Αδιποκίνερ και μη αλκοολική νόζορ ηος ήπαηορ: Από ηην παθογένεια ζηην θεπαπεία.

Αδιποκίνερ και μη αλκοολική νόζορ ηος ήπαηορ: Από ηην παθογένεια ζηην θεπαπεία. Κσλζηαληίλνο Καξγηώηεο 1*, Θεκηζηνθιήο Βαζηιεηάδεο 2, Θενδώξα Γξίβα 1*, Υαξάιακπνο Κνπκαξάο 1*, Όιγα Γηνπιεκέ 2, Διέλε Θενραξίδνπ 1, Αζηέξηνο Καξαγηάλλεο 1, Βαζίιεηνο Άζπξνο 1. 1: Β Πξνπαηδεπηηθή Παζνινγηθή Κιηληθή, Αξηζηνηέιεην Παλεπηζηήκην Θεζζαινλίθεο Γεληθό Ννζνθνκείν Θεζζαινλίθεο Ιππνθξάηεην. 2: Α Πξνπαηδεπηηθή Παζνινγηθή Κιηληθή, Αξηζηνηέιεην Παλεπηζηήκην Θεζζαινλίθεο, Γεληθό Ννζνθνκείν Θεζζαινλίθεο ΑΥΔΠΑ. Βπασύρ ηίηλορ: Αδηπνθίλεο θαη κε αιθννιηθή λόζνο ηνπ ήπαηνο *: Τπόηξνθνη Διιεληθήο Δηαηξίαο Αζεξνζθιήξσζεο. Αλληλογπαθία: Κσλ/λνο Καξγηώηεο Δηδ/λνο Παζνινγίαο Β Πξνπαηδεπηηθή Παζνινγηθή Κιηληθή, Α.Π.Θ. Σξίινθνο Θεζ/λίθεο, 57500 Σ.Θ. 1651. Σει.: 2392062447, Κηλ.: 6937282699 Email Address: kdkarg@med.auth.gr 1

Πεπίλητη: Η NAFLD απνηειεί ηελ επαηηθή εθδήισζε ηνπ MetS. H NASH απνηειεί ην λεθξνθιεγκνλώδεο ζηάδην ηεο NAFLD, πνπ αθνινπζεί ηελ ΝΑFL. Ο WAT απνηειεί ελδνθξηλέο όξγαλν πνπ εθθξίλεη 30 δηαθνξεηηθά πεπηίδηα θαη πξσηεΐλεο, νη νπνίεο νλνκάδνληαη αδηπνθίλεο. Οξηζκέλεο απαληνύλ κόλν ζηνλ WAT (θπξίσο αδηπνλεθηίλε, ιεπηίλε θαη ξεδηζηίλε ), ελώ νη ππόινηπεο θαη ζε άιινπο ηζηνύο (TNF-A, IL-6, PAI-1) αγγεηνηελζηλνγόλν θ.α. Οη αδηπνθίλεο δηαδξακαηίδνπλ ζεκαληηθό ξόιν ζηελ νκνηνζηαζία ηνπ νξγαληζκνύ ζπκπεξηιακβάλνληαο ηελ ξύζκηζε ηεο ελεξγεηαθήο πξόζιεςεο, ηελ δξάζε ηεο ηλζνπιίλεο, ηνπ κεηαβνιηζκνύ γιπθόδεο θαη ιηπηδίσλ, ηελ αγγεηνγέλεζε, ηελ αγγεηαθή αλαδηακόξθσζε, ηε ξύζκηζε ηεο αξηεξηαθήο πίεζεο θαη ηεο πήμεο. Η πεξίζζηα WAT, εηδηθά ζηελ ζπιαρληθή παρπζαξθία, ζπλδέεηαη άξξεθηα κε θιηληθέο εθδειώζεηο λνζεκάησλ όπσο ν T2DM, ε NAFLD (κέζσ ηεο IR) θαη ε CVD (κέζσ ηεο ζπζηεκαηηθήο θιεγκνλήο). Μεζνιαβεηέο απηώλ ησλ αλεπηζύκεησλ απνηειεζκάησλ είλαη νη αδηπνθίλεο. θνπόο ηνπ άξζξνπ είλαη λα εμεξεπλήζεη ηνλ ξόιν ησλ αδηπνθηλώλ ζηελ παζνγέλεηα θαη ηελ αληηκεηώπηζε ηεο NAFLD. Λέξειρ Κλειδιά: αδηπνθίλεο, κε αιθννιηθή λόζνο ηνπ ήπαηνο, κε αιθννιηθή ζηεαηνεπαηίηηδα, κεηαβνιηθό ζύλδξνκν. 2

