Ελληνική Εταιρεία Λοιμώξεων

Transcript

1 Ελληνική Εταιρεία Λοιμώξεων ΕΤΗΣΙΟ ΠΑΝΕΛΛΑΔΙΚΟ ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΟ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΣΤΙΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ Μάθημα 8 ο 23 Μαΐου 2017 ΕΙΣΗΓΗΤΕΣ. Μάρκος Μαραγκός Καθηγητής Παθολογίας Λοιμώξεων Πανεπιστημίου Πατρών, Διευθυντής Τμήματος Λοιμώξεων Π.Γ.Ν. Πατρών Λυδία Λεωνίδου Παθολόγος Λοιμωξιολόγος, Μονάδα Λοιμώξεων Π.Γ.Ν. Πατρών Με την ευγενική χορηγία της εταιρείας Διοργάνωση: Focus on Health

2

3 23/5/2017 Λοιμώξεις σε ασθενείς που λαμβάνουν βιολογικούς παράγοντες ΜΑΡΚΟΣ ΜΑΡΑΓΚΟΣ Καθηγητής Παθολογίας Λοιμώξεων Παν/μίου Πατρών Δ/ντής Τμήματος Λοιμώξεων ΠΓΝΠ Οι βιολογικές θεραπείες χρησιμοποιούνται ήδη στις περισσότερες ειδικότητες της Παθολογίας Major biologic approaches in clinical use include agents that Interfere with cytokine function or production Inhibit the second signal required for T cell activation Deplete B cells Anticytokine approaches Soluble receptor antagonist etanercept Monoclonal antibodies to cytokines or their receptors Infliximab adalimumab, ustekinumab, secukinumab, certolizumab Cell surface receptor antagonist proteins Anakinra, brodalumab 1

4 Βιολογικοί παράγοντες ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΚΥΤΤΑΡΟΚΙΝΩΝ Αναστολείς TNF α (etanercept, infliximab, adalimumab, certolizumab Αναστολείς IL 1 (Anakinra, canakinumab) Αναστολείς IL 6 (Tocilizumab) Αναστολείς IL 17 (Secukinumab, Ixekizumab) Αναστολείς IL 12/23 (Ustekinumab) ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΕΣ ΣΥΝΔΙΕΓΕΡΣΗΣ Abatacept ΑΝΑΣΤΟΛΗ ΚΑΙ ΕΞΑΛΕΙΨΗ Β ΚΥΤΤΑΡΩΝ Anti CD20 (Rituximab) Anti B lymphocyte stimulator (BLyS) mab (Belimumab) Βιολογικοί παράγοντες, μηχανισμός δράσης, ενδείξεις (FDA) 2

5 Μονοκλωνικά αντισώματα Τα μονοκλωνικά αντισώματα είναι καθαρά αντισώματα με προκαθορισμένη ειδικότητα. Εμφανίζουν ειδικότητα σε ένα μόνο επίτοπο και έχουν δυνατότητα να παράγονται επ' άπειρον. Η παραγωγή τους γίνεται στο εργαστήριο με δυο τρόπους: Με σύντηξη σπληνικών κυττάρων ποντικού, στον οποίο νωρίτερα έχει γίνει ένεση συγκεκριμένου αντιγόνου, με κύτταρα προερχόμενα από μυέλωμα. Με τη σύντηξη αυτή παράγονται υβριδικά κύτταρα, που έχουν πάρει από τα σπληνικά κύτταρα την ικανότητα να παράγουν αντισώματα, ενώ από τα κύτταρα του μυελώματος την ιδιότητα να πολλαπλασιάζονται και να διατηρούνται σε κυτταρική σειρά (αθάνατα κύτταρα). Με γενετική μέθοδο, κατά την οποία γονίδια που κωδικοποιούν την μεταβλητή περιοχή των βαριών και ελαφρών αλυσίδων των αντισωμάτων εισάγονται στο γενετικό υλικό του κολοβακτηριδίου (Escherichia coli) με τη βοήθεια ειδικού ιού (βακτηριοφάγου). Αποτέλεσμα αυτού είναι η έκκριση από το κολοβακτηρίδιο ειδικών αντισωμάτων. Στάδια παραγωγής και απομόνωσης μονοκλωνικών αντισωμάτων Παραγωγή ανθρώπινων αντισωμάτων από διαγονιδιακά ποντίκια Φυσιολογικός μυς Ανοσοποίηση με αντιγόνο Διαγραφή γονιδίων Igs ποντικού Εισαγωγή γονιδίων Igs ανθρώπου Διαγονιδιακός μυς που παράγει ανθρώπινα αντισώματα Ανοσοποίηση με αντιγόνο Αντίσωμα μυός Ανθρώπινο αντίσωμα Lonberg et al. Nature Biotech 2005; 23(9):

6 Παράδειγμα 4

7 Development of monoclonal antibodies: structure and function (antibody dependent cell mediated cytotoxicity) IBD Ασφάλεια και παρενέργειες των μονοκλωνικών αντισωμάτων Immune reactions Acute anaphylactic (IgE mediated) and anaphylactoid reactions against the mab, serum sickness, tumor lysis syndrome and cytokine release syndrome Infections Platelet and thrombotic disorders Autoimmune diseases Lupus like syndromes and drug related lupus Thyroid disease Autoimmune colitis Cancer Dermatitis Cardiotoxicity The cytokine storm Hancel et al. Nature Reviews

8 Αnti TNFα παράγοντες Etanercept (Enbrel ) Υποδοχέας Infliximab (Remicade ) Fab Adalimumab (Humira ) Golimumab (Simponi ) Fab Certolizumab pegol (Cimzia ) IgG1 Fc IgG1 Fc PEG Ανασυνδιασμένη Πρωτεΐνη Σύντηξης Μονοκλωνικά Αντισώματα Πεγκυλιωμένο Τμήμα Αντισώματος Fab 2 20 kda PEG 6

9 Ρόλος του TNF σε κοκκιωματώδεις νόσους Συμμετοχή στην στρατολόγηση των κυττάρων φλεγμονής Αυξάνει την φαγοκυτταρική ικανότητα των μακροφάγων και αυξάνει την θανάτωση των ενδοκυττάριων ζωντανών παθογόνων Ρυθμίζει και περιορίζει την φλεγμονώδη απάντηση Ρόλος του TNF α Aπαραίτητος για την προστασία έναντι διαφόρων παθογόνων: Mycobacterium tuberculosis, M. avium, M. bovis,, Aspergillus fumigatus, Histoplasma capsulatum, Toxoplasma gondii, Cryptococcus neoformans, and Candida albicans. Τα παθογόνα αυτά απομονώνονται μέσα σε κοκκιώματα. Ο TNF α είναι απαραίτητος για την φυσιολογική επιστράτευση των κυττάρων που απαρτίζουν το κοκκίωμα και για τη διατήρηση και τη λειτουργικότητα του 7

