) 101 (52.1) Age, years 64.7 ± ± ± 8.4 Duration of diabetes, years 17.6 ± ± ± 8.7 HbA1c, % (mmol/mol) 8.6 ± 0.9 (70.5 ± 9.8) 8.6 ± 1.1 (70.5 ± 12) 8.6 ± 1.0 (70.5 ± 11) HbA1c >8.5% (>69.4 mmol/mol), n (%) 96 (50.0) 91 (47.9) 81 (41.8) Weight, kg 88.1 ± ± ±18.5 BMI, kg/m ± ± ± 5.3 Daily total insulin dose, U/day 58.8 ± ± ± 34.2 Daily total insulin dose, U/kg/day 0.7 ± ± ± 0.3

32 AWARD-7: Baseline Characteristics Related to Kidney Disease DU 1.5 mg (N=192) DU 0.75 mg (N=190) Glargine (N=194) Duration of CKD stage 3, years 4.2 ± ± ± 4.0 egfr, ml/min/1.73m ± ± ± Baseline egfr <90 9 (4.7) 7 (3.7) 14 (7.2) 45 Baseline egfr <60 53 (27.6) 53 (27.9) 51 (26.3) 30 Baseline egfr <45 73 (38.0) 75 (39.5) 67 (34.5) 15 Baseline egfr <30 55 (28.6) 55 (28.9) 61 (31.4) Baseline egfr <15 2 (1.0) 0 (0.0) 1 (0.5) UACR, mg/g, mean (median) 779 (214) 842 (234) 920 (196) Normal albuminuria (UACR <30) 34 (17.7) 44 (23.3) 48 (24.7) Microalbuminuria (30 UACR 300) 74 (38.5) 61 (32.3) 56 (28.9) Macroalbuminuria (UACR >300) 84 (43.8) 84 (44.4) 90 (46.4) Data are mean ± SD or n (%) unless otherwise noted; safety population; CKD=chronic kidney disease; UACR=urinary albumin to creatinine ratio; baseline egfr and UACR were determined by mean of values from 2 visits.

33 HbA1c Change (%) AWARD-7: HbA1c Change from Baseline Baseline mean HbA1c= 8.58% Week 26 Week HbA1c Change (mmol/mol) Dulaglutide 1.5 mg Dulaglutide 0.75 mg Insulin Glargine ** ** ** 0.02 (-0.18, 0.22) ** ** ** (-0.33, 0.13) (-0.26, 0.15), (-0.34, 0.14), Data are least squares mean difference (95% CI); **p<0.001 for from baseline;, p<0.001 for non-inferiority vs. glargine with 0.4% or 0.3% margin.

34 Weight Change (kg) AWARD-7: Weight Change Over Time Baseline mean weight = 88.9 kg ) ] E [S kg (n a ) me e S il, g T(k O me ve i rtr e v O C, t h g i i W ha e ng e ** * * ** ## ** ## ** ## ** ## ** ## ** ## Weeks of Week Treatment Dulaglutide 1.5 mg Dulaglutide 0.75 mg Insulin Glargine Data presented gh as least squares mean (SE); *p<0.05 and **p<0.001 vs. baseline; ## p<0.001 vs. insulin glargine. Note, significance indicated only for first time point when significance was seen, week 26, and week 52. t, e W

35 egfr (CKD-EPI), Change from Baseline (ml/min/1.73m 2 ) egfr (CKD-EPI) Change from Baseline (%) AWARD-7: egfr Decline at 26 Weeks e nile ) s] I ba[ C oma n r me f ge an h LS c m2,, P73 ) I E1. -/ D n Kmi CL / ( R( m F G e 2 Week *. * (0.2, 3.0) # 1.8 (0.4, 3.3) # en i el bas I ) ] C om e an [ r f ge m hanls c 2, % 73 m,) I P 1. En/ - i Dm K L/ C(m ( R -12 F eg # -0.8 Week 26 * # -3.3 * * -7.7 Dulaglutide 1.5 mg Dulaglutide 0.75 mg Insulin Glargine Data are least squares mean (LSM) and LSM difference (95% CI); safety population; MMRM analysis; *p<0.05 and **p<0.001 vs. baseline; # p<0.05 vs. insulin glargine.

36 UACR Change from Baseline (%) AWARD-7: Albuminuria Reduction 0 Week 26 Dulaglutide 1.5 mg Dulaglutide 0.75 mg Insulin Glargine Baseline UACR, mg/g Group n Mean/Median DU /214 DU /234 Glargine /196 e n seli ) ba I ] m [C n froa e gem n S al ch % /kg, R (g, C A U ** ** * Data presented as % change from baseline [least squares mean (95% CI)]; safety population, MMRM analysis; *p<0.05 and **p<0.001 vs. baseline.

