ανασκοπήσεις Βασική επιδηµιολογική µεθοδολογία και στατιστική αξιολόγηση έρευνας Μέρος Β' (Τύποι Επιδηµιολογικών Μελετών) Σχήµα 1

Transcript

1 Τάκος Βασική επιδηµιολογική µεθοδολογία και στατιστική αξιολόγηση έρευνας Η εκµάθηση και η εφαρµογή των βασικών επιδη- µιολογικών γνώσεων στην καθηµερινή κλινική πρακτική και την έρευνα θα µπορούσε να εκληφθεί σαν µια επιπλέον επιβάρυνση στο συνήθως πολύ φορτωµένο πρόγραµµα του γιατρού. Τι µπορεί να περι- µένει κανείς σαν επιβράβευση από αυτή την απασχόληση; Η εκµάθηση των βασικών αρχών της κλινικής επιδη- µιολογίας θα µας κάνει ικανότερους κριτές, συζητητές και ερευνητές των καθηµερινών κλινικών παρατηρήσεων. Η επιδηµιολογική γνώση θα συµβάλλει αποφασιστικά στην σωστή εφαρµογή της καθηµερινής κλινικής πρακτικής αφού θα συστηµατοποιήσει την σκέψη και θα αυξήσει την ικανότητα κατανόησης των πολύπλοκων κλινικών µελετών που παράγονται σήµερα. Τέλος, η κλινική επιδηµιολογία είναι σίγουρο ότι θα µας κάνει ικανότερους να ξεχωρίζουµε ποιους προγνωστικούς και θεραπευτικούς δείκτες υγείας µπορούµε ή δεν µπορούµε να επηρεάσουµε σε όφελος των ασθενών µας. Σε αυτό το άρθρο θα αναπτυχθούν τα είδη των επιδηµιολογικών µελετών και οι σκοποί που εξυπηρετούν. Στο σχήµα 1 φαίνονται τα βασικά είδη των επιδη- µιολογικών µελετών διαβαθµισµένα σε µια ιεραρχική πυραµίδα η οποία υποδεικνύει κατά κάποιον τρόπο την ερευνητική δυναµική τους δηλαδή την αποδεικτική δύναµη των αποτελεσµάτων τους. Σχήµα 1 Cross-sectional studies Cross-sectional studies Συγχρονικές Μελέτες Επιπολασµού Στις µελέτες επιπολασµού (cross sectional) απλώς καταγράφεται κατά την διάρκεια µιας εξέτασης το βιοϊατρικό φαινόµενο που µας ενδιαφέρει. Η µέτρηση των βιοϊατρικών φαινοµένων υπό αυτή την έννοια αποδίδει µια στιγµιαία εικόνα ενός πληθυσµού η οποία µπορεί να αλλάξει όµως στην πορεία του χρόνου. Έτσι οι µελέτες cross-sectional έχουν περιορισµένη χρησιµότητα στην απόδοση αιτιολογικών συσχετίσεων µεταξύ αιτίων και νόσου. Η γνώση

2 ανασκόπηση//βασική επιδηµιολογική µεθοδολογία και στατιστική αξιολόγηση έρευνας όµως των µέτρων επιπολασµού είναι θεµελιώδης στην κλινική ιατρική καθώς δίδει στον κλινικό γιατρό τις γνώσεις για να ξεκινήσει µετά τη λήψη του ιατρικού ιστορικού και την κλινική εξέταση την λογική διεργασία που λέγεται διαφορική διαγνωστική. Οι πιθανότητες αυτές των υπό εξέταση διαγνώσεων, αριθµητικώς παριστάνονται από τον επιπολασµό. Έτσι