ΠΑΓΚΡΕΑΤΙΤΙΣ. 9 Μαρτίου Νίκη Γιαννάκου Παθολογοανατομικό Τμήμα ΠΓΝ Ν. Ιωνίας Η Αγία Όλγα

Transcript

1 ΠΑΓΚΡΕΑΤΙΤΙΣ 9 Μαρτίου 2005 Νίκη Γιαννάκου Παθολογοανατομικό Τμήμα ΠΓΝ Ν. Ιωνίας Η Αγία Όλγα

2 παγκρεατίτις Οξέα συμβάντα παγκρεατικής βλάβης με οξεία φλεγμονώδη απόκριση: Οξεία παγκρεατίτιδα (84%) Συνεχιζόμενη καταστροφική φλεγμονώδης διαδικασία που χαρακτηρίζεται από χρόνια φλεγμονή και ίνωση: Χρονία παγκρεατίτιδα (16%) 2

3 οξεία παγκρεατίτις (οπ) ποικίλης έντασης και έκτασης παθολογικά συμβάντα στο πάγκρεας και σε δευτεροπαθώς προσβαλόμενα όργανα βασική βλάβη: πρώιμη ενεργοποίηση των ζυμογόνων ενζύμων μέσα στο κυψελιδικό κύτταρο (όχι στους πόρους, διάμεσο ιστό, λίπος), αρχής γενομένης από την θρυψίνη αποτέλεσμα: ιστική νέκρωση μέσω αυτοπέψης 3

4 η ενεργοποίηση της θρυψίνης Φυσιολογικό πάγκρεας: 3 ισόμορφα θρυψινογόνου (κατιονικό, ανιονικό, μεσοθρυψινογόνο) Γονίδια PRSS1, 2 και 3 Εντερική πρωτεάση εντεροκινάση: θρυψινογόνο θρυψίνη Θρυψίνη: ενεργοποίηση των άλλων παγκρεατικών ενζύμων 4

5 προστατευτικοί μηχανισμοί έναντι της ενεργοποίησης της θρυψίνης αναστολέας ενεργοποίησης θρυψίνης (PST1 ή SPINK1) όξινο PH εξειδικευμένων οργανυλίων (distal secretory pathway) ζυμογόνα κοκκία και πρωτεάσες αποδόμησης άλλων, ήδη ενεργοποιημένων πρωτεασών αυτο- απενεργοποίηση της θρυψίνης μέσω διάσπασης του μορίου της στη θέση R117 5

6 Η ενεργοποιημένη θρυψίνη- ο ρόλος της καθεψίνης Β 6

7 οξεία παγκρεατίτις- αιτιολογικοί παράγοντες Χολολιθίαση Αλκοόλ Τραύμα (& χειρουργείο) Φάρμακα Μεταμόσχευση Παρωτίτιδα Υπερπαραθυρεοειδισμός Κληρονομικότητα (κληρονομική υποτροπιάζουσα παγκρεατίτις της παιδικής ηλικίας) Ιδιοπαθής 7

8 Αιτιολογικός παράγων πχ αλκοόλ, χολόλιθοι γονιδιακές μεταλλάξεις Παθογένεση της οξείας παγκρεατίτιδας Αποδιοργάνωση λειτουργιών κυψελιδικών κυττάρων σηματοδότηση Ca++ μεταγωγή σημάτων Φλεγμονώδεις διαμεσολαβητές χημειοκίνες, κυτοκίνες Καταστρεπτικοί παράγοντες ενεργοποιημένα ζυμογόνα ενεροποιημένες ρίζες οξυγόνου Εξωπαγκρεατική φλεγμονή κοκκιοκύτταρα, λεμφοκύτταρα ενδοθήλια Κυψελιδοκυτταρική βλάβη απόπτωση, νέκρωση Φλεγμονώδεις διαμεσολαβητές κυτοκίνες 8

9 οξεία παγκρεατίτις - μακροσκοπικά Οίδημα παγκρέατος (αύξηση μεγέθους 2-4 φορές), οπισθοπεριτοναϊκό οίδημα, ασκίτης Υαλοειδής- σκοτεινή εμφάνιση λόγω αυτοπέψης Εστιακή αιμορραγία (ανάλογη της αγγειακής καταστροφής) Πλάκες νέκρωσης λίπους στην επιφάνεια του παγκρέατος, μεσεντέριο, οπισθοπεριτοναϊκό χώρο 9