Adipokines and non alcoholic fatty liver disease. From pathogenesis to treatment. K. Kargiotis 1, T. Vasiliadis 2, T.Griva 1, H. Koumaras 1, O. Giouleme 2, E. Theocharidou 1, V.G Athyros 1, A. Karagiannis 1. 1: 2 nd Propedeutic Department of Internal Medicine, Aristotle University of Thessaloniki, Ippokration General Hospital, Thessaloniki. 2: 1 st Propedeutic Department of Internal Medicine, Aristotle University of Thessaloniki, AHEPA General Hospital, Thessaloniki. 3

Abstract: NAFLD is the hepatic manifestation of MetS. NASH is the necroinflammatory stage of the disease that follows up NAFL. WAT is an important endocrine organ that secretes about 30 biologically active peptides and proteins, collectively termed adipokines. These are either produced exclusively from WAT [mainly adiponectin, leptin, and resistin] or by other tissues too TNF-alpha, IL-6, PAI-1 angiotensinogen, etc. Adipokines play a central role in whole body homeostasis including food intake, regulation of energy balance, insulin action, lipid and glucose metabolism, angiogenesis, vascular remodelling, regulation of blood pressure and coagulation. Excess WAT, especially visceral obesity is linked to obesity-related health problems through IR, leading to T2DM, NAFLD and systemic low-grade inflammation leading to CVD. Mediators of these adverse effects are adipokines. The aim of this review was to investigate the role of adipokines in pathogenesis and treatment of NAFLD. Keywords: adipokines, non alcoholic fatty liver disease, non alcoholic steatohepatitis metabolic syndrome. 4

