ΚΑΤΗΓΟΡΙΕΣ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΩΝ ΜΕΛΕΤΩΝ ΣΤΗ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΈΡΕΥΝΑ

Transcript

1 A Χειρουργική Κλινική Γενικό Νοσοκομείο «Παπαγεωργίου» Διευθυντής: Dr Xαράλαμπος Μακρίδης ΚΑΤΗΓΟΡΙΕΣ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΩΝ ΜΕΛΕΤΩΝ ΣΤΗ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΈΡΕΥΝΑ Dr. Med. Κωνσταντίνος Βασιλειάδης, MSc, PhD Γενικός Χειρουργός, Επιμελητής Α ΕΣΥ Α Χειρουργική Κλινική, Νοσοκομείο Παπαγεωργίου Θεσσαλονίκης Εισαγωγή Στο πλαίσιο της ιατρικής (και χειρουργικής) έρευνας σχεδιάζονται και εκπονούνται διάφοροι τύποι επιστημονικών μελετών. Αυτές οι μελέτες ταξινομούνται ανάλογα με το σχεδιασμό τους σε διάφορες κατηγορίες. Στη σύγχρονη διεθνή βιβλιογραφία, ένας από τους περισσότερο αποδεκτούς τρόπους ταξινόμησης των επιστημονικών μελετών είναι η κατάταξη τους σε δύο κατηγορίες: Α) τις Μελέτες Παρατήρησης και Β) τις Πειραματικές Μελέτες. 1 Στις Μελέτες Παρατήρησης παρακολουθείται απλώς η κλινική πορεία μιας ή περισσοτέρων ομάδων ασθενών και καταγράφονται διάφοροι παράγοντες που την επηρεάζουν. Οι παράγοντες αυτοί μπορούν να αποτελέσουν αντικείμενο περαιτέρω ανάλυσης με την εκπόνηση κάποιας άλλης κατηγορίας μελέτης. Στις Πειραματικές Μελέτες ο ερευνητής παρατηρεί και παρεμβαίνει με διάφορους τρόπους όπως για παράδειγμα είναι η χορήγηση ενός φαρμακευτικού παράγοντα, η χρήση και εφαρμογή ιατροτεχνολογικών υλικών ή η διενέργεια μιας χειρουργικής επέμβασης. Στη συνέχεια, αναλύονται και αξιολογούνται τα αποτελέσματα του συγκεκριμένου παράγοντα. Επίσης, το υλικό των Πειραματικών Μελετών μπορεί να αποτελείται από ζωικά πρότυπα. 1,2 Αξίζει να σημειωθεί ότι κάθε επιστημονική μελέτη πρέπει να σχεδιάζεται με τρόπο ώστε να επιτυγχάνει το βασικότερό της στόχο που είναι η απόδοση κατηγορηματικής και σαφούς απάντησης σε ένα συγκεκριμένο ερώτημα ή μια ερευνητική υπόθεση. Έτσι, με βάση το ερώτημα που πρόκειται να απαντηθεί πρέπει να γίνεται ο κατάλληλος μεθοδολογικός σχεδιασμός που συνιστά τον καθοριστικότερο παράγοντα επιτυχίας μιας μελέτης. Πράγματι, ενώ τα αποτελέσματα των επιστημονικών μελετών μπορεί να αναλυθούν με διάφορες στατιστικές μεθόδους η μελέτη μετά την ολοκλήρωσή της δεν μπορεί να επανασχεδιαστεί και δεν μπορούν να προστεθούν νέα δεδομένα. 2 Επιπλέον, απολύτως απαραίτητη για την εκπόνηση σημαντικών μελετών είναι η συμβολή της βιοστατιστικής, που ορίζεται ως ο εξειδικευμένος τομέας της στατιστικής που ασχολείται αποκλειστικά με θέματα ιατρικής έρευνας. 3 1

2 ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΩΝ ΜΕΛΕΤΩΝ Α) Μελέτες Παρατήρησης 1. Μελέτη σειράς περιπτώσεων (Case Series) Αποτελεί απλή αναφορά μιας, συνήθως, σπάνιας κατάστασης που αφορά σε μικρό αριθμό ασθενών. 4,5 Αυτές οι μελέτες εξελίσσονται σε μικρά συνήθως χρονικά διαστήματα και δεν περιλαμβάνουν στη μεθοδολογία τους ομάδα μαρτύρων (control). Δεν προϋποθέτουν λεπτομερή μεθοδολογικό σχεδιασμό, δεν είναι δυνατό να διενεργηθεί στατιστική ανάλυση λόγω του περιορισμένου αριθμού των ασθενών που περιλαμβάνουν και βέβαια δεν δίνουν απάντηση σε κάποια ερευνητική υπόθεση. 