οι διαγνώσεις µε την υψηλότερη πιθανότητα, άρα µε τον ψηλότερο επιπολασµό, να επαληθευθούν στο συγκεκριµένο άρρωστο εξετάζονται πρώτες. Ο επιπολασµός στην περίπτωση αυτή καλείται pre-test probability. Ο επιπολασµός καθορίζει την τιµή της θετικής και αρνητικής διαγνωστικής αξίας (positive & negative predictive value) και εποµένως όχι µόνο συµβάλλει στην επιλογή και στην σειρά µε την οποία θα παραγγελθούν οι διαγνωστικές εξετάσεις, υπό την έννοια της pre-test probability, αλλά και στο κατά πόσο µια θετική ή αρνητική απάντηση µιας διαγνωστικής εξέτασης θα σηµάνει και το τέλος της διαδικασίας διαφορικής διαγνωστικής υπό την έννοια της θετικής ή αρνητικής διαγνωστικής αξίας. Αυτά µπορούµε να τα κατανοήσουµε µε το παρακάτω παράδειγµα. Ουρολόγος παραλαµβάνει εξετάσεις PSA παθολογικές για 2 άνδρες ασθενείς του. Ο πρώτος είναι 19 ετών και ο δεύτερος 78. Επειδή ο καρκίνος του προστάτη είναι εξαιρετικά σπάνιος σε άνδρες κάτω των 50 ετών (επιπολασµός 2/100000) άρα η θετική διαγνωστική αξία του PSA πρακτικά µηδενική αποφασίζει ότι ο νεαρός ασθενής πάσχει από προστατίτιδα και του χορηγεί αντιβίωση. Για τον γηραιότερο ασθενή αποφασίζει να προχωρήσει σε περαιτέρω εξετάσεις θέτοντας σοβαρή υπόνοια καρκίνου του προστάτη επειδή ο καρκίνος αυτός είναι συχνός (υψηλός επιπολασµός ή pre-test probability), άρα και ψηλή θετική διαγνωστική αξία (post-test probability) στους άνδρες πάνω από τα 70. Στο παράδειγµα αυτό φαίνεται πόσο καθοριστική ήταν η γνώση του επιπολασµού του καρκίνου του προστάτη στην διαφορική διαγνωστική και τον χειρισµό των προαναφερθέντων ασθενών. Άρα και πόσο χρήσιµες οι µελέτες επιπολασµού(cross-sectional) του καρκίνου του προστάτη συναρτήσει της ηλικίας. Παρά την δεδοµένη αδυναµία των µελετών επιπολασµού να τεκµηριώσουν σχέσεις αιτίας -αποτελέσµατος, η παρατήρηση αυξηµένου επιπολασµού ενός νοσήµατος σε µια οµάδα του πληθυσµού µπορεί να πυροδοτήσει αιτιολογικές σκέψεις και συσχετίσεις οι οποίες να επαληθευθούν µε µετέπειτα αρτιότερες µελέτες και συσχετίσεις. Σχήµα 2 ΜΕΛΕΤΕΣ ΚΟΟΡΤΩΝ - COHORTS STUDIES ΜΕΛΕΤΕΣ ΚΟΟΡΤΩΝ - COHORTS STUDIES Στην επιδηµιολογία ο όρος cohort -κοόρτη ορίζεται σαν κάθε οµάδα ατόµων η οποία σχεδιάζεται να παρακολουθηθεί για µια περίοδο χρόνου. Έχει λάβει το όνοµα και την συνολική φιλοσοφία cohort - κοόρτη από την ονοµασία του στρατιωτικού σχη- µατισµού της αρχαίας Ρωµαϊκής λεγεώνας, ο αντίστοιχος λόχος.