10 οξεία παγκρεατίτις - μικροσκοπικά Ποικίλης έκτασης και έντασης αλλοιώσεις: Πηκτική νέκρωση κυρίως κυψελιδική αλλά και νησιδιακή Διάμεσο οίδημα Οξεία φλεγμονή Νέκρωση και σαπωνοποίηση λίπους 10

11 Οξεία παγκρεατίτις- εξέλιξη ίαση- αποκατάσταση χρόνια παγκρεατίτιδα 11

12 Χρόνια παγκρεατίτις (χπ) Ετερογενής οντότητα (διαφορετικής αιτιολογίας, βιολογίας, φυσικής ιστορίας και ανταπόκρισης στη θεραπεία) Πάντοτε αποτέλεσμα επανειλημμένων κρίσεων ήπιας ή μέτριας οξείας παγκρεατίτιδας Ποικίλου βαθμού, μη αναστρέψιμη καταστροφή του εξωκρινούς και κατά δεύτερον λόγο του ενδοκρινούς παγκρεατικού παρεγχύματος, ίνωση και επακόλουθη διαταραχή/ ανεπάρκεια της φυσιολογικής λειτουργίας του 12

13 Χρόνια παγκρεατίτις ταξινόμηση Rome- Marseille 1988 χρόνια ασβεστοποιός (calcifying) -αλκοολική -διατροφική (τροπική) -κληρονομική Χρόνια ιδιοπαθής -νεανική (<35 έτη) -γεροντική (>65 έτη) Αποφρακτική (σε όγκο, τραύμα, παγκρεατικό διαχωρισμό) TIGAR-O Τοξική- μεταβολική Ιδιοπαθής Γενετική Αυτοάνοση Αποφρακτική Υποτροπιάζουσα και έντονη οξεία 13

14 Η ίνωση στη χρόνια παγκρεατίτιδα: τα αστεροειδή κύτταρα Πιθανόν 2 πληθυσμοί Στη βάση των κυψελιδικών κυττάρων Πρωτοπλασματικά λιπιδικά σταγονίδια με βιταμίνη Α Έκφραση desmin και GFAP Φυσιολογικά ανενεργή 14

15 τα ενεργοποιημένα αστεροειδή κύτταρα -καλλιέργεια Απώλεια των πρωτοπλασματικών λιπιδικών κυστιδίων Έκφραση a-smooth muscle actin ( μυοϊνοβλάστη ) Απάντηση σε προ-ινογενετικούς αυξητικούς παράγοντες (PDGF, TGF-β, EGF) και προ-φλεγμονώδεις κυτοκίνες (TNF-α και ιντερλευκίνη 10) Δυνατότητα σύνθεσης πρωτεϊνών εξωκυττάριας ουσίας (κολλαγόνου Ι και ΙΙΙ, ινονεκτίνης, λαμινίνης) και ενζύμων διάσπασης των μεταλλοπρωτεϊνασών και των αναστολέων τους, δηλαδή: Κυριαρχικός ρόλος στη διατήρηση της φυσιολογικής ιστικής αρχιτεκτονικής 15

16 Η ενεργοποίηση των αστεροειδών κυττάρων Μέσω κυτοκινών (νεκροφλεγμονώδες μονοπάτι) Μέσω οξειδωτικού στρες (μη- νεκροφλεγμονώδες μονοπάτι) Πιθανόν μέσω κυτταροτοξικών TNFα από μαστοκύτταρα και μακροφάγα (αυτοάνοσα) 16

17 χρόνια παγκρεατίτιδα- θεωρίες παθογένεσης Ακολουθία νέκρωση- ίνωση Απόφραξη πόρων Διάσπαση πόρων Παθολογική προσαρμογή στη σύνθεση πεπτικών ενζύμων Τοξική- μεταβολική Παραλλαγές αιματικής ροής Μιτοχονδριακή καταστροφή 17

18 Αιτιολογικοί παράγοντες Χρόνια παγκρεατίτις Αλκοόλ (60-90%) Χολολιθίαση Υπερκαλιαιμία Υπερλιπιδαιμία Κάπνισμα Γενετικοί παράγοντες Ιδιοπαθής (10-30%) Οξεία παγκρεατίτις Χολολιθίαση Αλκοόλ (30%) Τραύμα (& χειρουργείο) Φάρμακα Μεταμόσχευση Παρωτίτιδα Υπερπαραθυρεοειδισμός Κληρονομικότητα (κληρονομική υποτροπιάζουσα παγκρεατίτις της παιδικής ηλικίας) Ιδιοπαθής 18

19 Αλκοόλ και παγκρεατίτις Κοινός αιτιολογικός παράγων οξείας και χρόνιας παγκρεατίτιδας Αλκοολική παγκρεατίτις: ιδανικό μοντέλο μελέτης των παθογενετικών μηχανισμών της παγκρεατικής βλάβης αν και <10% των αλκοολικών αναπτύσσουν χρόνια παγκρεατίτιδα 19

20 Παθογενετικοί μηχανισμοί εγκατάστασης παγκρεατικής βλάβης: ο ρόλος του αλκοόλ Άμεση βλάβη (παραγωγή τοξικών προϊόντων και αυξημένη έκφραση ενζύμων με τοξικά προϊόντα, παραλλαγές αιματικής ροής) Πρόκληση οξειδωτικού και μεταβολικού στρες, που μπορεί να προκαλέσει μιτοχονδριακή βλάβη Συνεργικός ρόλος γενετικών παραγόντων, καπνίσματος, θρέψης, ανοσολογικής δραστηριότητας, παρουσίας χολολίθων 20

21 N. Oruc,D.C.Whitcomb Gastroenterol Clin. N Am 33(2004): Ιστική βλάβη D.C.Whitcomb Pancreas, 27(2003):

22 Μοριακή βιολογίατο μοντέλο της οικογενούς παγκρεατίτιδας 1-3% των χρονίων παγκρεατιτίδων Μετάλλαξη στο γονίδιο του κατιονικού θρυψινογόνου PRSS1(protease serine 1- PST-1) στο 7q35 [122: Arg(CGC) to His(CAC)] :80% των περιπτώσεων Αδυναμία ενδοκυττάριας αδρανοποίησης της θρυψίνης μέσω της μετάλλαξης της θέσης της διάσπασή της Πολλές άλλες μεταλλάξεις στο γονίδιο 22

23 Χρωμόσωμα 17 H117 PRSS1 Whitcomb et al, Nature Genetics

24 Μοριακή βιολογία- ο αναστολέας της ενδοκυττάριας θρυψίνης PST1 (pancreatic secretory trypsin inhibitor) SPINK1(serine protease inhibitor Kazal type 1) Μεταλλάξεις: -<10% στην αλκοολική παγκρεατίτιδα -~50% στη διατροφική (τροπική) ασβεστοποιό 24

25 Μοριακή βιολογίατο γονίδιο της κυστικής ίνωσης CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) στο 7q31 Παραλλαγμένη έκκριτική δραστηριότητα αλλά και έκθεση στο έκκριμα του επιθηλίου των παγκρεατικών πόρων, καθώς και στη campεξαρτώμενη ενδοκύττωση και εξωκύττωση στα εκκριτικά κύτταρα των πόρων Αύξηση του ιξώδους του παγκρεατικού υγρού Απόφραξη πόρων Όχι εμπλοκή σε άλλες ΧΠ 25

26 Χρόνια παγκρεατίτις - μακροσκοπικά Προσβεβλημένα μέρη: διογκωμένα και σκληρά Στη διατομή: εστιακή, οζώδης και τμηματική σκλήρυνση Πόροι: ανώμαλοι, πιθανόν με λίθους Ψευδοκύστεις (μδ 3-10 εκ) πλήρεις νεκρωτικού και αιμορραγικού υλικού, στη γειτονία των σκληρυντικών εστιών Σε προχωρημένες περιπτώσεις: όλο το πάγκρεας σκληρό και ρικνό Χοληδόχος πόρος: πιθανόν στενωμένος 26

27 Χρόνια παγκρεατίτις - μικροσκοπικά -πρώιμα στάδια Ίνωση στη γειτονία φυσιολογικών ή σχεδόν φυσιολογικών λοβίων, περιλοβιακή και αργότερα μεσολοβιακή Μεσολόβιοι πόροι ανώμαλοι, εστιακά εκτατικοί, μπορεί να περιέχουν βύσματα. Επιθήλιο κυβοειδές, ή περιστασιακά, υπερπλαστικό ή μεταπλαστικό Φλεγμονώδης διήθηση από λεμφοκύτταρα (Β,Τ), πλασματοκύτταρα, μακροφάγα, διάσπαρτα ή σε αθροίσεις Εστίες υποστρέφουσας λιπονέκρωσης περιβαλόμενες από μακροφάγα, κοκκιοκύτταρα και ενεργοποιημένους ινοβλάστες 27