6 Αποτελούν ένα ενδιάμεσο είδος επιστημονικής μελέτης μεταξύ ανακοίνωσης περίπτωσης (case report) και πρωτότυπου άρθρου (original article). 4 Παράδειγμα μελέτης σειράς περιπτώσεων είναι η μελέτη των Dar και συνεργατών στην οποία μελετήθηκαν τα αποτελέσματα της χειρουργικής θεραπείας ασθενών με μεταστατικό καρκίνο με εντόπιση αποκλειστικά στο πάγκρεας από διάφορες πρωτοπαθείς εστίες (πνεύμονας, μαστός, θυρεοειδής, νεφρός, παχύ έντερο) Συγχρονική Μελέτη (Cross-sectional study) Οι συγχρονικές μελέτες ερευνούν και καταγράφουν ορισμένες χαρακτηριστικές παραμέτρους μιας ομάδας ασθενών είτε σε μια συγκεκριμένη χρονική στιγμή είτε για μια σύντομη χρονική περίοδο. Επομένως, οι συγχρονικές μελέτες δεν συναρτώνται με το χρόνο σε αντίθεση με τις μελέτες ασθενών-μαρτύρων (case control studies) που είναι αναδρομικές και τις μελέτες κοόρτεων που είναι προοπτικές. Επομένως, με βάση αυτό τον ορισμό τους, οι συγχρονικές μελέτες είναι κατάλληλες, για παράδειγμα, για τη μελέτη του επιπολασμού, [ο επιπολασμός (prevalence) μιας νόσου εκφράζει το ποσοστό του πληθυσμού που έχει προσβληθεί από τη νόσο σε μια συγκεκριμένη χρονική στιγμή ή σε μια συγκεκριμένη χρονική περίοδο] όχι όμως για την επίπτωση [η επίπτωση (incidence) εκφράζει τον αριθμό των νέων περιστατικών που έχουν εκδηλώσει τη νόσο σε μια συγκεκριμένη χρονική περίοδο που είναι συνήθως ένα έτος] μιας νόσου. Πρόκειται για μελέτες χαμηλού κόστους που διεξάγονται εύκολα και χαρακτηρίζονται από απλό σχεδιασμό και δεν απαιτούν περίπλοκη στατιστική ανάλυση. Χαρακτηριστικές συγχρονικές μελέτες είναι οι δημοσκοπήσεις. 1,2 Οι ιατρικές συγχρονικές μελέτες ερευνούν συνήθως παραμέτρους σχετικές με τη διάγνωση μιας νόσου. Παράδειγμα αποτελεί η σημαντική μελέτη του O Maley και συνεργατών 8 που είχε ως αντικείμενο τη διερεύνηση της επάρκειας της αυτοεξέτασης του μαστού σε σύγκριση με την κλινική εξέταση ή τη μαστογραφία στη διάγνωση του καρκίνου. Στο πλαίσιο μιας 2

3 συγχρονικής μελέτης όπου διερευνάται η επάρκεια μιας διαγνωστικής μεθόδου, απαιτείται η σύγκρισή της με τη διαγνωστική μέθοδο εκλογής (gold standard). Συγχρόνως, υπολογίζεται η ευαισθησία (sensitivity), η ειδικότητα (specificity), η θετική και αρνητική προγνωστική αξία (positive and negative predictive values), (Πίνακας 1) της υπό διερεύνηση διαγνωστικής μεθόδου ενώ δεν αφορά το σχεδιασμό της μελέτης ο παράγων χρόνος. Ένα ακόμα χαρακτηριστικό παράδειγμα συγχρονικής μελέτης είναι η πρόσφατη μελέτη των Gärtner και συνεργατών στην οποία διερευνήθηκε ο επιπολασμός και οι ενοχοποιητικοί παράγοντες του εμμένοντος (χρόνιου) πόνου μετά από μαστεκτομή στο πλαίσιο της θεραπείας του καρκίνου του μαστού Μελέτη ασθενών-μαρτύρων (Case-control study) Οι μελέτες αυτής της κατηγορίας είναι σχεδιασμένες με τρόπο ώστε να διερευνάται η πιθανή αιτιολογική σχέση μεταξύ μιας παθολογικής κατάστασης (νόσου ή επιπλοκής) και ενός παράγοντα που μπορεί είτε να προκαλεί αυτή την παθολογική κατάσταση είτε να αποτρέπει την εμφάνισή της. Ο σχεδιασμός αυτών των μελετών προϋποθέτει την επιλογή ομάδας ασθενών με διαγνωσμένη την υπό έρευνα παθολογική κατάσταση και την επιλογή μιας ομάδας «μαρτύρων» που αποδεδειγμένα δεν εμφανίζουν τη συγκεκριμένη παθολογική κατάσταση και προέρχονται από ομοιογενή και σαφώς καθορισμένο πληθυσμό σε σχέση με την ομάδα των ασθενών. Στη συνέχεια, με βάση την ανάλυση του ιστορικού της ομάδας των ασθενών και της ομάδας των μαρτύρων διερευνάται η πιθανότητα ύπαρξης του υπό διερεύνηση αιτιολογικού παράγοντα σε στατιστικά σημαντικά διαφορετική συχνότητα μεταξύ των δύο ομάδων μελέτης. 