10 Ετήσιος κίνδυνος ΤΒ που αντιστοιχεί τις πρώτες 90 ημέρες Infliximab 95 περιπτώσεις/ άτομα-χρόνια Etanercept 11 περιπτώσεις/ άτομα-χρόνια Γενικός πληθυσμός 5 περιπτώσεις/ άτομα-χρόνια Clin Infect Dis 2005;41(3): S194 Kourbeti et al. CID

11 50,010 ασθενείς που έλαβαν anti TNF α, 163 RCTs, 46 ανοικτές μακροχρόνιες μελέτες παρατήρησης Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 2. Art. No.: CD The risk of serious infection with biologics in treating patients with rheumatoid arthritis: A Systematic Review and Meta-analysis In patients using traditional DMARDs, the median absolute annual risk of a serious infection reported was approximately 2% or 20 per 1000 patients treated each year. Absolute increase in the number of serious infections compared to traditional DMARDs 6 per 1000 for standard dose biologic therapy +/ tradi onal DMARD, 17 per 1000 for high dose biologic therapy +/ tradi onal DMARD, and 55 per 1000 for combination biologic therapy. Singh et al. Lancet 2016 Risk of infections using anti-tnf agents in rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, and ankylosing spondylitis: a systematic review and meta-analysis 71 RCT (22,760 pts, f/u 1 36 mo) and 7 open label extension studies (2,236 participants, f/u: 6 48 mo). statistically significant increases in the occurrence of any infections (20%) serious infections (40%) tuberculosis (250%) the data for opportunistic infections were scarce Minozzi et al. EXPERT OPINION ON DRUG SAFETY,

12 Risk of infections using anti TNF agents in rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, and ankylosing spondylitis: a systematic review and meta analysis 71 RCT (22,760 pts, f/u 1 36 mo) and 7 open label extension studies (2,236 participants, f/u: 6 48 mo). RR 1.41 RR 0.94 RR 1.20 Quality of the evidence (GRADE): (moderate) Minozzi et al. EXPERT OPINION ON DRUG SAFETY, 2016 Αναστολείς TNF α και λοιμώξεις Βακτηριακές λοιμώξεις Σηπτική αρθρίτιδα: HR=2.3 (95% CI ) vs. DMARDS με 57% Staph aureus Listeria Legionella (FDA boxed warning 2011), Nocardia Salmonella Ιογενείς λοιμώξεις Ηπατίτιδα Β: κίνδυνος αναζωπύρωσης Έρπης ζωστήρ: HR: 1.5 στην Ευρώπη αλλά όχι στις ΗΠΑ (χρήση πρεδνιζόνης?) CMV, απλός έρπης UpTodate 2017 Αναστολείς TNF α και λοιμώξεις Μυκητιασικές λοιμώξεις Candida Cryptococcus Ενδημικοί μύκητες: Ιστοπλάσμωση, κοκκιδιοειδομύκωση Aspergillus Pneumocystis jirovecii Πρωτόζωα (ορισμένα περιστατικά) Ελονοσία Λεϊσμανίαση Rich Clinical Immunology 4 th Ed 2014, UpTodate, Best Pract Res Clin Rheumatol 2015;29:29, Ann Rheum Dis. 2014;73:

13 Risk Factors for Targeted Fungal and Mycobacterial Infections in Patients Taking Tumor Necrosis Factor Inhibitors 30,772 patients Salt et al. ARTHRITIS & RHEUMATOLOGY Vol. 68, No. 3, March 2016, pp Given the low incidence reported in most studies of patients on TNFi, prophylaxis is probably not beneficial for this patient population as a whole. Anti TNF α και ΤΒ Η χρήση anti TNF α σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο ΤΒ Ο κίνδυνος φαίνεται μεγαλύτερος τους πρώτους 6 12 μήνες της θεραπείας Συχνότερα εξωπνευμονική εντόπιση και γενικευμένη ΤΒ κατά την διάγνωση σε σύγκριση με άλλες περιπτώσεις φυματίωσης Μεγαλύτερος κίνδυνος με τη χορήγηση certolizumab και infliximab Ο σχετικός κίνδυνος εξαρτάται και από άλλους παράγοντες: ηλικία, συννοσηρότητες (πχ ΧΑΠ), συγχορηγούμενα ανοσοκατασταλτικά 11

14 This image cannot currently be displayed. Different risks associated with specific agents British Society for Rheumatology Biologics Registry (BSRBR) adalimumab (144 events/ pyrs) infliximab (136 events/ pyrs) etanercept (39 events/ pyrs) IRR compared with etanercept treated patients infliximab was 3.1 (95% CI 1.0, 9.5) adalimumab 4.2 (95% CI 1.4, 12.4) Κίνδυνος φυματίωσης σε ασθενείς με ΡΑ σε αντι ΤΝFa Lancet Infect Dis 2008;8:601 Χρόνος εμφάνισης φυματίωσης σε ασθενείς με ΡΑ μετά την έναρξη της θεραπείας Lancet Infect Dis 2008;8:601 12

15 Mycobacteria and rheumatoid arthritis in the era of biologic therapy Winthrop and Iseman Nature reviews/rheumatology 2013 Mycobacteria and rheumatoid arthritis in the era of biologic therapy Crude incidence rates of TB and NTM disease observed in the general population and in patients with rheumatoid arthritis in a large northern California health maintenance organization NTM, nontuberculous mycobacteria; TB, tuberculosis. Winthrop and Iseman Nature reviews/rheumatology 2013 Μη φυματιώδη μυκοβακτηρίδια (NTM) US Food and Drug Administration MedWatch database Emerg Infect Dis 2009;15:

16 NTM εστίες λοίμωξης Emerg Infect Dis 2009;15:1556 Αντι TNFa και Έρπης Ζωστήρας Opportunistic Infections With Anti TNF α Therapy in Inflammatory Bowel Disease: Meta Analysis of Randomized Controlled Trials Ford and Peyrin-Biroulet Am J Gastroenterol

17 Απαραίτητος ο έλεγχος για λανθάνουσα φυματίωση Ακτινογραφία θώρακος IGRA / TST (5mm) Σε περίπτωση λανθάνουσας φυματίωσης χορηγούμε ισονιαζίδη για 9 μήνες Immune Assays for Diagnosing Latent TB Assays detect immune cell response in those previously exposed to M tuberculosis [1] Diagnostic Assay and Outcomes [2] Strengths and Limitations [2-4] Approach TST PPD injected intracutaneously; responses Vast experience, abundant data (indurations) can be measured in 2-7 days Placement and reading require skill and Indurations indicating positive test: experience 5 mm for infants and pts with close Requires return visit in 2-3 days for reading contact to a TB case or immunosuppression False positives can occur due to BCG, 10 mm for others at risk environmental AFB 15 mm for those with no risk factors IGRAs Blood drawn and sent to lab; immune response Reduces human error (IFN-γ release) to TB antigens assessed Technical errors possible (eg, failure of control) Sensitivity 70% to 94%, specificity 88% to 99% More specific than TST Frequent reversions to negative For pts exposed to active TB case, should assume infected if HIV infected or immunocompromised [5] CDC recommends choosing 1 assay for routine screening as discordance common [3,6] 1. Getahun H, et al. N Engl J Med. 2015;372: CDC. Latent Tuberculosis Infection: A Guide for Primary Health Care Providers. 3. Mazurek GH, et al. MMWR Recomm Rep. 2010;59: Powell RD, et al. PLoS One. 2011;6:e National Tuberculosis Controllers Association, et al. MMWR Recomm Rep. 2005;54: Ribeiro Rodrigues R, et al. PLoS One. 2014;9:e Janssen Pharmaceutica NV, Turnhoutseweg 30, B-2340, Beerse, Belgium /3610/280 HCC final # 745 ME (2008) 15