1. Ειζαγυγή: Η κε αιθννιηθή λόζνο ηνπ ήπαηνο (non alcoholic fatty liver disease - NAFLD) πεξηγξάθεηαη πξώηε θνξά από ηνλ Ludwig ην 1980 (1). Δίλαη πιένλ ζαθέο όηη ε αληίζηαζε ζηελ ηλζνπιίλε (insulin resistance-ir), ε ζπιαρληθή παρπζαξθία θαη ε ελαπόζεζε ιίπνπο ζην ήπαξ νξηνζεηνύλ ηελ παζνθπζηνινγία ηεο λόζνπ (2). Σν θάζκα ηεο NAFLD ζπκπεξηιακβάλεη ππνθαηλόηππνπο πνπ θπκαίλνληαη από ηελ απιή ζηεάησζε ( non alcoholic fatty liver NAFL) εσο ηελ κε αιθννιηθή ζηεαηνεπαηίηηδα (non alcoholic statohepatitis - NASH). Η ηειεπηαία κπνξεί λα νδεγήζεη ζε θίξξσζε θαη επαηνθπηηαξηθό θαξθίλν (3-5). Η λόζνο κε όιεο ηηο δηαβαζκίζεηο ηεο (ζηεάησζε, ζηεαηνεπαηίηηδα, ίλσζε, θίξξσζε) απνηειεί ηελ επαηηθή εθδήισζε ηνπ κεηαβνιηθνύ ζπλδξόκνπ (metabolic syndrome - MetS) (6). Η βηνςία ήπαηνο απνηειεί ηελ πιένλ αμηόπηζηε κέζνδν γηα ηελ δηάγλσζε ηεο NAFLD. Βέβαηα ε παγθόζκηα επηζηεκνληθή θνηλόηεηα ζπλερώο εληείλεη ηηο πξνζπάζεηεο αλεύξεζεο κε επεκβαηηθώλ ηξόπσλ δηάγλσζήο ηεο (7,8). Η NAFLD απνηειεί ηελ επαηνπάζεηα ηνπ 21 νπ αηώλα. Η επίπησζε ηεο λόζνπ ζηνλ δπηηθό θόζκν αγγίδεη ην 20% (9). Τπνινγίδεηαη πσο 400 εθαηνκκύξηα παρύζαξθνη παγθνζκίσο πάζρνπλ από NAFLD (10), ελώ ην 30% ηνπ ζπλόινπ παξνπζηάδεη εηθόλα NASH (11,12). Η έθθξηζε αδηπνθηλώλ από ηνλ ιεπθό ιηπώδε ηζηό (white adipose tissue - WAT) απνηειεί θύξην γελεζηνπξγό ζηνηρείν ζηελ παζνγέλεηα ηεο NAFLD. Ο WAT αλαγλσξίδεηαη πιένλ σο ελδνθξηλέο όξγαλν, ππεύζπλν γηα ηελ έθθξηζε δηαθόξσλ αδηπνθηλώλ θαη θπηηαξνθηλώλ όπσο: ε αδηπνλεθηίλε, ε ιεπηίλε, ε ξεζηζηίλε, ε απειίλε, ε βαζπίλε, ε ρεπζίδηλε, ε ρεκεξίλε, ε νκεληίλε, ν παξάγνληαο ελεξγνπνίεζεο ηνπ πιαζκηλνγόλνπ 1 (plasminogen activator inhibitor 1 - PAI-1), ν παξάγνληαο λέθξσζεο όγθνπ Α (tumor necrosis factor alpha - TNF-a), ε ηληεξιεπθίλε 6 (interleukin 6 - IL-6) θαη ην αγγεηνηελζηλνγόλν. Απηέο κε ηελ ζεηξά ηνπο αζθνύλ ηνπηθή θαη ζπζηεκαηηθή δξάζε ζηελ ελεξγεηαθή νκνηνζηαζία ηνπ νξγαληζκνύ (13,14). Η παρπζαξθία ραξαθηεξίδεηαη πηα σο ρξόληα θιεγκνλώδεο θαηάζηαζε ζρεηηδόκελε κε παζήζεηο όπσο ν ζαθραξώδεο δηαβήηεο ηύπνπ 2 (type 2 diabetes mellitus - T2DM) θαη ε 5