1,2,3 Οι μελέτες ασθενών μαρτύρων είναι εξ ορισμού αναδρομικές διότι η έρευνα ανατρέχει σε δεδομένα από το ιστορικό των υπό μελέτη ασθενών ώστε να αποσαφηνιστεί η έκθεση τους στον υπό διερεύνηση παράγοντα. Χαρακτηριστικό παράδειγμα μελέτης ασθενών μαρτύρων είναι η ιστορική μελέτη των Doll και Hill στην οποία αποδείχθηκε η συσχέτιση μεταξύ καπνίσματος και καρκίνου του πνεύμονα. Ένα επιπλέον χαρακτηριστικό παράδειγμα της κατηγορίας αυτής είναι μελέτη των Tagalakis και συνεργατών 10 στην οποία διερευνήθηκε η πιθανή ανασταλτική δράση της βαρφαρίνης στην εμφάνιση του καρκίνου στο ουροποιογεννητικό σύστημα. Οι μελέτες ασθενών-μαρτύρων απαιτούν ιδιαίτερη προσοχή κατά το σχεδιασμό τους σε τρεις βασικές παραμέτρους: 1) στο σαφή καθορισμό της ύπαρξης/διάγνωσης της υπό διερεύνηση παθολογικής κατάστασης (νόσου ή επιπλοκής), 2) στη σωστή επιλογή της ομάδας των μαρτύρων η οποία απαιτείται να είναι ομοιογενής/συγκρίσιμη με την ομάδα των ασθενών, για το λόγο αυτό στις μελέτες της κατηγορίας αυτής χρησιμοποιούνται ομοιογενείς ομάδες (matched samples) και 3) στην εξαιρετικά λεπτομερή και ακριβή λήψη του ιστορικού, ώστε να προκύψει με ασφάλεια το δεδομένο ότι οι ασθενείς των ομάδων μελέτης έχουν εκτεθεί 3

4 ή όχι στον υπό διερεύνηση αιτιολογικό παράγοντα. Στις μελέτες ασθενών μαρτύρων πρέπει να αποφεύγεται η μεροληψία επιλογής (selection bias) που αποτελεί συχνά ένα κρίσιμο μεθοδολογικό σφάλμα που επηρεάζει τα αποτελέσματα της μελέτης και αλλοιώνει τα συμπεράσματά της. 11 Η μεροληψία επιλογής στις περισσότερες των περιπτώσεων οφείλεται στα χαρακτηριστικά της ομάδας των μαρτύρων που διαφέρουν από το γενικό πληθυσμό. Χαρακτηριστικό παράδειγμα είναι η μελέτη ασθενών μαρτύρων των Mc Mahon και συνεργατών 12 που κατάληξε στο συμπέρασμα ότι το κάπνισμα συνδέεται αιτιολογικά με την εμφάνιση καρκίνου του παγκρέατος. Σε αυτή τη μελέτη στην ομάδα των ασθενών περιελήφθησαν ασθενείς με βεβαιωμένο καρκίνο παγκρέατος ενώ στην ομάδα των μαρτύρων περιελήφθησαν ασθενείς με κάποια άλλη πάθηση αλλά από το ίδιο τμήμα του ίδιου νοσοκομείου. Οι συγγραφείς της μελέτης διαπίστωσαν ότι οι ασθενείς με καρκίνο του παγκρέατος κατανάλωναν σε στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό καφέ από τους ασθενείς της ομάδας των μαρτύρων. Ωστόσο, από την προσεκτική ανάλυση της μελέτης αυτής διαπιστώθηκε ότι υπήρξε μεροληψία επιλογής στην ομάδα των μαρτύρων διότι περιελήφθησαν ασθενείς με νοσήματα του πεπτικού συστήματος που «υποχρέωσαν» τους ασθενείς αυτής της ομάδας να διακόψουν την κατανάλωση καφέ. Επομένως, η διαπίστωση μεροληψίας επιλογής σε μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων αποδυναμώνει σημαντικά την ισχύ της. Οι μελέτες ασθενών-μαρτύρων εκπονούνται για τη διερεύνηση παραμέτρων που έχουν σχέση με σπάνιες νόσους