37 Ντουλαγλουτίδη: Καρδιαγγειακή ασφάλεια Trulicity (dulaglutide once weekly) has received marketing authorisation in the EU; however, there is no guarantee it will receive regulatory approval and become commercially available in your affiliate

38 Καρδιαγγειακή ασφάλεια Καρδιακή συχνότητα: Μικρή αύξηση στην καρδιακή συχνότητα (2-4 bpm) 1,2, σε συμφωνία με τα χαρακτηριστικά της κατηγορίας GLP-1 RA 1,4% φλεβοκομβική ταχυκαρδία (αύξηση bpm από την έναρξη 15 bpm) 1 Μικρή αύξηση PR της τάξης των 2-3 msec 2,4% συχνότητα εμφάνισης πρώτου βαθμού κολποκοιλιακού αποκλεισμού 1 1. Trulicity (dulaglutide once weekly) [Summary of Product Characteristics]. Houten, The Netherlands: Eli Lilly and Company; Ferdinand KC, et al. Hypertension. In press. 3. Dungan KM, et al. Lancet. 2014;384(9951): Victoza [product monograph] Mississauga, ON, Canada: NovoNordisk Canada Inc.; 2014.

39

40 Cardiovascular safety for once-weekly dulaglutide in type 2 diabetes: a pre-specified meta-analysis of prospectively adjudicated cardiovascular events Ferdinand KC, Botros FT, Atisso CM, Sager PT. Cardiovascular safety for once-weekly dulaglutide in type 2 diabetes: a pre-specified meta-analysis of prospectively adjudicated cardiovascular events. Cardiovascular Diabetology. 2016;15:38. doi: /s z.

41 Στη μετα-ανάλυση, της ντουλαγλουτίδης δεν συνδεόταν με αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακών επεισοδίων Τελικό σημείο Συνιστώσα Σύνολο με παράγοντες σύγκρισης (N=2125) n (%) Σύνολο με Trulicity (N=3885) n (%) HR α est (adj 98,02% β CI) Κύριο Τελικό Σημείο MACE 4-Συνιστωσών 25 (1.18) 26 (0.67) 0.57 (0.30, 1.10).046 Τιμή P α Θάνατος από CV αίτια γ 5 (0.24) 3 (0.08) 0.35 (0.07, 1.87) Μη θανατηφόρο MI 14 (0.66) 9 (0.23) 0.35 (0.13, 0.95) Μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο 4 (0.19) 12 (0.31) 1.61 (0.42, 6.20) Νοσηλεία για ασταθή στηθάγχη 6 (0.28) 3 (0.08) 0.28 (0.05, 1.46) Έκθεση (ειδικά για κάθε επεισόδιο ανθρωπο-έτη παρακολούθησης) Συχνότητα εμφάνισης ανά 100 ανθρωποέτη δ Adj = προσαρμοσμένο, CI = διάστημα εμπιστοσύνης, CV = καρδιαγγειακό, Est = εκτιμώμενος, HR = λόγος κινδύνου, LCL = κατώτερο όριο διαστήματος εμπιστοσύνης, MACE = μείζων καρδιακή ανεπιθύμητη ενέργεια. α Υπολογίσθηκε με ένα στρωματοποιημένο μοντέλο παλινδρόμησης αναλογικών κινδύνων Cox: απόκριση = θεραπεία. Στρώματα = μελέτες όλες οι φάσης 2 μελέτες αποτέλεσαν 1 στρώμα, ενώ οι μελέτες AWARD-3 και AWARD-5 αποτέλεσαν 1 άλλο στρώμα. Η δίπλευρη τιμή P πρέπει να συγκριθεί με επίπεδο α 0,0198 για έλεγχο της ανωτερότητας. Β Το προκαθορισμένο σχέδιο μετα-ανάλυσης περιλάμβανε μια δεύτερη πιθανή μετα-ανάλυση στην περίπτωση που το ανώτερο όριο του 95% CI για το λόγο κινδύνου δεν ήταν <1,8 στην πρώτη μετα-ανάλυση. Το σφάλμα τύπου 1 ήταν υπό έλεγχο με χρήση της συνάρτησης κατανάλωσης Pocock επομένως, το προσαρμοσμένο CI που χρησιμοποιήθηκε για την πρώτη μετα-ανάλυση ήταν ένα CI επιπέδου 98,02%. Η δεύτερη μετα-ανάλυση δεν διεξήχθη καθώς το ανώτερο όριο του 98,02% CI για το λόγο κινδύνου ήταν <1,8. γ Ο θάνατος από καρδιαγγειακά αίτια προσδιορίζεται ως θάνατος που επήλθε από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, αιφνίδιος καρδιακός θάνατος, θάνατος λόγω καρδιακής ανεπάρκειας, θάνατος λόγω εγκεφαλικού επεισοδίου και θάνατος λόγω άλλων καρδιαγγειακών αιτίων. δ Υπολογίσθηκε ως 100 πολλαπλασιαζόμενο με τον αριθμό ασθενών που ανέπτυξαν την έκβαση διαιρούμενο με τα ανθρωπο-έτη παρακολούθησης. Ferdinand KC, et al. Cardiovasc Diabetol. 2016;15:38.