18 Current CDC Guidelines for TB Preventive Therapy Pts with positive TST or IGRA or with high-risk exposure should receive preventive therapy Rule out active TB prior to treating Regimen Adult Dosage Durations, Mos Evidence Rating in HIV- Positive Pts Isoniazid* daily 300 mg/day 9 A II Isoniazid* twice weekly 900 mg/d (DOT) 9 B II Isoniazid* daily 300 mg/day 6 C I Isoniazid* twice weekly 900 mg/d (DOT) 6 C I Rifampin daily 600 mg/day 3-4 B III Rifapentine + isoniazid* weekly Maximum: 900 mg/900 mg (DOT) 3 High-quality evidence *Give pyridoxine mg/day with isoniazid to prevent neuropathy in HIV-positive pts. Rifapentine and isoniazid not recommended for HIV-positive pts receiving ART. Treatment of TST positive RA cases post implementation of screening reduced TB incidence INH 9 months given if: 1) history of untreated or partially treated TB, or exposure to an active TB case 2) CXR showing residual changes indicative of prior TB infection 3) reaction of 5 mm in diameter TST or 2-step TST ( 359 patients - 28%) risk ratio for the incidence of active TB, compared with the background population, before March 2002 was (95% CI ) and dropped 74% to 6.72 (95% CI ) following the official recommendations date Πότε αρχίζουμε θεραπεία με βιολογικούς παράγοντες Ο ασθενής σε πλήρη αντι ΤΒ θεραπεία Μετά το τέλος της θεραπείας Εάν είναι απολύτως απαραίτητο εφόσον έχει συμπληρώσει τουλάχιστον 2 μήνες είναι γνωστή η ευαισθησία του μυκοβακτηριδίου Λαμβάνει επιμελώς την αγωγή του 16

19 Πότε αρχίζουμε θεραπεία με βιολογικούς παράγοντες Ο ασθενής σε θεραπεία για λανθάνουσα ΤΒ Μετά το τέλος της θεραπείας (9 μήνες) Εάν είναι απολύτως απαραίτητο εφόσον έχει συμπληρώσει τουλάχιστον 1 2μήνες Lancet Infect Dis 2003 έχει συμπληρώσει τουλάχιστον 3 εβδομάδες French Guidelines 2003 έχει συμπληρώσει τουλάχιστον 1 μήνα Spanish National Health Service 2005 Εάν αναπτύξει νόσο διακοπή της αντι TNF θεραπείας και έναρξη τετραπλής αντι ΤΒ αγωγής Υψηλός κίνδυνος αναζωπύρωσης Rituximab, κορτικοειδή >10 mg/d x 4 wks Μέτριος κίνδυνος αναζωπύρωσης anti TNF, άλλοι αναστολείς κυτταροκινών, αναστολείς κινασών Χαμηλός κίνδυνος αναζωπύρωσης: Kορτικοειδή<10 mg/d x 4 wks, azathioprine, methotrexate ο ασθενής είναι HBsAg(+) ή/και anti HBc(+)? Θεραπεία: θα πρέπει να συνεχίζεται 6 μήνες μετά τη διακοπή του ανοσοκατασταλτικού (ή ένα έτος αν έχει χορηγηθεί Rituximab) Gastroenterology 2015;148:215 17

20 Σχετικά με την ηπατίτιδα Β Giles et al. Arthritis Rheum 2006 Αντενδείξεις για την έναρξη anti TNF Ενεργός βακτηριακή λοίμωξη ή βακτηριακές λοιμώξεις που χρειάζονται αντιμικροβιακή αγωγή Ενεργός ή λανθάνουσα φυματίωση Ενεργός έρπης ζωστήρ Ενεργός συστηματική μυκητίαση Σοβαρές βακτηριακές ή ιογενείς λοιμώξεις του αναπνευστικού Μολυσμένα, μη επουλωμένα δερματικά έλκη Οξεία ηπατίτιδα Β ή C Μη θεραπευόμενη χρόνια λοίμωξη HBV Χρόνια λοίμωξη HBV ή HCV με σημαντική ηπατική βλάβη (Child Pugh B C) Saag et al. Arthritis Rheum. 2008, Singh et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012;64:625 18

21 Rituximab (Mabthera) Χιμαιρικό IgG1κ μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι του υποδοχέα CD20 των Β λεμφοκυττάρων Το πρώτο μονοκλωνικό αντίσωμα που εγκρίθηκε για την θεραπεία του καρκίνου (B NHL, 1997) Μειώνει αποκλειστικά τον πληθυσμό των Β λεμφοκυττάρων χωρίς να επηρεάζει την επανάκαμψη των Β λεμφοκυττάρων ή την παραγωγή αντισωμάτων Τι είναι το CD20? Εκφράζεται αποκλειστικά στην επιφάνεια των Β λεμφοκυττάρων Δεν εκφράζεται στα προγονικά κυτταρα ούτε στα πλασματοκύτταρα Does rituximab increase the incidence of infectious complications? T. Kelesidis et al. / International Journal of Infectious Diseases (2011) 19

22 Τα επίπεδα των ανοσοσφαιρινών Τα επίπεδα της IgG γενικώς δεν επηρεάζονται Τα επίπεδα IgM πέφτουν ελαφρώς αλλά αυτό δεν φαίνεται να σχετίζεται με κίνδυνο λοιμώξεων Τα νεότερα δεδομένα δείχνουν ότι υπάρχει κάποιο πρόβλημα στους εμβολιασμούς Προβληματική απάντηση στον εμβολιασμό για πνευμονιόκοκκο και γρίππη Αυξάνει το rituximab τον κίνδυνο λοίμωξεων? Rituximab maintenance therapy significantly increases the risk of both infection and neutropenia in patients with lymphoma or other hematological malignancies. No indication of increased risk of infections when using rituximab compared with concurrent control treatments in patients with rheumatoid arthritis. Caution regarding infections especially in patients who have received repeated courses of rituximab, are receiving other immunosuppressants concurrently, and in those whose immunoglobulin levels have fallen below the normal range. Few data are available concerning the risk of organ transplant recipients developing infections following rituximab therapy T. Kelesidis et al. / International Journal of Infectious Diseases (2011) 20