ή με νόσους που είναι αποτέλεσμα πολύχρονης επίδρασης ενός αιτιολογικού παράγοντα. Μολονότι είναι οικονομικές και μπορούν να ολοκληρωθούν σε σύντομο χρονικό διάστημα ωστόσο, είναι περισσότερο «ευαίσθητες» σε μεροληψίες επιλογής σε σχέση με τις υπόλοιπες κατηγορίες επιστημονικών μελετών, γεγονός που πρέπει να λαμβάνεται σοβαρά υπόψη κατά το μεθοδολογικό σχεδιασμό τους. Τα αποτελέσματα μιας μελέτης ασθενών μαρτύρων συνήθως εκφράζονται με τον υπολογισμό του λόγου συμπληρωματικών πιθανοτήτων (odds ratio). Η συμπληρωματική πιθανότητα (odds) ενός ατόμου να νοσήσει μετά από την έκθεσή του στον αιτιολογικό παράγοντα της νόσου είναι ο λόγος του αριθμού των ατόμων που εκτέθηκαν και εκδήλωσαν τη νόσο προς τον αριθμό των ατόμων που εκτέθηκαν και δεν εκδήλωσαν τη νόσο. Ενώ ο λόγος των συμπληρωματικών πιθανοτήτων (odds ratio, OR) είναι ο λόγος της συμπληρωματικής πιθανότητας (odds) για την εκδήλωση της νόσου στα άτομα που εκτέθηκαν στον αιτιολογικό παράγοντα της νόσου προς την συμπληρωματική πιθανότητα (odds) εκδήλωσης της νόσου στα άτομα που δεν εκτέθηκαν στον αιτιολογικό παράγοντα της νόσου Μελέτη κοόρτεων ή μελέτη σειρών ασθενών (Cohort studies) Ο όρος κοόρτις που περιέγραφε κατά την αρχαιότητα την υποδιαίρεση της ρωμαϊκής 4

5 λεγεώνας, περιγράφει στη σύγχρονη βιβλιογραφία επιστημονικές μελέτες στις οποίες μια ομάδα ατόμων παρακολουθείται παράλληλα με το χρόνο για συγκεκριμένο χρονικό διάστημα παραμένοντας τμήμα ενός ευρύτερου συνόλου. Οι μελέτες κοόρτεων διερευνούν την πιθανότητα συσχέτισης ενός παράγοντα στην εκδήλωση μιας νόσου, σε μια ομάδα ατόμων που παρακολουθείται προοπτικά για μεγάλο (αρκετά έτη) χρονικό διάστημα. Σύμφωνα με τη μεθοδολογία της μελετών κοόρτις προσδιορίζεται το ποσοστό των ατόμων της ομάδας που εκτέθηκαν στη δράση του παράγοντα που μελετάται. Μετά την ολοκλήρωση του χρονικού διαστήματος που έχει προκαθοριστεί να διαρκέσει η μελέτη, διερευνάται εάν τα άτομα που εκτέθηκαν στον παράγοντα εκδήλωσαν τη νόσο (ή το παθολογικό αποτέλεσμα από την επίδραση του συγκεκριμένου παράγοντα) σε σημαντικά μεγαλύτερη συχνότητα από τα άτομα που δεν είχαν εκτεθεί στον παράγοντα αυτό. 14 Κλασική μελέτη κοόρτεων είναι η ιστορική μελέτη των Doll και Hill που διενεργήθηκε το Σύμφωνα με τη μεθοδολογία αυτής της μελέτης, εστάλησαν ερωτηματολόγια στα μέλη του ιατρικού συλλόγου της Μεγάλης Βρετανίας από όπου συλλέχτηκαν πληροφορίες σχετικά με τις καπνιστικές συνήθειες των μελών του συλλόγου. Ως καπνιστής θεωρήθηκε από τους ερευνητές αυτός που κάπνιζε τουλάχιστον ένα τσιγάρο ημερησίως για τουλάχιστον ένα χρόνο. Τα ερωτηματολόγια συμπληρώθηκαν από το 75% των μελών του ιατρικού συλλόγου της Μεγάλης Βρετανίας οπότε και η ομάδα αυτή παρακολουθήθηκε για πολλά χρόνια και στο διάστημα της μελέτης ο ιατρικός σύλλογος ενημέρωνε τους ερευνητές για κάθε θάνατο και την αιτία του για κάθε μέλος του συλλόγου που συμμετείχε στη μελέτη. Τα πρώτα συμπεράσματα αναλύθηκαν τεσσεράμισι έτη μετά την έναρξη της μελέτης. Στο τέλος αυτού του χρονικού διαστήματος καταγράφηκαν 84 θάνατοι από καρκίνο του πνεύμονα, 83 από τους οποίους αφορούσαν σε καπνιστές και 1 μόνον αφορούσε σε μη καπνιστή. Έτσι, προέκυψε