42 REWIND Κύρια κριτήρια εισαγωγής: Διαβήτης τύπου 2 με HbA1c 9,5% Ασθενείς που δεν λάμβαναν φάρμακα κατά της υπεργλυκαιμίας ή που αντιμετωπίζονταν με 2 OAMs μαζί με ή χωρίς GLP-1 RA ή μόνο με βασική ινσουλίνη Ασθενείς ηλικίας 50 ετών με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο, 55 ετών με υποκλινική αγγειακή νόσο ή 60 με 2 παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου - 2 Αγωγή κατά της υπεργλυκαιμίας + Placebo (μία φορά την εβδομάδα) Ένταξη Παρακολούθηση για CV εκβάσεις Ντουλαγλουτίδη 1,5 mg μία φορά την εβδομάδα + καθιερωμένη φροντίδα για την αντιμετώπιση του διαβήτη τύπου 2 Τυχαιοποίηση Placebo μία φορά την εβδομάδα + καθιερωμένη φροντίδα για την αντιμετώπιση του διαβήτη τύπου 2 Περίοδος θεραπείας Κύρια κριτήρια αποκλεισμού: Μη ελεγχόμενος διαβήτης που απαιτεί άμεση θεραπεία Βαριά υπογλυκαιμία εντός του προηγούμενου έτους Οξύ στεφανιαίο ή αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο κατά τους τελευταίους 2 μήνες Η REWIND ξεκίνησε τον Ιούλιο 2011 και εκτιμάται ότι θα ολοκληρωθεί το Παρακολούθηση Εβδομάδες Κύριο τελικό σημείο: Οι ασθενείς παρακολουθούνται κάθε 26 εβδομάδες έως και για 8 έτη Σχεδιασμός για 9622 ασθενείς Χρόνος που μεσολαβεί από την τυχαιοποίηση έως την πρώτη εμφάνιση καρδιαγγειακού θανάτου, μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου ή μη θανατηφόρου εγκεφαλικού επεισοδίου (σύνθετη καρδιαγγειακή έκβαση) REWIND = REsearching cardiovascular Events with a Weekly INcretin in Diabetes. 1.

43 Dulaglutide: Εβδομαδιαίος GLP-1 RA Σημαντικός και συνεχής γλυκαιμικός έλεγχος 4 Αποδεδειγμένη σημαντική μείωση της HbA1c σε 7 απευθείας συγκριτικές μελέτες 4 Autoinjection Φιλική και απλή μέθοδος χορήγησης 1 Το μόριο της ντουλαγλουτίδης έχει σχεδιασθεί με βάση τις ανάγκες των ασθενών 2 Μία φορά την εβδομάδα Έτοιμη πένα 3,4 Χωρίς ορατή βελόνα νεφρική κάθαρση Αντίσταση στην DPP-4 χρόνος ημίσειας ζωής Γνωστά χαρακτηριστικά της κατηγορίας GLP-1 RA 4,5 Πιθανή απώλεια βάρους με τη μείωση της HbA1c 4,5 Χαμηλός κίνδυνος υπογλυκαιμίας 6 Οι πιο συνήθεις ΑΕ είναι από το γαστρεντερικό 4,5 1. Matfin G, et al. Diabetes. 2014;63(Suppl 1A):LB Glaesner W, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2010;26(4): Φ.Ο.Χ. Trulicity Trulicity (dulaglutide once weekly) [Summary of Product Characteristics]. Houten, The Netherlands: Eli Lilly and Company; Balena R, et al. Diabet Obes Metab. 2013;15(6): Kuritzky L, et al. Postgraduate Medicine. 2014;126(6):60-72.

44 Έτοιμη προς χρήση πένα σχεδιασμένη με βάση τις ανάγκες των ασθενών Αποσκοπώντας στη βελτίωση της εμπειρίας των ασθενών από την έναρξη ενέσιμης θεραπείας, τόσο το μόριο της ντουλαγλουτίδης όσο και η πένα Trulicity έχουν σχεδιασθεί με βάση τις ανάγκες των ασθενών 1,2 Η πένα Trulicity είναι έτοιμη προς χρήση Δεν απαιτείται ανασύσταση ή γέμισμα Τοποθετημένη εκ των προτέρων κρυμμένη βελόνα 29-gauge 2 Κάθε πένα περιέχει 1 δόση Trulicity Αυτόματη χορήγηση δόσης Οι ασθενείς πιέζουν απλά ένα πλήκτρο αντί να τρυπούν μόνοι τους το δέρμα τους με μια βελόνα 99,0% των ασθενών θεωρούν τη χορήγηση εύκολη 3 1. Αφαιρείτε το καπάκι. 2. Τοποθετείτε και απασφαλίζετε. 3. Πιέζετε και κρατάτε. 1. Glaesner W, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2010;26(4): Matfin G, et al. Diabetes. 2014;63(Suppl 1A):LB31.