3 28-29 Τα µέλη της κοορτής της Λεγεώνας ήταν αρένες, ίδιας ηλικίας που παρέµεναν µαζί στον στρατό έως τα 65 χρόνια τους. Ήταν συνεπώς άτοµα περίπου µε ίδια χαρακτηριστικά που εκτίθεντο στις ίδιες δυσκολίες και κινδύνους (βλ. σχήµα 2 από το πολύ γνωστό κόµικ). Στις επιδηµιολογικές µελέτες, τυπικά η κοόρτη αποτελείται από άτοµα µε όµοια χαρακτηριστικά τα οποία επιπλέον έχουν κάτι κοινό το οποίο θέλουµε να εκτιµήσουµε πόσο επιδρά στην εµφάνιση (συχνότητα) ενός νοσήµατος. Μετρούµε δηλαδή την επίπτωση ενός νοσήµατος ή ενός βιοϊατρικού χαρακτηριστικού γι' αυτό και λέγονται µελέτες επίπτωσης. Επιλέγονται 2 κοόρτεις µε άτοµα υγιή και πανοµοιότυπα σε όλα τα υπόλοιπα χαρακτηριστικά πλην του παράγοντα ή τους παράγοντες κινδύνου στον οποίο εκτίθεται µόνο η πρώτη κοόρτη. Έτσι µετρώντας την επίπτωση του νοσήµατος που µας ενδιαφέρει στις δύο οµάδες µετά πάροδο του κατάλληλου χρονικού διαστήµατος και συγκρίνοντας µπορούµε µε ασφάλεια να συµπεράνουµε κατά πόσο ο παράγων κινδύνου επιδρά στην συχνότητα ενός νοσήµατος. Η έννοια και ο σχεδιασµός των µελετών κοορτών έτσι όπως εκτέθηκε παραπάνω φαίνεται να είναι απλή και ευνόητη. Αλλά δεν είναι τόσο απλά τα πράγµατα καθώς υπάρχουν προβλήµατα τα οποία πρέπει να αναλυθούν. Τα πιο σηµαντικά από αυτά είναι: Πως προσµετρά κανείς τις περιπτώσεις νόσησης; Ποιος είναι ο πληθυσµός σε κίνδυνο (at risk); Πως καθορίζεται η έκθεση στον παράγοντα κινδύνου; Ο John Snow προσπάθησε να αναλύσει την επιδη- µία χολέρας το 1854 στο Λονδίνο. Στο Λονδίνο εκείνη την εποχή υπήρχαν διάφορες εταιρείες ύδρευσης. Ο Snow χώρισε τον πληθυσµό σε κίνδυνο, δηλαδή τους κατοίκους του Λονδίνου, σε 2 οµάδες (κοόρτεις). Σε αυτούς που υδρεύονταν από νερό του Τάµεση που ήταν µολυσµένο µε λύµατα µε εµπλεκόµενες εταιρείες την Sauthwark και την Vauxhall (cohort A). Η δεύτερη οµάδα υδρεύονταν µε νερό της εταιρείας Lambeth που αντλούσε νερό από καθαρό µέρος του Τάµεση χωρίς επιµόλυνση µε λύµατα (cohort B). Ο Snow εν συνεχεία µέτρησε τους θανάτους από χολέρα µεταξύ των δύο πληθυσµιακών οµάδων. Συµπέρανε ότι αυτοί που υδρεύονταν από τις εταιρείες Southwark & Vauxhall πέθαιναν 14 φορές περισσότερο από ότι αυτοί που υδρεύονταν από την Lambeth. Σε µια εποχή λοιπόν που ούτε τα µικρόβια είχαν ανακαλυφθεί, ούτε η επιδηµιολογία σαν επιστήµη είχε υπόσταση ο γιατρός John Snow πραγµατοποίησε µια εξαιρετική µελέτη κοορτών µε αποτέλεσµα τα συµπεράσµατα του να δώσουν αφορµή να παρθούν µέτρα και να ανακοπεί η επιδηµία χολέρας του Λονδίνου το δικαίως λοιπόν ο John Snow θεωρείται ο πατέρας της Επιδηµιολογίας. ΑΝΑ ΡΟΜΙΚΕΣ (ΙΣΤΟΡΙΚΕΣ) ΜΕΛΕΤΕΣ ΚΟΟΡΤΩΝ Οι µελέτες κοορτών είναι πάντα όµως προοπτικές; Όχι. Υπάρχουν