το συμπέρασμα ότι το κάπνισμα αποτελεί ένα εξαιρετικά σοβαρό παράγοντα κινδύνου για την ανάπτυξη καρκίνου του πνεύμονα. Στο σημείο αυτό αξίζει να σημειωθεί ότι οι μελέτες κοόρτεων δεν είναι πάντα προοπτικές αλλά είναι δυνατόν να είναι και αναδρομικές (retrospective historical cohort studies). Στην περίπτωση αυτή η έρευνα αντλεί δεδομένα από το παρελθόν που συλλέγονται από τον ιατρικό φάκελο του ασθενούς. Μολονότι και στις αναδρομικές μελέτες κοόρτεων η κατεύθυνση της μελέτης είναι παράλληλη και όχι αντίστροφη με το χρόνο, η συλλογή των δεδομένων πραγματοποιείται από τον ιατρικό φάκελο κάθε ατόμου, οπότε απαιτείται η ύπαρξη πλήρους και αναλυτικού αρχείου, γεγονός που καθιστά τη μελέτη «ευαίσθητη» σε θέματα ακρίβειας των δεδομένων σε σύγκριση με τις αντίστοιχες προοπτικές μελέτες κοόρτεων. Βέβαια, το σημαντικό πλεονέκτημα των αναδρομικών ιστορικών μελετών κοόρτεων είναι ότι τόσο η έκθεση στο βλαπτικό παράγοντα όσο και το πιθανό βλαπτικό αποτέλεσμα έχουν ήδη 5

6 συμβεί και τα συμπεράσματα μπορούν να εξαχθούν γρήγορα και με χαμηλό κόστος. Τα αποτελέσματα μιας μελέτης κοόρτεων εκφράζονται συνήθως με τον υπολογισμό του σχετικού κινδύνου (relative risk, risk ratio: RR). Ο σχετικός κίνδυνος υπολογίζεται αφού προηγουμένως υπολογιστεί ο κίνδυνος εμφάνισης της ασθένειας τόσο για τους ασθενείς που εκτέθηκαν (R 1 ) όσο και για εκείνους που δεν εκτέθηκαν (R 2 ) στον υπό διερεύνηση παράγοντα. Μεταξύ των ατόμων που έχουν εκτεθεί στον υπό διερεύνηση παράγοντα ο κίνδυνος εμφάνισης της ασθένειας αντιπροσωπεύεται από το λόγο των ασθενών που νόσησαν προς τον συνολικό αριθμό των ασθενών που εκτέθηκαν στον παράγοντα ενώ μεταξύ των ατόμων που δεν έχουν εκτεθεί στον υπό διερεύνηση παράγοντα ο κίνδυνος εμφάνισης της ασθένειας αντιπροσωπεύεται από το λόγο των ασθενών που νόσησαν προς το συνολικό αριθμό των ασθενών που δεν εκτέθηκαν στον υπό διερεύνηση παράγοντα. Ο σχετικός κίνδυνος μεταξύ των ατόμων που εκτέθηκαν και εκείνων που δεν εκτέθηκαν στον βλαπτικό παράγοντα είναι ίσος με RR=R 1 /R 2 (Πίνακας 2). Όταν ο σχετικός κίνδυνος ισούται με τη μονάδα, οι δύο ομάδες έχουν τον ίδιο κίνδυνο να εμφανίσουν τη νόσο οπότε ο υποτιθέμενος υπεύθυνος παράγοντας πρέπει να σχετίζεται αιτιολογικά με τη νόσο. Όταν ο σχετικός κίνδυνος είναι μεγαλύτερος της μονάδας τότε ο υπό διερεύνηση παράγοντας αποδεικνύεται ότι είναι «βλαπτικός» και πιθανώς συνδέεται αιτιολογικά με την εκδήλωση της νόσου. Στην περίπτωση που ο σχετικός κίνδυνος είναι μικρότερος της μονάδας τότε ο υποτιθέμενος «βλαπτικός παράγοντας παρουσιάζει πιθανώς προστατευτική δράση αποτρέποντας την εκδήλωση της νόσου. Ο σχεδιασμός των μελετών ασθενών μαρτύρων και κοόρτεων χαρακτηρίζεται από το γεγονός ότι απαιτείται μεγάλο χρονικό διάστημα από την έκθεση στον υποτιθέμενο αιτιολογικό παράγοντα έως του χρονικού σημείου της πιθανής εκδήλωσης της παθολογικής κατάστασης. Για το λόγο αυτό οι μελέτες αυτές ονομάζονται και διαχρονικές (longitudinal). Βέβαια, οι μελέτες κοόρτεων παρέχουν εγκυρότερες αποδείξεις για την αιτιολογία μιας νόσου ωστόσο, απαιτείται μεγάλο χρονικό διάστημα για την ολοκλήρωσή τους και υψηλό κόστος για τη διενέργειά τους, ενώ παράλληλα είναι πολύ δύσκολο να διερευνήσουν την αιτιολογία σπάνιων παθήσεων. Β. Πειραματικές Μελέτες 1. Κλινική δοκιμή (Clinical trial) Οι κλινικές δοκιμές δεν είναι μελέτες παρατήρησης αλλά πειραματικές μελέτες σε ανθρώπους διότι, σύμφωνα με το σχεδιασμό τους, ο ερευνητής παρεμβαίνει με διάφορους τρόπους στην κλινική πορεία των ατόμων που περιλαμβάνονται στην ομάδα μελέτης, όπως είναι η χορήγηση μιας νέας φαρμακευτικής ουσίας ή η εφαρμογή μιας νέας χειρουργικής 6

7 θεραπείας. Επομένως, ο σκοπός των κλινικών μελετών είναι η διερεύνηση της αποτελεσματικότητας ενός υπό έλεγχο παράγοντα. Στο σχεδιασμό των κλινικών δοκιμών συμπεριλαμβάνεται συνήθως ομάδα μαρτύρων που αποτελεί τη λεγόμενη ομάδα ελέγχου και στις περιπτώσεις αυτές οι κλινικές δοκιμές ονομάζονται ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές (controlled clinical trials). Η ομάδα ελέγχου των ελεγχόμενων κλινικών δοκιμών περιλαμβάνει άτομα που δεν υπόκεινται σε θεραπευτική παρέμβαση ή εφαρμόζεται σε αυτούς κάποια παλαιότερη και καθιερωμένη θεραπεία. Επιπλέον, εκτός από την ομάδα ελέγχου στο σχεδιασμό της μελέτης και προκειμένου να αυξηθεί η εγκυρότητα των αποτελεσμάτων της μπορεί να περιληφθεί και ομάδα ασθενών η οποία θα λάβει πλασματική θεραπεία (sham treatment) ή θα υποβληθεί σε πλασματική χειρουργική θεραπεία (sham operation). Η ομάδα αυτή ονομάζεται ομάδα πλασματικής θεραπείας (sham procedure). Τα αποτελέσματα της θεραπευτικής παρέμβασης συγκρίνονται στη συνέχεια μεταξύ των ομάδων μελέτης. Σε αρκετές περιπτώσεις οι ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σχεδιάζονται με τρόπο ώστε να αποφεύγεται το ενδεχόμενο επηρεασμού τόσο των ασθενών (patients bias) από τη γνώση του είδους της θεραπείας, όσο και των ερευνητών (observers bias) από το ενδεχόμενο υποκειμενικών εκτιμήσεων σχετικά με την αποτελεσματικότητα ή όχι της θεραπευτικής παρέμβασης. Συγκεκριμένα, όταν σύμφωνα με το σχεδιασμό της μελέτης το είδος της θεραπείας είναι άγνωστο στον ασθενή τότε η μελέτη ονομάζεται απλή τυφλή κλινική δοκιμή (single-blind clinical trial) και όταν περιλαμβάνει και ομάδα ελέγχου ονομάζεται ελεγχόμενη απλή-τυφλή κλινική δοκιμή (single-blind controlled clinical trial). Όταν το είδος της θεραπείας είναι άγνωστο τόσο στον ασθενή όσο και στους ερευνητές τότε η μελέτη ονομάζεται διπλή τυφλή κλινική δοκιμή (double-blind clinical trial) και όταν περιλαμβάνει και ομάδα ελέγχου ονομάζεται ελεγχόμενη διπλή-τυφλή κλινική δοκιμή (double-blind controlled clinical trial), Πίνακας 3. Η ομάδα μαρτύρων των ελεγχόμενων κλινικών δοκιμών συνήθως περιλαμβάνει είτε παράλληλη ομάδα ασθενών που λαμβάνει διαφορετική ή πλασματική θεραπεία, είτε ομάδα ασθενών που έλαβε διαφορετική θεραπεία κατά το παρελθόν (ιστορική ομάδα μαρτύρων-historical controls). Στην περίπτωση που η ομάδα μαρτύρων είναι ιστορική ομάδα, τότε πρέπει να σημειωθεί ότι υπάρχουν αρκετοί σημαντικοί παράγοντες που μπορεί να επηρεάσουν το αποτέλεσμα της σύγκρισης των δύο μεθόδων, συνήθως υπέρ της νεότερης μεθόδου, γεγονός που μπορεί να επηρεάσει αρνητικά την εγκυρότητα της μελέτης. Για παράδειγμα όταν η ίδια ομάδα χειρουργών συγκρίνει σε μια μελέτη μια νέα χειρουργική μέθοδο που εφαρμόζει για τη θεραπεία μιας συγκεκριμένης νόσου με μια παλαιότερη, τότε εάν η μελέτη ευνοεί τη νέα μέθοδο το αποτέλεσμα αυτό μπορεί να οφείλεται όχι στη μέθοδο 7