θαξδηαγγεηαθή λόζνο (cardiovascular disease - CVD) (15,16). Σα ππεξηξνθηθά ιηπνθύηηαξα εθθξίλνληαο ρεκηνθίλεο νδεγνύλ ζηελ ελεξγνπνίεζε ησλ καθξνθάγσλ θαη ζηελ απειεπζέξσζε θιεγκνλσδώλ θπηηαξνθηλώλ. Απηέο κε ηε ζεηξά ηνπο, κπινθάξνπλ ηελ ιεηηνπξγία ησλ αληηθιεγκσλσδώλ θπηηαξνθηλώλ νδεγώληαο ζε έλα θαύιν θύθιν (17). ηελ NAFLD, ζε επίπεδν επαηηθήο βιάβεο, νη παξαπάλσ θπηηαξνθίλεο παξάγνληαη θαη εθθξίλνληαη από ηα επαηνθθύηαξα (18). Σν άξζξν απηό ζθνπό έρεη λα κειεηήζεη ηνλ ξόιν ησλ αδηπνθηλώλ ζηελ παζνγέλεηα ηεο NAFLD, ηελ πηζαλή πξνγλσζηηθή ηνπο αμία θαη ηελ ζεξαπεπηηθή ηνπο πξννπηηθή. Δθηόο από ηηο πξναλαθεξζείζεο κείδνλεο αδηπνθίλεο ζα γίλεη πξνζπάζεηα αλαθνξάο θαη ησλ λενπξνζδηνξηζζέλησλ κνξίσλ. 2. Αδιποκίνερ και μη Αλκοολική νόζορ ηος Ήπαηορ 2.1. Παθοθσζιολογία Παθογένεια: Η παζνγέλεηα ηεο NAFLD θαίλεηαη πσο βαζίδεηαη ζηελ ππόζεζε ησλ δύν ζηαδίσλ (19). Η αξρηθή επαηηθή πξνζβνιή νθείιεηαη ζηελ αλάπηπμε καθξνθπζαιηδώδνπο ζηεάησζεο. Η απμεκέλε ελαπόζεζε ιίπνπο, κε ηελ κνξθή ηξηγιπθεξηδίσλ, ζε ζπλδπαζκό κε ηελ ειαηησκέλε νμείδσζε ησλ ειεύζεξσλ ιηπαξώλ νμέσλ, ηελ απμεκέλε de novo ιηπνγέλεζε θαη ηελ ειαηησκέλε εμαγσγή ιίπνπο από ην ήπαξ νδεγνύλ ζηελ εκθάληζε ηεο λόζνπ (20,21). Η δηαηαξαρή απηή ζηνλ κεηαβνιηζκό ησλ ιηπηδίσλ ζπλδέεηαη άξξεθηα κε ηελ IR κε ζρέζε ακθίδξνκε, νύησο ώζηε όζν απμάλεηαη ε ιηπώδεο δηήζεζε ηόζν λα επηδεηλώλεηαη ε ΙR θαη αληίζηξνθα (22,23). Γεπηεξεπόλησο, θαίλεηαη λα εκπιέθεηαη ην απμεκέλν νμεηδσηηθό ζηξεο εληόο ησλ επαηνθπηηάξσλ. Η ππεξβνιηθή παξαγσγή ελεξγώλ εηδώλ νμπγόλνπ (reactive oxygen species-ros), εληόο ηνπ θπηηάξνπ, από ηα κηηνρόλδξηα θαη ηα έλδπκα ηνπ θπηνρξώκαηνο p-450 ζε ζπλδπαζκό κε ηελ ύπαξμε ελδνηνμηλώλ, θπηηαξνθηλώλ θαη πεξηβαιινληηθώλ ηνμηλώλ νδεγνύλ πηζαλώο ζηελ εκθάληζε ηνπ νμεηδσηηθνύ ζηξεο. Αλεμαξηήησο πάλησο πξνέιεπζεο, ην νμεηδσηηθό ζηξεο πξνάγεη ηελ ππεξνμείδσζε ησλ 6