23 Rituximab Λοιμώξεις σε ασθενείς με νεοπλάσματα Αναζωπύρωση HBV Pneumocystis jirovecii pneumonia JC virus Progressive multifocal leukoencephalopathy Babesiosis Επιμένουσα μηνιγγοεγκεφαλίτιδα από εντεροϊούς, CMV αμφιβληστροειδίτιδα και πνευμονίτιδα, γενικευμένη λοίμωξη VZV, λοίμωξη από Parvovirus, Nocardiosis Σπάνιες αναφορές μυκοβακτηριδιακών λοιμώξεων Semin Hematol. 2010;47:187 Τι γίνεται με την φυματίωση Δεν αυξάνει τον κίνδυνο φυματίωσης Τι γίνεται με τις ηπατίτιδες Προσοχή στις ηπατίτιδες. Απαραίτητος ο πλήρης ορολογικός έλεγχος για HBV και HCV Κίνδυνος αναζωπύρωσης ηπατίτιδας Β Vassilopoulos et al, Nat Rev Rheumatol 21

24 Πρωτείνη σύντηξης αποτελούμενη από το μόριο CTLA4 και το Fc τμήμα ανθρώπινης IgG Abatacept Αναστολέας της συνδιέγερσης των Τ λεμφοκυττάρων Η ενεργοποίηση του Τ κυττάρου δεν διαρκεί για πάντα 22

25 Risk of serious infections during abatacept treatment for RA: meta analysis of randomised placebo controlled trials Salliot et al. Ann Rheum Dis 2009 Abatacept: Σχετικά με την ασφάλεια Με βάση μετα αναλύσεις (Cochrane Library) φαίνεται να είναι από τούς ασφαλέστερους βιολογικούς παράγοντες που διαθέτουμε Δεν φαίνεται να αυξάνει τον κίνδυνο για φυματίωση. συνιστάται όμως έλεγχος Δεν φαίνεται να αυξάνει τον κίνδυνο για κακοήθεια ΝΕΟΤΕΡΑ ΦΑΡΜΑΚΑ Tocilizumab (RoActemra) Ustekinumab (Stelara) Secukinumab (Cosentyx) 23

26 Μηχανισμός δράσης Tocilizumab (TCZ) Humanized anti human IL 6 receptor antibody mil 6R IL 6 IL 6 sil 6R of the IgG1 subclass Competes for both the membrane bound and soluble forms of IL 6 receptor gp130 gp130 Θεραπευτική ένδειξη σε ασθενείς με Ρευματοειδή Αρθρίτιδα (σε συνδυασμό με ΜΤΧ) Κλασσική Οδός Εναλλακτική Οδός μετά από αποτυχία ενός τουλάχιστον DMARD μετά από αποτυχία ενός τουλάχιστον TNFα blocker μονοθεραπεία (σε περίπτωση μη ανοχής στην ΜΤΧ) IL 6: Κεντρικός ρόλος στην αυτοανοσία και τη συστηματική φλεγμονή Tanaka T. et al., FEBS Lett Mar 22. Συγκρίσιμο προφίλ ασφάλειας και στα 2 θεραπευτικά σκέλη Συνδυασμός Μονοθεραπεία TCZ + MTX TCZ + PBO (n=276) (n=277) Ρυθμός εμφάνισης AE, ανά 100 PY Ρυθμός εμφάνισης ΣAE, ανά 100 PY Ρυθμός εμφάνισης Σοβαρών Λοιμώξεων, ανά 100 PY 6 6 Αποσύρσεις λόγω AE, % Τροποποίηση δόσης λόγω AE, % Αυξήσεις ALT >60 U/l, % 16 6 Η μονοθεραπεία TCZ είναι εξίσου αποτελεσματική με το συνδυασμό TCZ+MTX Η ασφάλεια είναι συγκρίσιμη και στα 2 σκέλη θεραπείας. Χαμηλότερος ρυθμός αύξησης τρανσαμινασών στη μονοθεραπεία. Dougados M., EULAR 2011, Oral presentation OP

27 USTEKINUMAB (stelara) ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα IgG1! που αδρανοποιεί την υπομονάδα p40 στο μόριο των IL-12 and IL-23 USTEKINUMAB (Stelara) Ο ρόλος των IL 12 & IL 23 Infections in Moderate to Severe Psoriasis Patients Treated with Biological Drugs Compared to Classic Systemic Drugs: Findings from the BIOBADADERM Registry Journal of Investigative Dermatology (2017) 137, 313e321 25

28 Risk of Serious Infections in Patients with Psoriasis on Biologic Therapies: A Systematic Review and Meta Analysis ZZN Yiu et al. Journal of Investigative Dermatology (2016), Secukinumab: ένα πλήρως ανθρώπινο, εκλεκτικό μονοκλωνικό IgG1 αντίσωμα έναντι της IL 17A Το μονοπάτι της IL 23/ IL 17 διαδραματίζει κεντρικό ρόλο Μακρά ημιζωή πλάσματος: 3 4 εβδομάδες Δεσμεύει εκλεκτικά και εξουδετερώνει τη δράση της IL 17A Secukinumab Δεσμεύει την IL-17A στους ιστούς αναστέλλοντας την ιστική βλάβη Δεσμεύοντας την IL 17A το secukinumab δρα εμποδίζοντας τη δράση φλεγμονογόνων παραγόντων Ο πρώτος αναστολέας της IL 17A που έχει λάβει έγκριση για ενήλικες ασθενείς με ψωρίαση, Ψωριασική Αρθρίτιδα & Αγκυλοποιητική Σπονδυλαθρίτιδα ψωρίαση (δέρμα) αρθρίτιδες (αρθρώσεις) 26

29 Benlysta (Μπελιμουμάμπη) Ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα κατά του διεγέρτη των Β λεμφοκυττάρων (BLyS, B Lymphocyte stimulator) Οι δύο μείζονες ρόλοι του BLyS Είναι ο ΚΥΡΙΟΣ ρυθμιστής του αριθμού των άωρων και ώριμων Β λεμφοκυττάρων. Ελέγχει τη διαφοροποίησή τους και το χρόνο ζωής τους. Είναι κεντρικός ρυθμιστής της «αυστηρότητας» με την οποία γίνεται η εξάλειψη αυτοδραστικών Β λεμφοκυττάρων. Ρυθμίζει την ανοσολογική ανοχή τους. Αυξημένα επίπεδα BLyS στον ορό ασθενών με ΣΕΛ (αλλά και σε άλλα αυτοάνοσα νοσήματα Effi cacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial Lancet 2011; 377:

30 Alemtuzumab (Campath 1H) Ανθρωποποιημένο αντι CD52 μονοκλωνικό αντίσωμα CD52: γλυκοπρωτεϊνη που εκφράζεται στα Τ και Β λεμφοκύτταρα Απουσιάζει από τα πρόδρομα λεμφικά κύτταρα Στην θεραπεία της χρόνιας και της ανθεκτικής στην φλουνταραμπίνη λεμφοκυτταρική λευχαιμία CID 2006;43:16 24 Κίνδυνος εμφάνισης δευτεροπαθών αυτοανόσων παθήσεων όπως θυρεοειδοπάθεια, ιδιοπαθή θρομβοκυττοπενία και σ. Goodpasture 28