45 Αποτελέσματα για τη χρηστικότητα της πένας Trulicity Σε μία μελέτη για τη χρήση της πένας σε ασθενείς που λάμβαναν για πρώτη φορά ενέσιμη θεραπεία, οι περισσότεροι ασθενείς μπόρεσαν να χρησιμοποιήσουν την πένα επιτυχώς και συμφώνησαν ή δήλωσαν ανεπιφύλακτα ότι η έτοιμη προς χρήση πένα Trulicity ήταν συνολικά εύχρηστη. 99% Τελικό ποσοστό επιτυχίας ένεσης 99% Έκριναν ότι η πένα είναι εύχρηστη 97% Δήλωσαν ότι επιθυμούν να συνεχίσουν Matfin G, et al. Diabetes. 2014;63(Suppl 1A):LB31.

46 Treatment Patterns in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus Treated with GLP-1 Receptor Agonists: Higher Adherence and Persistence with Dulaglutide Compared to Exenatide QW and Liraglutide Allatore C, et al. Diabetes Obes Metab Feb 9. doi: /dom

47 Adjusted HbA1c (%) Non-adherence to glucose-lowering therapies makes it more difficult for patients with T2D to reach their HbA1c goal Each 10% increase in therapy adherence is associated with a 0.1% decrease in HbA1c* Adherence (%) *Data from 249 patients on newly-initiated oral glucose-lowering therapy. Patients were included in the analysis if they had a HbA1c measurement at baseline (180 days before the index date) and a second measurement 60 days after the index date; Adjusted for baseline HbA1c and the oral glucose-lowering therapy regimen HbA1c, glycated haemoglobin; T2D, type 2 diabetes Rozenfeld Y et al. Am J Manag Care 2008;14:71 56

48 Incidence (%) Furthermore, non-adherence to glucose-lowering treatments increases the risk of adverse outcomes Unadjusted association between medication adherence* and outcomes in patients with diabetes Adherent patients Non-adherent patients OR 1.81 (95% CI 1.46, 2.23; p<0.001) 25 23, ,2 15 OR 1.58 (95% CI 1.38, 1.81; p<0.001) ,0 5,9 0 All-cause mortality All-cause hospitalisation *Measured as the proportion of days covered for filled prescriptions of oral hypoglycaemic agents, anti-hypertensive agents and statins OR, odds ratio Ho PM et al. Arch Intern Med 2006;166:

49 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις Η ντουλαγλουτίδη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 ή για τη θεραπεία της διαβητικής κετοξέωσης. Το Trulicity δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή γαστρεντερική νόσο, συμπεριλαμβανομένης της σοβαρής γαστροπάρεσης, και επομένως δεν συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς. Οι ασθενείς που λαμβάνουν Trulicity σε συνδυασμό με σουλφονυλουρία ή ινσουλίνη ενδέχεται να έχουν αυξημένο κίνδυνο υπογλυκαιμίας. Ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας μπορεί να ελαττωθεί με τη μείωση της δόσης της σουλφονυλουρίας ή της ινσουλίνης. Η εμπειρία χρήσης του φαρμάκου σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια είναι περιορισμένη. Υπάρχει πολύ περιορισμένη εμπειρία σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (EGFR [με CKD-EPI] <30 ml / min / 1,73 m2) Trulicity Π.Χ.Π

50 Θεραπευτικές ενδείξεις Η ντουλαγλουτίδη ενδείκνυται για τη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου σε ενήλικες με ΣΔτ2 ως: Επιπρόσθετη θεραπεία Σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα μείωσης της γλυκόζης, συμπεριλαμβανομένης της ινσουλίνης, όταν τα φάρμακα αυτά σε συνδυασμό με δίαιτα και άσκηση δεν παρέχουν επαρκή γλυκαιμικό έλεγχο. Η συνιστώμενη δόση είναι 1,5 mg μία φορά την εβδομάδα. Σε δυνητικά ευάλωτους πληθυσμούς, όπως είναι οι ασθενείς 75 ετών, μπορεί να μελετηθεί το ενδεχόμενο χορήγησης 0,75 mg μία φορά εβδομαδιαίως ως δόση έναρξης. Μονοθεραπεία Όταν η δίαιτα και η άσκηση μόνο δεν παρέχουν επαρκή γλυκαιμικό έλεγχο σε ασθενείς για τους οποίους η χρήση μετφορμίνης θεωρείται ακατάλληλη λόγω μη ανοχής ή αντενδείξεων. Η συνιστώμενη δόση είναι 0,75 mg μία φορά την εβδομάδα. Trulicity Π.Χ.Π

51 Συμπεράσματα Δράση των GLP1 στα οκτώ βασικά προβλήματα στο ΣΔτ2 GLP-1 GLP-1 Σακχαρώδης Διαβήτης τ2 Trulicity: 1 φορά την εβδομάδα Οι αγωνιστές του υποδοχέα του GLP-1 δίνουν λύσεις στα περισσότερα από τα οκτώ βασικά προβλήματα στο διαβήτη τύπου 2 DeFronzo RA, Eldor R, Abdul-Ghani M. Diabetes Care. 2013;36(Suppl2):S127-S138

52 2017

53 Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes Diabetes Care 2018; 41 (Suppl. 1): S73-S85

54

55 Κατευθυντήριες Οδηγίες ΕΔΕ Σε κάθε θεραπευτικό βήμα ελέγχεται η τήρηση της θεραπευτικής αγωγης Σε γνωστή ΚΑΝ επιλογή φαρμάκων που μειώνουν καρδιοαγγειακά επεισόδια ή/θάνατο Τα φάρμακα χορηγούνται βάσει των Ενδείξεων.