8 αυτή καθεαυτή αλλά σε άλλους ανεξάρτητους παράγοντες όπως για παράδειγμα είναι η βελτίωση της αναισθησίας, η καλύτερη νοσηλεία στη μονάδα εντατικής θεραπείας, και η διάγνωση της νόσου σε πρώιμο στάδιο. Αξίζει να σημειωθεί ότι η χρησιμοποίηση ιστορικής ομάδας μαρτύρων στο σχεδιασμό των ελεγχόμενων κλινικών δοκιμών οδήγησε κατά το παρελθόν σε λανθασμένα συμπεράσματα, η κλινική εφαρμογή των οποίων προκάλεσε σημαντικά θεραπευτικά σφάλματα και την εφαρμογή αναποτελεσματικών θεραπευτικών μεθόδων. Αυτές οι αναποτελεσματικές μέθοδοι θεραπείας εγκαταλείφθηκαν μετά από τα αρνητικά αποτελέσματα κλινικών δοκιμών που χρησιμοποίησαν παράλληλη ομάδα μαρτύρων. 11 Ωστόσο, πρέπει να σημειωθεί ότι, στην περίπτωση των ελεγχόμενων κλινικών δοκιμών που χρησιμοποιούν παράλληλη ομάδα μαρτύρων απαιτείται κατανομή (assignment) των ατόμων που συμμετέχουν στη μελέτη στις διάφορες ομάδες μελέτης. Η κατανομή μπορεί να γίνει είτε αυθαίρετα από την ομάδα των ερευνητών είτε με βάση την επιθυμία του ασθενούς, οπότε η κλινική δοκιμή είναι ελεγχόμενη μη-τυχαιοποιημένη (non-randomized controlled clinical trial), είτε με τυχαία κατανομή ανεξάρτητα από επιθυμία ερευνητού ή ασθενούς οπότε η κλινική δοκιμή ονομάζεται ελεγχόμενη τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή (randomized controlled clinical trial-rct). Σύμφωνα με τις σύγχρονες αρχές της ιατρικής που βασίζεται σε αποδείξεις (evidence based medicine) οι τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές παρέχουν την ισχυρότερη αποδεικτική δύναμη για την αποτελεσματικότητα μιας νέας θεραπευτικής μεθόδου. Οι μη-τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές συχνά οδηγούν σε λανθασμένα συμπεράσματα λόγω μεροληψίας επιλογής (selection bias). Για παράδειγμα σε μια μη-τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή που συγκρίνει τα αποτελέσματα της χειρουργικής εκτομής με εκείνα της φαρμακευτικής αγωγής για τη θεραπεία μιας νεοπλασματικής νόσου, είναι δυνατόν ο ερευνητής να κατανέμει του ασθενείς που βρίσκονται σε καλύτερη γενική κατάσταση στη ομάδα της χειρουργικής θεραπείας με αποτέλεσμα να «αδικείται» η ομάδα των ασθενών της φαρμακευτικής θεραπείας. Είναι σημαντικό να τονιστεί ότι η σωστή τυχαιοποίηση επιτυγχάνει την ομοιογένεια στα βασικά χαρακτηριστικά των ομάδων της μελέτης γεγονός που συνιστά ένας από τους καθοριστικότερους παράγοντες που υποστηρίζουν την εγκυρότητα της μελέτης. 17 Μολονότι οι RCTs παριστούν τη βάση της evidence based medicine ωστόσο αξίζει να σημειωθεί ότι απαιτούν υψηλό κόστος και ολοκληρώνονται σε μεγάλο χρονικό διάστημα. Επίσης, σε αυτές τις μελέτες απαραίτητη είναι και η συμμόρφωση (compliance) των ασθενών στο θεραπευτικό πρωτόκολλο της μελέτης ( για παράδειγμα παρανόηση των οδηγιών, διακοπή της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων παρενεργειών, αμέλεια) ένας παράγοντας απαραίτητος για την αξιοπιστία της μελέτης. Επίσης, η εφαρμογή των RCTs προϋποθέτουν την αυστηρή 8