31 29

32 Μηχανισμός δράσης έναντι των ιντεγκρινών Clinical outcomes of natalizumab associated progressive multifocal leukoencephalopathy 35 patients with natalizumab associated PML. 25 patients (71%) had survived. Survivors were younger (median 40 vs 54 years) and had lower pre PML Expanded Disability Status Scale scores (median 3.5 vs 5.5) and a shorter time from symptom onset to diagnosis (mean 44 vs 63 days) compared with individuals with fatal cases. Of patients with nonfatal cases, 86% had unilobar or multilobar disease on brain MRI at diagnosis, whereas 70% of those with fatal cases had widespread disease. Most patients were treated with rapid removal of natalizumab from the circulation. The majority of patients developed immune reconstitution inflammatory syndrome and were treated with corticosteroids. Among survivors with at least 6 months follow up, disability levels were evenly distributed among mild, moderate, and severe, based on physician reported Karnofsky scores. Vermerch et al. Neurology

33 Evaluation of Patients Treated with Natalizumab for Progressive Multifocal Leukoencephalopathy clinical history, physical examination, brain magnetic resonance imaging (MRI), and testing of cerebrospinal fluid for JC virus DNA a risk of PML of roughly 1 in 1000 patients treated with natalizumab for a mean of 17.9 months. The risk associated with longer treatment is not known N Engl J Med March 2; 354(9): Biosimilars for biologic agents A copy which is similar but not identical to the legacy product and is no longer under patent protection a biotherapeutic product which is similar in terms of quality, safety and efficacy to an already licensed reference biotherapeutic product (WHO) Similarity is defined as the absence of a relevant difference in the parameter of interest Έλεγχος, προφύλαξη και εμβολιασμοί σε ασθενείς με βιολογικούς παράγοντες 31

34 Άτομα ηλικίας 65 ή μεγαλύτερα Group B includes the immunocompromised (including HIV infection), chronic renal failure, nephrotic syndrome and asplenia (including sickle cell disease) Group C includes CSF leaks and cochlear implants Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) MMWR. September 4, Vol. 64, No.34. California Department of Public Health, Immunization Branch. Accessed 03 Mar ΒΙΟΛΟΓΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΣΤΑ ΑΥΤΟΑΝΟΣΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ Παρόν & μέλλον 32

35 ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΚΑΙ ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΛΥΔΙΑ ΛΕΩΝΙΔΟΥ ΠΑΘΟΛΟΓΟΣ ΛΟΙΜΩΞΙΟΛΟΓΟΣ ΜΟΝΑΔΑ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ ΠΓΝΠΑΤΡΩΝ Επίκτητη ανοσοανεπάρκεια: Ανοσοκατασταλτικά φάρμακα Χημειοθεραπεία - Ουδετεροπενία Θεραπεία αυτοάνοσων παθήσεων Μεταμόσχευση μυελού των οστών Μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων: έναρξη, συντήρηση, θεραπεία απόρριψης Philip F. Halloran:N Engl J Med 2004;351:

36 Philip F. Halloran:N Engl J Med 2004;351: Tα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα δρουν με διάφορους μηχανισμούς. Μερικά είναι "κυτταροτοξικά", προκαλώντας είτε θάνατο κυττάρων είτε εξασθενημένο πολλαπλασιασμό ( cyclophosphamide, chlorambucil, methotrexate azathioprine. Άλλα φάρμακα καταστέλλουν το ανοσοποιητικό σύστημα παρεμποδίζοντας τον πολλαπλασιασμό ή τη λειτουργία των λεμφοκυττάρων (κυκλοσπορίνη και τακρόλιμους), αναστέλλουν την παραγωγή ιντερλευκίνης (IL) -2 με ενεργοποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα. Άλλα προλαμβάνουν τον πολλαπλασιασμό λεμφοκυττάρων με αναστολή της σύνθεσης νουκλεοτιδίων. Για παράδειγμα, η μυκοφαινολική μοφετίλ εμποδίζει τη σύνθεση των πουρινών και η λεφλουνομίδη (LEF) αναστέλλει τη σύνθεση πυριμιδίνης Immunosuppressive drugs glucocorticoids cytostatics antibodies drugs acting on immunophilins other drugs. 34

37 Classification of Immunosuppressive Therapies Used in Organ Transplantation Glucocorticoids Small-molecule drugs Immunophilin-binding drugs Calcineurin inhibitors Cyclophilin-binding drugs: cyclosporine, ISA(TX)247 FKBP12-binding drugs: tacrolimus, modified release tacrolimus Target-of-rapamycin inhibitors: sirolimus, everolimus Inhibitors of nucleotide synthesis Purine synthesis (IMPDH) inhibitors Mycophenolate mofetil Enteric-coated mycophenolic acid Mizoribine Pyrimidine synthesis (DHODH) inhibitors Leflunomide FK778 Antimetabolites: azathioprine Sphingosine-1-phosphate receptor antagonists: Fingolimod Protein drugs Depleting antibodies (against T cells, B cells, or both) Polyclonal antibody: horse or rabbit antithymocyte globulin Mouse monoclonal anti-cd3 antibody (muromonab-cd3) Humanized monoclonal anti-cd52 antibody (alemtuzumab) B-cell depleting monoclonal anti-cd20 antibody (rituximab) Nondepleting antibodies and fusion proteins Humanized or chimeric monoclonal anti-cd25 antibody (daclizumab, basiliximab) Fusion protein with natural binding properties:ctla-4 Ig Belatacept Intravenous immune globulin Κορτικοστεροειδή δράση Διακίνηση λευκοκυττάρων - μειωμένη ικανότητα των λευκοκυττάρων να προσκολλώνται στο αγγειακό ενδοθήλιο και έξοδος από την κυκλοφορία, οδηγώντας σε ουδετεροφιλία. Η είσοδος σε περιοχές μολύνσεως και τραυματισμού ιστού είναι εξασθενημένη, με αποτέλεσμα την καταστολή της φλεγμονώδους απόκρισης Άμεσες επιδράσεις των γλυκοκορτικοειδών στην έκφραση των μορίων προσκόλλησης τόσο στα λευκοκύτταρα όσο και στα ενδοθηλιακά κύτταρα Ανασταλτικές επιδράσεις των γλυκοκορτικοειδών στη μεταγραφή κυτοκινών, όπως ο παράγοντας ιντερλευκίνης-1 (IL-1) ή ο παράγοντας νέκρωσης όγκου (TNF), που ρυθμίζουν προς τα πάνω την έκφραση του μορίου ενδοθηλιακής προσκόλλησης 35