56 ΕΔΕ

57 ΕΕΔΕ

58

59 Συμπεράσματα Dulaglutide: Εβδομαδιαίος GLP-1 RA Σημαντικός και συνεχής γλυκαιμικός έλεγχος 4 Αποδεδειγμένη σημαντική μείωση της HbA1c σε 7 απευθείας συγκριτικές μελέτες 4 Autoinjection Φιλική και απλή μέθοδος χορήγησης 1 Το μόριο της ντουλαγλουτίδης έχει σχεδιασθεί με βάση τις ανάγκες των ασθενών 2 Μία φορά την εβδομάδα Έτοιμη πένα 3,4 Χωρίς ορατή βελόνα Γνωστά χαρακτηριστικά της κατηγορίας GLP-1 RA 4,5 Πιθανή απώλεια βάρους με τη μείωση της HbA1c 4,5 Χαμηλός κίνδυνος υπογλυκαιμίας 6 Οι πιο συνήθεις ΑΕ είναι από το γαστρεντερικό 4,5 νεφρική κάθαρση χρόνος ημίσειας ζωής Trulicity: 1 φορά την εβδομάδα 1. Matfin G, et al. Diabetes. 2014;63(Suppl 1A):LB Glaesner W, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2010;26(4): Φ.Ο.Χ. Trulicity Trulicity (dulaglutide once weekly) [Summary of Product Characteristics]. Houten, The Netherlands: Eli Lilly and Company; Balena R, et al. Diabet Obes Metab. 2013;15(6): Kuritzky L, et al. Postgraduate Medicine. 2014;126(6):60-72.

60 ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ ΠΟΛΥ

61 Effect of 12-week dulaglutide therapy in Japanese patients with biopsyproven NAFLD and type 2 diabetes mellitus. Fifteen biopsy-proven NAFLD patients with T2DM refractory to diet intervention who received once weekly dulaglutide 0.75 mg for 12 weeks by 12 weeks. Reduction in: body weight hemoglobin A1c transaminase activities total body fat mass liver stiffness Dulaglutide, a new glucagon-like peptidase-1 receptor agonist, could be a novel promising agent for the treatment for NAFLD patients with T2DM due to its efficacy in body weight reduction, the nature of weekly injection, and patient preference. Seko Y, Sumida Y et al. Hepatol Res Nov 2. doi: /hepr [Epub ahead of print]

62 Η παθοφυσιολογική 8άδα του ΣΔτ2 Πολλαπλές διαταραχές συμβάλλουν στην εξέλιξη του ΣΔ τ 2 Μειωμένη ινκρετινική δράση Μειωμένη έκκριση ινσουλίνης Αυξημένη λιπόλυση (αντίσταση στην ινσουλίνη) Αυξημένη έκκριση γλυκαγόνης Islet-a cell Υπεργλυκαιμία Αυξημένη επαναρρόφηση γλυκόζης Αυξημένη παραγωγή γλυκόζης Νευροδιαβιβαστική δυσλειτουργία Μειωμένη πρόσληψη γλυκόζης (αντίσταση στην ινσουλίνη) Adapted from De Fronzo RA. Diabetes. 2009;58:

63 Ο ρόλος των ινκρετινών στην ομοιόσταση γλυκόζης 1 Ινκρετίνες απελευθερώνονται από το λεπτό έντερο, ως απόκριση στα γεύματα 1 Λίπος Αυξημένη πρόσληψη γλυκόζης 3,4 Έκκριση ινσουλίνης 2,3 Φαινόμενο ινκρετίνης GI σύστημα Ένζυμα DPP-4 Πάγκρεας β α Έμμεση καταστολή γλυκαγόνης Ομοιόσταση γλυκόζης 2 Έκκριση γλυκαγόνης 2,3 β α Ορμόνη ινκρετίνη Παγκρεατικά β-κύτταρα Παγκρεατικά α-κύτταρα 2 3 Τα παγκρεατικά κύτταρα αποκρίνονται στα αυξημένα επίπεδα ινκρετινών 2 Ένζυμα DPP-4 διασπούν τις ινκρετίνες 1,2 Ήπαρ Μειωμένη παραγωγή γλυκόζης 4 DPP-4 = διπεπτιδυλική πεπτιδάση-4; GI = γαστρεντερικό. 1. Kim W, Egan JM. Pharmacol Rev. 2008;60(4): Aronoff SL, et al. Diabetes Spectr. 2004;17(3): Drucker JD, et al. Lancet. 2006;368(9548): Holst JJ, et al. Trends Mol Med. 2008;14(4):