9 τήρηση των αρχών της ιατρικής ηθικής και δεοντολογίας (The world medical association declaration of helsinki - Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects). 18 9

10 Βιβλιογραφία 1. Dawson B, Trapp RG (eds) Basic clinical biostatistics. Appleton and Lange 1990 p Marks RG. Interactions between statisticians and biomedical journal editors. Stat Med 1988; 7: Woodward M. Epidemiology Study Design and Data Analysis. Florida: Chapman & Hall/CRC Guller U, DeLong ER. Interpreting statistics in medical literature: a vade mecum for surgeons. J Am Coll Surg 2004; 198: Richmeier WJ. Case report (editorial) Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1993; 119: Bland M. An Introduction to Medical Statistics 3 Edition, Oxford, UK: Oxford University Press Dar FS, Mukherjee S, Bhattacharya S. Surgery for secondary tumors of the pancreas. HPB (Oxford). 2008;10: O Maley MS, Fletcher SW. Screening for breast cancer with breast self examination JAMA 1987; 257: Gärtner R, Jensen MB, Nielsen J, Ewertz M, Kroman N, Kehlet H. Prevalence of and factors associated with persistent pain following breast cancer surgery. JAMA. 2009; 302: Tagalakis V, Tamim H, Blostein M, Collet JP, Hanley JA, Kahn SR. Use of warfarin and risk of urogenital cancer: a population-based, nested case-control study. Lancet Oncol 2007; 8: Hellinger FJ. Selection Bias in HMOs: A Review of the Evidence. Medical Care Research and Review 2000; 57: McMahon B, Yen S, Trichopoulos D. Coffee and cancer of the pancreas. J Med 1981; 304: Bewick V, Cheek L, Ball J. Statistics review 8: Qualitative data tests of association. Crit Care 2003; 8: Doll R. Cohort studies: history of the method. I. Prospective cohort studies. Soz Praventivmed 2001;46: Doll R, Hill AB. Lung cancer and other causes of death in relation to smoking. Br Med J 1956; 2: Greenberg RS (ed). Medical epidemiology Appleton-Lange 1993, Chalmers TC. A challenge to clinical investigators. Gastroenterology 1969; 57: Lilford R, Braunholz D, Harris J, Gill T. Trials in Surgery. Br J Surg 2004; 91:

11 Πίνακας 1 Σύγκριση των αποτελεσμάτων μιας διαγνωστικής μεθόδου με την πραγματικότητα Αποτέλεσμα Νοσούντες Υγιείς διαγνωστικής μεθόδου Θετικό A: αληθώς θετικό B: ψευδώς θετικό Αρνητικό C: ψευδώς αρνητικό D: αληθώς αρνητικό Ευαισθησία (sensitivity): A/A+C Ειδικότητα (specificity): B/B+D Θετική προγνωστική αξία: A/A+Β Αρνητική προγνωστική αξία: D/C+D 11

12 Πίνακας 2 Κατάταξη δεδομένων μελετών κοόρτεων και υπολογισμός του σχετικού κινδύνου (relative risk, risk ratio: RR) Κλινική πορεία ασθενών Αριθμός ασθενών που εκτέθηκαν στον υπό διερεύνηση παράγοντα Αριθμός ασθενών που δεν εκτέθηκαν στον υπό διερεύνηση παράγοντα Σύνολο Εκδήλωση Α Β Α+Β νόσου Μη C D C+D εκδήλωση νόσου Σύνολο A+C B+D A+B+C + D Σχετικός κίνδυνος (relative risk, risk ratio: RR): Α/Α+C B/B+D 12

13 Πίνακας 3 Τύποι κλινικών δοκιμών ανάλογα με το κατά πόσο είναι γνωστό το είδος θεραπείας σε γιατρό ή ασθενείς Η θεραπευτική παρέμβαση είναι γνωστή Στα μέλη των ομάδων Σους ερευνητές μελέτης Μη τυφλή κλινική δοκιμή ναι ναι Απλή τυφλή κλινική δοκιμή όχι ναι Διπλή τυφλή κλινική δοκιμή όχι όχι 13