ιηπαξώλ νμέσλ ζηελ επαηνθπηηαξηθή κεκβξάλε νδεγώληαο ζε παξαγσγή πξν-θιεγκνλσδώλ θπηηαξνθηλώλ θαη ελεξγνπνίεζε ησλ αζηεξνεηδώλ θπηηάξσλ. Η δηαδηθαζία απηή, νδεγεί πξννδεπηηθά από ηελ απιή ιηπώδε εθθύιηζε ζηελ θιεγκνλή θαη ίλσζε ηνπ ήπαηνο κέζσ δύν κεραληζκώλ : ηεο ππεξνμείδσζεο ησλ ιηπαξώλ νμέσλ θαη ηεο επαγσγήο ηνπ ζπζηήκαηνο ησλ θπηηαξνθηλώλ (24-26). Δθηόο από ηελ ππόζεζε ησλ δύν ζηαδίσλ πηζαλώο λα εκπιέθνληαη θαη άιινη κεραληζκνί ζηελ παζνθπζηνινγία ηεο λόζνπ. ίγνπξν είλαη όκσο, πσο νη δηάθνξεο αδηπνθίλεο δηαδξακαηίδνπλ ζεκαληηθό ξόιν ζε απηό ην πνιύπινθν κεηαβνιηθό ζύλνιν. 2.2. Αδιπονεκηίνη: Η αδηπνλεθηίλε είλαη κηα πξσηεΐλε πιάζκαηνο (30 kda) πνπ εθθξίλεηαη από ηα ώξηκα ιηπνθύηηαξα θαη ειαηηώλεηαη ζε παρύζαξθνπο θαη άηνκα κε αληίζηαζε ζηελ ηλζνπιίλε (27,28). Απνηειεί δε ηελ κνλαδηθή νξκόλε ηνπ WAT, ηεο νπνίαο ηα επίπεδα ειαηηώλνληαη κε ηελ παρπζαξθία. Η αδηπνλεθηίλε αλήθεη ζηελ ππεξνηθνγέλεηα ηνπ πδαηνδηαιπηνύ θνιιαγόλνπ. πληίζεηαη από έλα θαξβνμπιηθό ζθαηξνεηδέο θαη έλα ακηλνηειηθό θνιιαγνλώδεο ηκήκα θαη δηαρσξίδεηαη ζε πνιπκεξή κηθξνύ, κέζνπ θαη κεγάινπ κνξηαθνύ βάξνπο. Η δξάζε ηεο ειαηηώλεη ην ζσκαηηθό ιίπνο, βειηηώλεη ηελ επαηηθή θαη πεξηθεξηθή αληίζηαζε ζηελ ηλζνπιίλε θαη κεηώλεη ηα επίπεδα ησλ ιηπαξώλ νμέσλ (29-31). Η αδηπνλεθηίλε δξα ζε δηάθνξνπο ηζηνύο (κύεο, ήπαξ, ιηπώδεο ηζηόο) κέζσ ησλ ππνδνρέσλ AdipoR1 ( adiponectin receptors 1) θαη AdipoR2 ( adiponectin receptors 2) ηεο θπηηαξηθήο κεκβξάλεο. ην ήπαξ, εκπνδίδεη ηελ ζπζζώξεπζε ιίπνπο κέζσ αύμεζεο ηεο β-νμείδσζεο ησλ ειεύζεξσλ ιηπαξώλ νμέσλ θαη / ή ειάηησζεο ησλ de novo παξαγνκέλσλ ειεύζεξσλ ιηπαξώλ νμέσλ ζην επαηνθύηηαξν (32,33). Τπάξρνπλ αξθεηά πεηξακαηηθά δεδνκέλα πνπ ζρεηίδνπλ ηελ δξάζε ηεο αδηπνλεθηίλεο κε ην θάζκα ηεο NAFLD, εηδηθά όζνλ αθνξά ηελ αληηθιεγκνλώδε δξάζε ηεο. ε πνληίθηα κε έιιεηςε αδηπνλεθηίλεο (αdiponectin-knock out mice) ε ρνξήγεζε ηεηξαρισξάλζξαθα CCl 4 νδήγεζε ζηελ εκθάληζε ίλσζεο βιάβεο ηνπ επαηηθνύ παξεγρύκαηνο (34). ε άιιν πείξακα, δηελεξγήζεθε αλαπιήξσζε ηεο αδηπνλεθηίλεο ηόζν ζε παρύζαξθα ob/ob πνληίθηα κε NAFLD 7