28 Χρόνια παγκρεατίτις - μικροσκοπικά -όψιμα στάδια Μεγάλες περιοχές έντονης μεσολοβιακής ίνωσης Αντικατάσταση λοβιακών κυττάρων από ινώδη συνδετικό ιστό και διατεταμένα και υπερπλαστικά πορίδια Ποικίλου μεγέθους νησίδια, μπορεί έντονα προβάλοντα Υπολειπόμενοι πόροι ανώμαλοι και εκτατικοί, συχνά με βύσματα ή και λίθους. Επιθήλιο χωρίς ατυπία, ατροφικό ή και απόν. Κύστεις εκ κατακρατήσεως Παχυτοιχωματικές αρτηρίες, προβάλοντα νεύρα, λίγη, περιπορική κυρίως, φλεγμονή 28

29 Χρόνια παγκρεατίτις - αλλαγές πόρων Όχι ειδικές χρόνιας παγκρεατίτιδας δυνατόν σε φυσιολογικό πάγκρεας( κυρίως μεγάλων ατόμων) ή και σε καρκίνο 29

30 Πλακώδης μεταπλασία αντικατάσταση του φυσιολογικού, μονόστιβου κυλινδρικού επιθηλίου από πολύστιβο πλακώδες επιθήλιο 30

31 Βλεννώδης κυτταρική υπερτροφία αντικατάσταση του επιθηλίου από ψηλά κυλινδρικά κύτταρα με βασικά τοποθετημένο πυρήνα και με πρωτόπλασμα γεμάτο βλέννη (ουδέτερη, μοιάζει με του στομάχου). Μπορεί να συνυπάρχει και ψευδοπυλωρική μεταπλασία ή και εντερική μεταπλασία (παρουσία καλυκοειδών κυττάρων) 31

32 Θηλώδης υπερπλασία εστιακή ενδοπορική θηλώδης υπερπλασία των βλεννωδών υπερτροφικών κυττάρων 32

33 Αδενωματοειδής υπερπλασία μικρού μεγέθους (<1 εκ), εστιακή αλλοίωση: άθροιση μικρού ή μετρίου μεγέθους πόρων με επιθήλιο βλεννώδες ή ηωσινόφιλο 33

34 Αυτοάνοση παγκρεατίτις Αναγνώριση το 1997 Αποδεκτή στην Ευρώπη και στην Ιαπωνία 12.5% όλων των παγκρεατεκτομών για χρόνια παγκρεατίτιδα Συνώνυμα: -λεμφοπλασματοκυτταρική σκληρυντική -πρωτοπαθής φλεγμονώδης -χρόνια σκληρυντική -κοκκιωματώδης -σκληρυντική παγκρεατοχολαγγειίτις 34

35 Αυτοάνοση παγκρεατίτιςχαρακτηριστικά Συσχέτιση με αυτοάνοσα νοσήματα (πρωτοπαθής σκληρυντική χολαγγειίτις, ελκώδης κολίτις, οπισθοπεριτοναϊκή ίνωση, συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, θυρεοειδίτις Riedel s, σύνδρομο Sjögren) Υψηλός τίτλος αυτοαντισωμάτων (ΑΝΑ, αντιμικροσωμιακών), ακόμα και σε απουσία συνοδού αυτοανόσου νοσήματος Υψηλοί τίτλοι IgG4 ανοσοσφαιρίνης, που μπορεί να συνδεθεί με το C1q και έτσι, να ενεργοποιήσει την κλασσική οδό του συμπληρώματος 35

36 Αυτοάνοση παγκρεατίτιςμακροσκοπικά χαρακτηριστικά Καρκινομιμητική εμφάνιση Προσβολή κυρίως της κεφαλής (~80%), λιγότερο του σώματος και της ουράς, σπανιώτερα όλου του παγκρέατος Κιτρινόλευκη σκλήρυνση και απώλεια της λοβιώδους αρχιτεκτονικής Απουσία διάτασης πόρων, ψευδοκύστεων και λίθων 36

37 Αυτοάνοση παγκρεατίτιςμικροσκοπικά χαρακτηριστικά Έντονη φλεγμονώδης διήθηση γύρω από μέσου και μεγάλου μεγέθους πόρους, έως και υποεπιθηλιακά Λεμφοκύτταρα [κυρίως Τ (CD8+, CD4+) και λιγότερο Β], μακροφάγα, πολυμορφοπύρηνα Εστιακά, κοκκιο- επιθηλιακές αλλοιώσεις Επέκταση φλεγμονής σε λόβια και ίνωση Συμμετοχή χοληδόχου πόρου/ κύστης Θυλακιώδης υπερπλασία επιχώριων λεμφαδένων Φλεβίτις 37

38 38

39 39

40 40