64 Η μειωμένη επίδραση των ινκρετινών στο διαβήτη τύπου 2 1 Σε ενήλικες με διαβήτη τύπου 2, απελευθερώνονται ινκρετίνες, αλλά οι μεσολαβούμενες από την ινκρετίνη επιδράσεις είναι μειωμένες 1 Λίπος Διαταραγμένη πρόσληψη γλυκόζης 3,4 Έκκριση ινσουλίνης 2,3 GI σύστημα Ένζυμα DPP-4 Μειωμένο φαινόμενο ινκρετίνης Πάγκρεας β α Λιγότερο Υπεργλυκαιμία έμμεση καταστολή γλυκαγόνης Έκκριση γλυκαγόνης 2,3 β α Ορμόνη ινκρετίνη Παγκρεατικά β-κύτταρα Παγκρεατικά α-κύτταρα 2 Η δράση της ινκρετίνης στα παγκρεατικά κύτταρα μειώνεται 2 Ήπαρ Αυξημένη παραγωγή γλυκόζης 4 DPP-4 = διπεπτιδυλική πεπτιδάση Kim W, Egan JM. Pharmacol Rev. 2008;60(4): Aronoff SL, et al. Diabetes Spectr. 2004;17(3): Drucker JD, et al. Lancet. 2006;368(9548): Holst JJ, et al. Trends Mol Med. 2008;14(4):

65 Ινκρετινικές ορμόνες Εκκρίνονται από κύτταρα που βρίσκονται κυρίως στο λεπτό έντερο Εντοπίζονται και στο παχύ έντερο, τα παγκρεατικά a- κύτταρα και το κεντρικό νευρικό σύστημα Απελευθερώνονται ως απόκριση στα γεύματα και για να αυξήσουν την μεταγευματική έκκριση ινσουλίνης Ευθύνονται για το φαινόμενο της ινκρετίνης (50%-70% της συνολικής έκκρισης ινσουλίνης μετά την από του στόματος χορήγηση γλυκόζης) 1. Glaesner W, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2010;26(4): Aronoff SL, et al. Diabetes Spectr. 2004;17(3): Nauck MA. Am J Med. 2011;124(Suppl1):S3-S Kim W, Egan JM, et al. Pharmacol Rev. 2008;60(4): Baggio LL, et al. Gastroenterology. 2007;132(6):

66 Το GLP-1 είναι ένας ελκυστικός θεραπευτικός στόχος: Αντιμετωπίζει τον πυρήνα της παθοφυσιολογίας του ΣΔτ2 Διαταραχή ΣΔτ2 Διαταραχή έκκρισης β-κυττάρου Μείωση μάζας β-κυττάρων Υπερέκκριση γλυκαγόνης από α-κύτταρα Μεταγευματική υπεργλυκαιμία Υπερφαγία - παχυσαρκία Μακροαγγειοπάθεια Ινσουλινοαντίσταση Δράσεις του GLP-1 γλυκοζοεξαρτόμενης έκκρισης ινσουλίνης Βελτίωσης λειτουργικότητας β-κυττάρου (ευαισθησία στη γλυκόζη, λόγος προϊνσουλίνης/ινσουλίνης) Ρύθμιση γονιδίων βασικών για τη λειτουργία του β-κυττάρου (GLUT-2, Glucokinase) πολλαπλασιασμού & διαφοροποίησης β- κυττάρων απόπτωση β-κυττάρων Γλυκοζοεξαρτόμενη καταστολή έκκριση γλυκαγόνης γαστρικής κένωσης κορεσμού, όρεξης πρόσληψης τροφής, απώλεια βάρους Ενδείξεις καρδιοπροστασίας μέσω GLP-1 υποδοχέων του μυοκαρδίου Βελτίωση, ίσως δευτερογενώς μέσω βελτίωσης μεταβολικού ελέγχου Holst et al. Trends Mol Med 2008

67 ΦΑΡΜΑΚΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΟΥ ΔΙΑΤΑΡΑΓΜΕΝΟΥ ΙΝΚΡΕΤΙΝΙΚΟΥ ΦΑΙΝΟΜΕΝΟΥ ΣΤΟ ΣΔτ2 DPP-4 Αναστολείς GLP-1 Αγωνιστές

68 Διαφορές Αναλόγων του Υποδοχέα του GLP-1 και Αναστολέων του DPP-4 Ανάλογα GLP-1 Αναστολείς DPP-4 Τρόπος χορήγησης Υποδόρια ένεση Δισκία Αύξηση GLP-1 24-ωρη 2-4 ώρες µετά το γεύµα Επάγει την έκκριση ινσουλίνης ++ + Μείωση HbA1c 0,4-1,0% 0,5-1,9% Καταστέλλει την έκκριση γλυκαγόνης ++ + Καθυστερεί τη γαστρική κένωση + ή ++ Καµία επίδραση Μεταβολή βάρους Αύξηση κορεσµού και απώλεια βάρους Καµία επίδραση Συχνότητα ήπιας/µέτριας υπογλυκαιµίας 0-12% (όχι συχνά) 0-4% (σπάνια) Κύρια Ανεπιθύµητη Ενέργεια-Ναυτία 26-28% (συχνά) 0-1% (σπάνια) Ahren Bo., Curr Diab Reports. 2007, 7: Cobble, M., Diabetology & Metabolic Syndrome, 2012, 4: 8, 1-10