38 Κορτικοστεροειδή δράση Μονοκύτταρα και μακροφάγα - Τα γλυκοκορτικοειδή μειώνουν την παραγωγή εικοσανοειδών και φλεγμονωδών κυτοκινών που προέρχονται από μονοκύτταρα / μακροφάγα (IL-1, TNF) και επίσης αναστέλλουν τη φαγοκυτταρική και μικροβιοκτόνο λειτουργία των μακροφάγων. Η κάθαρση των οψωνισμένων βακτηρίων από το δικτυοενδοθηλιακό σύστημα μειώνεται. Υπάρχει μειωμένη επεξεργασία του παράγοντα αναστολής της μετανάστευσης των μακροφάγων και μειωμένη έκφραση των μορίων προσκόλλησης που απαιτούνται για τη μετανάστευση Η παρουσίαση αντιγόνου και η έκφραση των μορίων κατηγορίας II ανθρώπινου λευκοκυττάρου αντιγόνου (HLA) από μακροφάγα μειώνεται σε απόκριση σε γλυκοκορτικοειδή. Επίδραση των γλυκοκορτικοειδών στα δενδριτικά κύτταρα Κορτικοστεροειδή δράση Β-λεμφοκύτταρα και επίπεδα ανοσοσφαιρίνης - Τα γλυκοκορτικοειδή δεν προκαλούν σημαντικές οξείες μεταβολές στον αριθμό των κυκλοφορούντων Β-λεμφοκυττάρων Τ κυττάρων - Μετά τη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών, τα ολικά Τ κύτταρα μπορεί να ελαττωθούν ελαφρώς στην κυκλοφορία, με πρωτεύοντα προσβεβλημένα ανώριμα, naive CD4 + Τ κύτταρα Σε υψηλότερες δόσεις, τα γλυκοκορτικοειδή προκαλούν ταχεία εξάντληση των περισσότερων κυκλοφορούντων Τ κυττάρων Ενισχυμένη μεταναστευτική κυκλοφορία Αναστολή της ιντερλευκίνης-2 (IL-2), ενός κύριου αυξητικού παράγοντα Τ κυττάρων και της IL-2 σηματοδότησης Μειωμένη απελευθέρωση κυττάρων από τους λεμφοειδείς ιστούς Επαγωγή της απόπτωσης Κορτικοστεροειδή-λοιμώξεις Common viral (mainly herpes viruses), bacterial (Staphylococcus aureus and others), and fungal (mainly Candida species) pathogens Herpes zoster. In an analysis of >28,000 patients with rheumatoid arthritis, glucocorticoid therapy (prednisone 7.5 mg/day) was a significant independent risk factor for development of herpes zoster. Tuberculosis. Reactivation of latent Strongyloides stercoralis infection (hyperinfection syndrome that can be fatal). Other helminthic or protozoan infections are unusual, except in areas of the world where they are endemic Pneumocystis jiroveci PCP 36

39 Cyclosporine Neoral : oral formulation of Description 11-amino-acid cyclic peptide fromtolypocladium inflatum Mechanism Binds to cyclophilin; complex inhibits calcineurin phosphatase and T-cell activation Prescribed for Kidney, liver, heart organ transplantation used in combination with azathioprine and corticosteroids Rheumatoid Arthritis used in combination with methotrexate in rheumatoid arthritis Psosiasis 37

40 Tacrolimus (FK506) Prograf capsule, injection and Protopic ointment Description Macrolide antibiotic from Streptomyces tsukubaensis Mechanism Binds to FKBP12; complex inhibits calcineurin phosphatase and T-cell activation reduces T-cell and IL-2 activity Liver, kidney Heart transplant (prograft+azathripine+mmf) severe atopic dermatitis Osteomyelitis, septicemia ` Sirolimus Rapamycin Triene macrolide antibiotic from Streptomyces hygroscopicus from Easter Island (Rapa Nui) Mechanism Binds to FKBP12; complex inhibits target of rapamycin and interleukin- 2 driven T-cell proliferation arresting the cell cycle in the G1 phase Prescribed for Renal transplant mouth ulcers, pneumonitis Everolimus Certican : Derivative of Rapamycin Mechanism Works similarly to Rapamycin as an mtor (mammalian target of rapamycin) inhibitor lead to a hyper-activation of the kinase AKT via inhibition on the mtorc1 negative feedback loop while not inhibiting the mtorc2 positive feedback to AKT. This AKT elevation can lead to longer survival in some cell types Prescribed for Heart transplant reduce chronic allograft vasculopathy Howard J. Eisen: N Engl J Med 2003;349: Advance renal cancer Vascular stent 38

41 infections Bacterial, viral (most often, cytomegalovirus [CMV]), and fungal infections often develop in transplant recipients receiving combined immunosuppressive therapy. In a large trial of liver transplant recipients comparing the efficacy and safety of cyclosporineand tacrolimus-based immunosuppressive regimens, infection, sepsis, and CMV disease occurred in approximately 40, 20, and 15 to 25 percent of patients, respectively Azathioprine Imuran: immunosuppressive antimetabolite, is available in tablet form for oral administration and 100-mg vials for intravenous injection Description Prodrug that releases 6-mercaptopurine the first immunosuppressive agent to achieve widespread use in organ transplantation Mechanism Purine synthesis inhibitor, inhibiting the proliferation of cells, especially leukocyte Converts 6-mercaptopurine to tissue inhibitor of metalloproteinase, which is converted to thioguanine nucleotides that interfere with DNA synthesis; thioguanine derivatives may inhibit purine synthesis prevents mitosis and proliferation of rapidly dividing cells, such as activated B and T lymphocytes Azathioprine Prescribed for FDA : Renal Homotransplantation: Experience with over 16,000 transplants shows a 5-year patient survival of 35% to 55%, but this is dependent on donor, match for HLA antigens, anti-donor or anti- B-cell alloantigen antibody, and other variables. Rheumatoid Arthritis: treatment of active rheumatoid arthritis (RA) to reduce signs and symptoms Juvenile Rheumatoid Arthritis Non-FDA : Multiple Sclerosis, Crohn's disease, myasthenia gravis, chronic ulcerative colitis, and autoimmune hepatitis Side effect Leukopenia, bone marrow depression, macrocytosis, liver toxicity (uncommon); blood-count monitoring required 39

42 Cellcept oral and injection Myfortic : mycophenolate sodium Mechanism Inhibits synthesis of inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH); blocks purine synthesis, preventing proliferation of T and B cells Prescribed for Renal, liver and cardiac transplant Lupus nephritis Side effects neutropenia, Infection, CMV Progressive Multifocal Leukoencephalopathy (PML) Mycophenolate mofetil meta-analysis of 33 randomized trials, no difference in CMV infection/disease was noted between mtor inhibitors, primarily sirolimus, and calcineurin inhibitors while mtor inhibitor recipients had a lower risk for CMV infection/disease than antimetabolites recipients. Webster AC, Lee VW, Chapman JR, Craig JC. Target of rapamycin inhibitors (sirolimus and everolimus) for primary immunosuppression of kidney transplant recipients: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Transplantation May 15;81(9): Calcineurin inhibitors also have antifungal attributes. Calcineurin inhibitors also have antifungal activity against A. fumigatus. Additionally, calcineurin inhibitors enhance the activities of antifungal agents. Calcineurin inhibitors are synergistic with fluconazole against C. neoformans and Candida species, and with caspofungin against Aspergillus species Singh N, Heitman J. Antifungal attributes of immunosuppressive agents: new paradigms in management and elucidating the pathophysiologic basis of opportunistic mycoses in organ transplant recipients. Transplantation Mar 27;77(6):