µελέτες κοορτών οι λεγόµενες αναδροµικού ή ιστορικού τύπου (Historical cohort studies) που εξελίχθηκαν εξ ολοκλήρου ή µερικώς στο παρελθόν. Θα πρέπει όµως να πούµε ότι οι αναδροµικές. Μελέτες κοορτών βασίζονται σε προϋπάρχοντα στοιχεία και αρχεία καταγραφής. Οι εγγραφές σε αυτά τα αρχεία δεν έγιναν για να καλύψουν µια µεταγενέστερη µελέτη που κάποιος ερευνητής θα θελήσει να πραγµατοποιήσει. Λογικό είναι λοιπόν να µη περιέχει σηµαντικά στοιχεία που ενδεχοµένως

4 30-31 ενδιαφέρουν τους ερευνητές. Από την άλλη όµως οι αναδροµικού τύπου µελέτες κοορτών κοστίζουν σε χρήµα και σε χρόνο πολύ λιγότερο ενώ τα αποτελέσµατα τους είναι άµεσα µιας και δεν χρειάζεται περίοδος παρακολούθησης (follow up). ΜΕΛΕΤΕΣ ΑΣΘΕΝΩΝ-ΜΑΡΤΥΡΩΝ (CASE-CONTROL STUDIES) Οι µελέτες κοορτών ως εκ της σχεδίασης τους παρουσιάζουν βασικά πλεονεκτήµατα είναι ο µόνος τρόπος να µετρηθεί απευθείας η επίπτωση το µοντέλο της ακολουθεί την κλινική λογική (έκθεση στον κίνδυνο- εκδήλωση νόσου) δεν υφίσταται το λάθος προκατάληψης (bias) να είναι γνωστή η έκβαση είναι δυνατή η διερεύνηση της σχέσης του παράγοντα κινδύνου µε περισσότερα α πό ένα νοσήµατα Έχουν όµως και βασικά µειονεκτήµατα τα οποία πολλές φορές κάνουν ανέφικτη την εφαρµογή τους, είναι αναποτελεσµατική σε σπάνια νοσήµατα (πρέπει να παρακολουθηθούν χιλιάδες άτοµα) οικονοµικά πολύ δαπανηρή τα αποτελέσµατα της δεν είναι γνωστά για πολύ µεγάλο χρονικό διάστηµα δύσκολη η καταγραφή πολλών παραγόντων µαζί πολλές φορές λόγοι ηθικής δεν επιτρέπουν την διεξαγωγή τους (πχ. δεν είναι ηθικό να εκθέσεις ανθρώπους σε κάποιο βλαπτικό παράγοντα προκειµένου να επιβεβαιωθεί µια επίδραση). Οι µελέτες ασθενών-µαρτύρων αποσκοπούν να εξυπηρετήσουν τους ίδιους σκοπούς µε τις µελέτες κοορτών αλλά πιο γρήγορα και αποτελεσµατικά και µε πολύ χαµηλότερο κόστος. Η µελέτη κοορτών εξελίσσεται προοπτικά (prospective) ενώ η µελέτη ασθενών-µαρτύρων αντλεί πληροφορίες από το παρελθόν δηλ. αναδροµικά (retrospective). Οι µελέτες ασθενών - µαρτύρων σε αντίθεση µε τις µελέτες κοορτών (προδροµικές) καλούνται και αναδροµικές µελέτες. Οι µελέτες ασθενών-µαρτύρων έχουν βασικά πλεονεκτήµατα είναι χρήσιµες για να µελετηθούν αιτιολογικοί και προγνωστικοί ή κλινικοί παράγοντες νοσηµάτων η ανεύρεση των νοσούντων (cases) είναι σχετικά εύκολη ειδικά σε σπάνια νοσήµατα κάτι που είναι αδύνατο να γίνει σε cohort design δεν χρειάζεται να περιµένουµε πολύ χρόνο για να απαντήσουµε σε τυχόν ερευνητικά κλινικά ερωτήµατα όπως συµβαίνει π.χ σε µελέτη κοορτών. πολύ συχνή η χρήση τους λόγω της ευκολίας, της ταχύτητας και της µικρής οικονοµικής δαπάνης µε την οποία µπορεί να µελετηθούν διάφορα κλινικά ερωτήµατα. Απαιτούν όµως και βασικές προϋποθέσεις για να γίνει εφικτή η διενέργεια τους ύπαρξη ικανού αριθµού ασθενών έτσι ώστε τα όποια συµπεράσµατα να µην οφείλονται σε τυχαία πιθανότητα υπάρχει οµάδα ελέγχου (µάρτυρες) που δεν έχει τη νόσο οι δύο οµάδες πρέπει να µοιάζουν σε όλα πλην της νόσου και του παράγοντα κινδύνου ή πρόγνωσης που µελετάται