69 Τα επίπεδα του Aγωνιστή του Υποδοχέα του GLP-1 στο πλάσμα είναι πολύ υψηλότερα από τα επίπεδα του GLP-1 που επιτυγχάνονται με τον αναστολέα του DPP-4 Μεταγευματική ενεργή συγκέντρωση του GLP-1 μετά από δύο ώρες κατά την αρχική εκτίμηση και μετά από 2 εβδομάδες χορήγησης σιταγλιπτίνης και εξενατίδης (αριστερά) και συγκέντρωση της εξενατίδης στο πλάσμα μετά από 2 ώρες (δεξιά) (Αρ.= 61) Αρχική εκτίµηση-baseline Σιταγλιπτίνη Εξενατίδη 63,8 Μεταγευµατικά επίπεδα GLP-1 στο πλάσµα στις 2 ώρες (ΜΜ) 7,2 7,9 15,1 Συγκέντρωση του GLP-1 στο πλάσµα Συγκέντρωση Εξενατίδης στο πλάσµα Προσαρμογή από: DeFronzo RA et al.,. Curr Med Res Οpin. 2008, 24:

70 Το GLP-1 έχει μεγάλο εύρος βιολογικών δράσεων Καρδιά Καρδιοπροστασία Καρδιακή λειτουργία Έντερο Εγκέφαλος Νευροπροστασία Όρεξη Στομάχι Γαστρική κένωση GLP-1 Ήπαρ Παραγωγή γλυκόζης Μύες & Λίπος Πρόσληψη γλυκόζης Αποθήκευση γλυκόζης Ευαισθησία στην ινσουλίνη Πάγκρεας Έκκριση ινσουλίνης Έκκριση γλυκαγόνης Βιοσύνθεση ινσουλίνης Πολλαπλασιασμός -κυττάρων Νεογένεση -κυττάρων Απόπτωση -κυττάρων Μόνο προκλινικές μελέτες Baggio LL, Drucker DJ. Gastroenterol. 2007;132(6):

71 Αγωνιστές DPP-4 Γλιταζόνες (Πιογλιταζόνη) Μειώνει την αντίσταση στην ινσουλίνη, την πρόσληψη γλυκόζης από τους σκελετικούς μύες & τη λιπόλυση στο λιπώδη ιστό Σουλφονυλουρίες την έκκριση ινσουλίνης από τα παγκρεατικά β-κύτταρα Παρατείνουν τη δράση του GLP-1 βελτιώνουν τη γλυκοζοεξαρτώμενη έκκριση ινσουλίνης από τα β-κύτταρα & καταστέλλουν την έκκριση γλυκαγόνης από τα α-κύτταρα Ανάλογα GLP-1 (ενέσιμα) Βελτιώνουν τη γλυκοζοεξαρτώμενη έκκριση ινσουλίνης από τα β-κύτταρα, καταστέλλουν την έκκριση γλυκαγόνης από τα α-κύτταρα & επιβραδύνουν τη γαστρική κένωση Μεγλιτινίδες την έκκριση ινσουλίνης από τα παγκρεατικά β-κύτταρα Αναστολείς α-γλυκοσιδασών Καθυστερούν την εντερική απορρόφηση των υδατανθράκων

72 Δράση των GLP1 στα οκτώ βασικά προβλήματα στο ΣΔτ2 GLP-1 GLP-1 Σακχαρώδης Διαβήτης τ2 Οι αγωνιστές του υποδοχέα του GLP-1 δίνουν λύσεις στα περισσότερα από τα οκτώ βασικά προβλήματα στο διαβήτη τύπου 2 DeFronzo RA, Eldor R, Abdul-Ghani M. Diabetes Care. 2013;36(Suppl2):S127-S138

73 Συμβολή των αναλόγων βασικής ινσουλίνης στη θεραπεία του διαβήτη Diabetes Care. Vol 40, suppl 1, January 2017

74 Diabetes Care. Vol 40, suppl 1, January 2017

75

76 Πότε μελετάται το ενδεχόμενο χορήγησης GLP-1 RAs Ως μονοθεραπεία όταν η μετφορμίνη αντενδείκνυται ή δεν είναι ανεκτή 1 Ως τμήμα ενός συνδυασμού 2 φαρμάκων όταν η μονοθεραπεία δεν επαρκεί 1,2 Τα επιθυμητά επίπεδα HbA1c δεν επιτυγχάνονται/διατηρούνται 1 Ως τμήμα μιας θεραπείας με συνδυασμό 3 φαρμάκων 1,3 Άλλες κλινικές πληροφορίες στις οποίες δίνουμε σημασία Βάρος 1 Υψηλός δείκτης μάζας σώματος 3 Σχετιζόμενες με την παχυσαρκία συννοσηρότητες που θα μπορούσαν να βελτιωθούν με την απώλεια βάρους 3 Κίνδυνος υπογλυκαιμίας 2 1. Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012;35(6): Handelsman Y, et al. Endocr Pract. 2011;17(Suppl 2): National Institute for Health and Care Excellence. Available at: Accessed 10 June 2014.