43 CMV disease is the infection most commonly associated with receipt of MMF. Although information about ganciclovir prophylaxis was not always provided, compared with patients receiving azathioprine in the majority of studies, many studies reported a significantly higher incidence of CMV disease in patients receiving MMF at a dose of either 3g/day or 2g/day Ritter ML, Pirofski L. Mycophenolate mofetil: effects on cellular immune subsets, infectious complications, and antimicrobial activity. Transpl Infect Dis Aug;11(4):

44 Comparative Rates of Serious Infections Among Patients With Systemic Lupus Erythematosus Receiving Immunosuppressive Medications. Feldman CH 1,Marty FM 2, Winkelmayer WC 3, Guan H 2, Franklin JM 2, Solomon DH 2, Costenbader KH 2,Kim SC 2. Author information Abstract OBJECTIVE: While infection burden is high among patients with systemic lupus erythematosus (SLE), there is uncertainty about whether infection rates differ by immunosuppressive drug regimens. We undertook this study to compare infection rates among SLE patients newly initiating immunosuppressive therapy with mycophenolate mofetil (MMF), azathioprine (AZA), or cyclophosphamide (CYC). METHODS: Within the Medicaid Analytic extract database ( ; 29 most populated US states), we identified adults with SLE starting MMF, AZA, or CYC treatment. We estimated propensity scores for receipt of MMF versus AZA and MMF versus CYC based on sociodemographic, comorbidity, and medication use information. After 1:1 propensity score matching, we estimated incidence rates of serious infections up to 6 and 12 months after drug initiation and used Cox regression to estimate hazard ratios (HRs) of first infection and death, with 95% confidence intervals (95% CIs). We performed primary intent-to-treat (ITT) and secondary as-treated analyses. RESULTS: We studied 1,350 propensity score-matched pairs of MMF and AZA initiators and 674 propensity score-matched pairs of MMF and CYC initiators. In 6-month ITT analyses, the incidence rate per 100 person-years for first serious hospitalized infection was 14.6 in MMF users and 15.2 in AZA users (HR of MMF versus AZA 0.99 [95% CI ]). Comparing MMF to CYC, the incidence rate per 100 person-years for first serious infection was 24.1 in MMF users and 24.6 in CYC users (HR 0.95 [95% CI ]). There were no differences in mortality in either comparison. As-treated analyses yielded similar results. CONCLUSION: In a nationwide longitudinal study of Medicaid SLE patients at high risk of infection, rates of serious infection and mortality did not differ among new users of MMF, AZA, or CYC. Arthritis Rheumatol Feb;69(2): Leflunomide Arava oral Description pyrimidine synthesis inhibitor Mechanism Dihydroorotate dehydrogenase inhibitor antiproliferative activity anti-inflammatory effect Prescribed for RA,Psoriatic arthritis, AS Side effect diarrhea, elevated liver enzymes (ALT and AST), alopecia and rash high BP, chest pain and abnormal heartbeats increase the risk to patients of infections Fingolimod Τροποποιητής των υποδοχέων της 1- φωσφορικής σφιγγοσίνης. μεταβολίζεται από την κινάση της σφιγγοσίνης Δρώντας ως λειτουργικός ανταγωνιστής των υποδοχέων S1P στα λεμφοκύτταρα, αναστέλλει την ικανότητα των λεμφοκυττάρων να εξέρχονται από τους λεμφαδένες, προκαλώντας ανακατανομή των λεμφοκυττάρων. μειώνει τη διήθηση παθογόνων λεμφοκυττάρων στο κεντρικό νευρικό σύστημα Renal transplant Multiple sclerosis : reduced the number of lesions detected on MRI and clinical disease activity (Ludwig Kappos N Engl J Med 2006;355: ) 42

45 Methotrexate (MTX) It provides anti-inflammatory action by increasing adenosine level. Adenosine is potent endogenous anti-inflammatory mediator. It inhibits neutrophil adhesion, phagocytosis, and super oxide generation. MTX also causes apoptosis of activated CD 4 and CD 8 T cells Fever Fever can be induced by MTX, but it is important to exclude infection PCP,Fungi,rare HSV MTX is an immunomodulatory but not significantly immunosuppressive agent it is not associated with opportunistic infections in the overwhelming majority of patients treated unless the subjects are also on glucocorticoids In patients with severe infections (eg, pneumonia requiring hospitalization), we hold the MTX dose We do not withhold therapy in patients with minor infections (eg, pharyngitis or a urinary tract infection treated with a short course of oral antibiotics). MTX-Πνεύμονες Lung toxicity most often develops after chronic low-dose therapy with methotrexate, but can occur following short-term administration of high-dose methotrexate Methotrexate-induced pulmonary toxicity may present in acute, subacute, or chronic forms; subacute presentations are most common. A baseline chest radiograph should be performed before initiating MTX treatment. Eight studies comparing perioperative discontinuation vs. continuation of immunosuppressive medication with an SSI outcome. Included patients were taking immunosuppressive agents and undergoing mainly orthopaedic procedures but also abdominal and hand surgery. The underlying disorder of most patients was rheumatoid arthritis, but also Crohn s disease and other inflammatory rheumatic diseases. 43

46 Polyclonal antibody Antithymocyte globulin-equine (Atgam ), Antithymocyte globulin-rabbit (RATG, Thymoglobulin ) Description Polyclonal antibodies are directed against lymphocyte antigens, directed against multiple epitopes Polyclonal antibody Mechanism agents contain antibodies specific for many common T cell antigens including CD2, CD3, CD4, CD8, CD11a, CD18 effectively depletes T-cell concentration in the body through complement-dependent cytolysis and cell mediated opsonization following with T cell clearance from the circulation by the reticuloendothelial system opportunistic infections malignancies 44

47 This image cannot currently be displayed. Immunocompromised Hosts Leukaemia therapy Bone marr. transplant Myelofibrosis Cyclophosphamide Alcoholism Chr Gr Disease Staph epidermidis E coli, klebsiella Pseudomonas Enterococci Candida CLL Myeloma Splenectomy Complement def Late transplant Leukaemia Lymphoma Transplant AIDS Steroids Cyclosporin A Herpes Tuberculosis Legionella Nocardia Cryptococcus Pneumocystis Pneumococcus Neisseria Mycoplasma Enteroviruses Giardia Relationship between Infection and Immunosuppression - MORE REJECTION - LESS INFECTION/ MALIGNANCY - LESS REJECTION - MORE INFECTION/ MALIGNANCY LESS MORE IMMUNOSUPPRESSION PRE-TRANSPLANT POST-TRANSPLANT This image cannot currently be displayed. INFECTIONS IN RECIPIENT IMMUNO SUPPRESSION TECHNICAL COMPLICATIONS RELATED TO TRANSPLANT PROCEDURE INFECTIONS IN DONOR INFECTIOUS EXPOSURES RISK OF INFECTION 45