5 ανασκόπηση//βασική επιδηµιολογική µεθοδολογία και στατιστική αξιολόγηση έρευνας Περιγραφή περίπτωσης (case-report) - Περιγραφή σειράς περιστατικών (case series) Πρόκειται για την περιγραφή ενός κλινικού περιστατικού ή τη λεπτοµερή παρουσίαση µιας περίπτωσης νοσή- µατος ή µιας µικρής οµάδας οµοειδών περιπτώσεων (3-5). Παρουσιάζονται λόγω κάποιου κλινικού χαρακτηριστικού (διαφοροδιαγνωστικού, σπανιότητας, θεραπευτικής ανταπόκρισης) που κατά τους συγγραφείς πρέπει να τύχει προσοχής. Περίπου το 20-30% των άρθρων παγκοσµίως αφορά case reports. Η περιγραφή ενδιαφέρουσας περίπτωσης είναι χρήσιµη γιατί είναι: πηγή ερευνητικών υποθέσεων για κάποιο σχετικά σπάνιο ή ιδιάζον περιστατικό ενδιαφέρουσα και σχετικώς σπάνια κλινική παρουσίαση νοσήµατος σχετική µε πρωτοεµφανιζόµενους παράγοντες κινδύνου ιδιόµορφη εξέλιξη και πρόγνωση (προγνωστικοί παράγοντες) ενδιαφέρουσα ανταπόκριση ή αποτυχία θεραπευτικών µεθόδων Τα case reports όµως: δεν χρησιµεύουν στην επαλήθευση διαφόρων αιτιολογικών υποθέσεων Η παρουσίαση σειράς περιστατικών (case-series study) προσδιορίζεται από το γεγονός ότι είναι µελέτη περιγραφής οµάδος ασθενών (10 ή περισσοτέρων) προσβληθέντων από συγκεκριµένη νόσο. Ο σχετικά µεγαλύτερος αριθµός περιστατικών επιτρέπει στατιστική επεξεργασία και παρουσίαση. Σηµαντικό µειονέκτηµα η έλλειψη οµάδας ελέγχου για σύγκριση. Τυχαιοποιηµένες ελεγχόµενες µελέτες κλινικής παρέµβασης-rct Πρόκειται για προοπτικές µελέτες. Τα στάδια στη µεθοδολογία παρακολουθούνται πιο αυστηρά καθώς υπάρχει περισσότερο έλεγχος τόσο στη µελέτη όσο και στους συµµετέχοντες Non-RCT's Μπορεί να είναι ιδιαίτερα ισχυρές µελέτες για συγκεκρι- µένες συνθήκες. Οι επιδηµιολογικές µελέτες έχουν διαφορετικούς στόχους ανάλογα µε διάφορους παράγοντες που εµπλέκονται. Κάποιοι σχεδιασµοί µελετών είναι 'καλύτεροι' από κάποιους άλλους για τις ανάγκες του ερευνητικού αντικειµένου και τις συνθήκες που εξασφαλίζονται (οικονο- µικές κλπ.). δίνουν την αφορµή για πιο εκτενείς µελέτες ελέγχου των υποθέσεων που τίθενται όπως παθοφυσιολογικοί µηχανισµοί πρόκλησης βλάβης Γνωστά νοσή- µατα έγιναν γνωστά και διερευνήθηκαν µετά από προσεκτική παρουσίαση τους υπό µορφή casereports εµβρυικές δυσπλασίες από θαλιδοµίδη σύνδροµο αλκοολισµού του εµβρύου σύνδροµο τοξικού shock (αναβολικά)