77 Lund A,. Eur J Intern Med 2014, 25(5): Οι διαφορές μεταξύ Βραχείας Δράσης και Μακράς Δράσης GLP-1 RAs εξαρτώνται από τη φαρμακοκινητική τους Meier JJ. Nat Rev Endocrinol 2012; 8: Κοινές ιδιότητες Διέγερση έκκρισης ινσουλίνης (Γλυκοζο-εξαρτώμενη) Καταστολή έκκρισης γλυκαγόνης (Γλυκοζο-εξαρτώμενη) Παράμετροι Δραστικές Ουσίες Αναλόγων GLP-1 Ενεργοποίηση - Χρόνος Ημίσειας Ζωής Βραχείας Δράσης Αγωνιστές Υποδοχέα GLP-1 Εξενατίδη IR Λιξισενατίδη Διαλείπουσα 2 5 ώρες Μακράς Δράσης Αγωνιστές Υποδοχέα GLP-1 Αλμπιγλουτίδη / Ντουλαγλουτίδη Εξενατίδη LAR Λιραγλουτίδη /Σεμαγλουτίδη Συνεχής 12 ώρες Μερικές Ημέρες ΔΡΑΣΕΙΣ Μείωση HbA 1c Γλυκόζη Νηστείας FPG Μεταγευματική Υπεργλυκαιμία PPG (~ %) Ήπια Μείωση ΙΣΧΥΡΗ ΜΕΙΩΣΗ (~ %) ΙΣΧΥΡΗ ΜΕΙΩΣΗ Ήπια Μείωση Έκκριση Ινσουλίνης Νηστείας Ήπια Διέγερση Έκκρισης ΙΣΧΥΡΗ ΔΙΕΓΕΡΣΗ ΕΚΚΡΙΣΗΣ Μεταγευματική Έκκριση Ινσουλίνης Μείωση Ήπια Διέγερση Έκκρισης Έκκριση Γλυκαγόνης Μείωση Μείωση Ρυθμός Γαστρικής Κένωσης ΕΠΙΒΡΑΔΥΝΣΗ Χωρίς Επίδραση Αρτηριακή Πίεση Μείωση(~ 3-4 mmhg) Μείωση (>6 mmhg) Καρδιακή Συχνότητα ΧΩΡΙΣ ΕΠΙΒΑΡΥΝΣΗ Η ΜΙΚΡΗ ΜΕΙΩΣΗ (0 2 bpm) Μέτρια Αύξηση (κατά 2 5 bpm) Μείωση Σωματικού Βάρους 1 5 kgr 2 5 kgr Συχνότητα Ναυτίας 20 50%, εξασθενεί αργά (σε διάστημα εβδομάδων ή αρκετών μηνών) 20 40% εξασθενεί σύντομα (σε διάστημα ~4 8 εβδομάδων)

78 Αύξηση διάρκειας δράσης Υπάρχουν 2 τύποι των Αγωνιστών του Υποδοχέα του GLP-1 Κατηγορία Σκεύασμα Χρόνος ημίσειας ζωής Cmax Βραχείας δράσης <24 ώρες Μακράς δράσης 24 ώρες Exenatide BD 2.4 ώρες 2 ώρες Lixisenatide OD ώρες ώρες Liraglutide OD 13 ώρες 8-12 ώρες Dulaglutide OW 90 ώρες ώρες Albiglutide OW 6-7 ημέρες 3-5 ημέρες Exenatide OW 7-14 ημέρες 6-7 εβδομάδες BD: twice a day; Cmax: maximum concentration; GLP-1RA: glucagonlike peptide-1 receptor agonist; ΟD: once a day; OW: once weekly

79 Στόχοι της θεραπείας Κλινικοί στόχοι Επίτευξη εξατομικευμένων γλυκαιμικών στόχων Μείωση του κινδύνου οξειών και μακροχρόνιων σχετιζόμενων με το διαβήτη επιπλοκών Εξισορρόπηση του γλυκαιμικού οφέλους με την πιθανότητα αύξησης του βάρους, τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας και την ανοχή στη θεραπεία Στόχοι για τη δέσμευση των ασθενών Ενθάρρυνση αλλαγών για έναν πιο υγιεινό τρόπο ζωής Καταπολέμηση της απροθυμίας των ασθενών για θεραπευτικές αλλαγές Δέσμευση των ασθενών στην αποτελεσματική διαχείριση του διαβήτη μέσω κοινής λήψης αποφάσεων Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012;35(6):