48 Morbidity and Mortality in Organ Transplant Recipients -Major Causes Allograft Loss life-long requirement - exogenous immunosuppression major threat - chronic rejection - immunologically mediated, but poorly responsive to immunosuppression Life threatening infection ~ 67% transplant recipients develop infection in first year post - transplant; ~ 25% eventually die of infection Malignancy Cardiovascular complications Immunosuppressive Therapy - what you need to know What was used for induction immunosuppression induction with polyclonal, MAB preparations increased risk for opportunistic infection What was used as maintenance immunosuppression How quickly did the patient get to maintenance What and when was anti-rejection therapy used The trouble makers What Type of Infections Occur in Transplant Recipients? Sources of infection limitless, but usually follow a timetable bacterial > viral > fungal Presentation of infection infection difficult to recognize - signs blunted because of impaired immune response unusual presentations chronic or relapsing infection Therapy challenging prolonged courses adverse interactions with immunosuppressive agents 46

49 HSV Months post-transplant 47

50 Risk periods for infection after transplantation Neutropenic phase: generally lasts 3 weeks 1-3 months: acute immunosuppression 4-12 months chronic immunosuppression Factors increasing risk of infection during neutropenia Lack of circulating and tissue neutrophils to phagocytose invading bacteria and fungi Mucositis due to chemotherapy/irradiation causing breach in mucosal barriers Indwelling catheter providing portal of entry for skin organisms Broad spectrum antibiotics reducing colonization resistance Bacteraemia: gram negative and gram positive Herpes mucositis: herpes simplex virus Invasive mycosis: Candida and Aspergillus 48

51 Month 2-6, Post-transplantation Immunomodulating viruses - particularly CMV, EBV, hepatitis B, C Opportunistic pathogens - Listeria, PCP, Aspergillus Residual bacterial, fungal infections from transplant complications NOTE - MOSTLY OPPORTUNISTIC INFECTIONS ΕΥΚΑΙΡΙΑΚΕΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙς o Legionella pneumophila (pneumonia) o Nocardia asteroides (pneumonia, dissem.) o Listeria monocytogenes (meningitis) o Myco.tuberculosis (pneumonia, dissem.) o Pneumocystis jirovecii (pneumonia) o Crypto. neoformans (meningitis) o Aspergillus fumigatus (pneum. Dissem.) o Toxoplasma gondii (pneum. Encephalitis) > 6 Months, Post-transplantation 80% patients - good allograft function, minimal immunosuppression - usual community acquired ID 10% patients - chronic viral infections.. Progress to end organ failure, sepsis, etc. 10% patients - continuing acute, chronic rejection, more immunosuppression, continuing risk of opportunistic infection 49

52 Viral infections complicating organ transplantation o Cytomegalovirus pneumonia, disseminated infection, retinitis o HSV oropharyngeal or oesophageal infection, disseminated, encephalitis o VZV rash, disseminated o EBV pulmonary, hepatic disease, lymphoma o Others: papilloma virus, HHV 6, resp viruses Herpes virus Infections Up to 35% of patients develop oral or genital herpes simplex infection in the first 2-3 weeks after transplantation; rare invasive or primary infections may be fatal Herpes zoster or shingles occurs in up to 1/3 of transplant recipients. Chicken pox can be fatal Epstein-Barr virus is associated with lymphoma after transplantation. Risk is 0.3-4%, may be 10 times higher with primary infection Human herpes virus 8 associated with Kaposi s sarcoma after transplantation Cytomegalovirus has been the single most important pathogen in transplant recipients 50

53 Relative Risk for Reactivation of Latent Viral Infection by Immunosuppressive Regimen Depleting anti T-lymphocyte antisera (ATG, OKT3,++++ thymoglobulin), alloimmune effect ( j ti ) Cyclophosphamide azathioprine MMF Cyclosporine, prednisone, FK506, rapamycin ATG, antithymocyte globulin; MMF,mycophenolate mofetil; 51

54 ΝΟΚΑΡΔΙΑ 52

55 Fungal Infections Mucocutaneous Candida (Thrush and esophageal candidiasis) once common but are controlled by topical antifungals such as nystatin ( swish and swallow ) Invasive Candida incidence varies with organ transplanted: bone marrow = liver>>lung=pancreas>heart=renal Cryptococcal infection occurs in % of organ recipients usually at least 6 months out and often quite late; rare in bone marrow recipient Aspergillus: bone marrow>lung>liver>>heart=renal. Risk factors high dose steroids, GVHD, renal dysfunction, prolonged neutropenia Endemic fungal infections occur sporadically Pulmonary Cryptococcosis 53

56 Polyomaviruses and Transplantation Two related small DNA viruses (JC & BK); serology shows 60-80% of humans infected in childhood JC causes progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) in immunosuppressed patients Polyomaviruses (esp. BK but also JC) found by culture in urine of 10-45% of renal and bone marrow transplant patients; occasionally in normal hosts In 1980 s polyomaviruses shown to cause ureteral stenosis (renal TX) and hemorrhagic cystitis (BM Tx) In recent years polyomavirus (mostly BK) shown to cause severe nephropathy in 2-4% of renal recipients Strategies for Prevention of Infection in Transplant Patients: PRE-TRANSPLANT Evaluate for active infection Evaluate for colonization with MDROs Evaluate for latent infections Vaccination POST-TRANSPLANT Prophylaxis: Antibiotics: bactrim, ciprofloxacin Anti-viral: herpes viruses (CMV): valganciclovir Anti-fungal: candida, aspergillus, endemic funguses 54

57 PCP prophylaxis Patients 20 mg of prednisone daily for one month or longer who also have another cause of immunocompromise receiving alemtuzumab (a minimum of two months after completion of therapy or until the CD4 count is >200 cells/microl) Patients receiving concomitant temozolomide and radiotherapy, until recovery of lymphopenia Selected autologous HCT recipients, including those who have an underlying hematologic malignancy, especially when intensive treatment or conditioning regimens have included a purine analog (eg, fludarabine, cladribine) or high-dose glucocorticoids Solid organ transplant recipients, often for at least six months to one year following transplantation and during periods of high doses of immunosuppressive medications Patients receiving a purine analog, such as fludarabine, in combination with cyclophosphamide PCP prophylaxis glucocorticoid dose equivalent to 20 mg of prednisone daily for one month or longer who also have another cause of immunocompromise; allogeneic hematopoietic cell transplant and solid organ transplant recipients; patients with acute lymphocytic leukemia; patients receiving certain immunosuppressive drugs (eg, alemtuzumab, temozolomide in conjunction with radiotherapy); and selected autologous hematopoietic stem cell transplant recipients taking a purine analog in combination with cyclophosphamide patients with rheumatologic diseases who are treated with significant doses of glucocorticoids (eg, 20 mg of prednisone daily for one month or longer) in combination with a second immunosuppressive drug, particularly a cytotoxic agent (eg, cyclophosphamide), as is commonly used in granulomatosis with polyangiitis (Wegener s 55

58 Ανοσοποίηση 56

59

60 Με την ευγενική χορηγία της εταιρείας