όζν θαη ζε πνληίθηα πνπ ιάκβαλαλ δίαηηα πςειή ζε αηζαλόιε. Η ρνξήγεζε αλαζπλδπαζκέλεο αδηπνλεθηίλεο νδήγεζε ζηε βειηίσζε ηεο επαηνκεγαιίαο, ηεο ζηεάησζεο θαη ζηελ νκαινπνίεζε ησλ απμεκέλσλ επίπεδσλ ακηλνηξαλζθεξαζώλ (35). ε παρύζαξθα KK/Ay πνληίθηα ζηα νπνία πξνθιήζεθε επαηηθή βιάβε, κέζσ ρνξήγεζεο ελδνηνμίλεο, βξέζεθε πσο ε αδηπνλεθηίλε δξα πξνζηαηεπηηθά έλαληη ηεο βιάβεο. Η όιε δηαδηθαζία επηηπγράλεηαη κέζσ αλαζηνιήο ηεο ζύλζεζεο θαη / ή ηεο απειεπζέξσζεο ηνπ TNF-a (36). Πνιιά ππνζρόκελν θαίλεηαη λα είλαη θαη ην κεηαβνιηθό κνλνπάηη ησλ AdipoR2 ππνδνρέσλ. Πεηξακαηηθό κνληέιν έδεημε πσο απηνί νη ππνδνρείο, κέζσ παξεκπόδηζεο ηεο αληίζηαζεο ζηελ αδηπνλεθηίλε, ξπζκίδνπλ ηελ εμέιημε ηεο NASH (37). Σέινο, λέα πεηξακαηηθά επξήκαηα αλαθέξνπλ πσο ε δξάζε ηεο αδηπνλεθηίλεο ξπζκίδεη ην νμεηδσηηθό ζηξεο ζε πνληίθηα αλαζηέιινληαο ηελ εμέιημε ηεο NAFLD (38). ε επίπεδν θιηληθώλ κειεηώλ ν ξόινο ηεο αδηπνλεθηίλεο ζε ζρέζε κε ηελ NAFLD είλαη αξθεηά απνζαθεληζκέλνο. Σα απνηειέζκαηα ηεο κειέηεο ησλ Bugianesi θαη ζπλ. έδεημαλ πσο ηα επίπεδα ηεο αδηπνλεθηίλεο είλαη ειαηησκέλα ζε αζζελείο κε NAFLD / NASH (39). Σν ζπκπέξαζκα απηό ζε ζπλδπαζκό κε ηηο κεηαβνιέο ηoπ κνληέινπ νκνηνζηαζίαο γηα ηελ IR (homeostasis model assessment for IR - HOMA-IR) επηβεβαηώζεθε θαη από ηελ κειέηε ησλ Hui θαη ζπλ. ζε 109 αζζελείο. Από απηνύο, 80 παξνπζίαδαλ ηζηνινγηθή εηθόλα ζπκβαηή κε NASH θαη 29 κε NAFL. Οη αζζελείο κε NASH ζην ζύλνιν ηνπο παξνπζίαδαλ ειαηησκέλα επίπεδα αδηπνλεθηίλεο νξνύ θαη απμεκέλν HOMA-IR, ελώ κόλν ην 30% από απηνύο κε NAFL είρε κε θπζηνινγηθά επίπεδα. Η ζπγθεθξηκέλε κειέηε ηεθκεξίσζε πσο ηα επίπεδα ηεο αδηπνλεθηίλεο ειαηηώλνληαη όζν απμάλεη ην ζηάδην ηεο λεθξνθιεγκνλώδνπο δξαζηεξηόηεηαο ηνπ ήπαηνο (40). Αθνινύζσο, ε κειέηε ησλ Musso θαη ζπλ. ζπλέθξηλε 20 αζζελείο κε ηζηνινγηθά επηβεβαησκέλε NASH κε νκάδα καξηύξσλ κε θνηλά ραξαθηεξηζηηθά (ειηθία, θύιν, BMI). πκπεξαζκαηηθά έδεημε, πσο ε ππναδηπνλεθηηλαηκία απνηειεί ραξαθηεξηζηηθό ηεο NASH πνπ πηζαλώο ελέρεηαη ζηελ παζνγέλεηα ηεο λεθξνθιεγκνλήο θαη ηεο επαηηθήο ίλσζεο (41). Σέινο, θαίλεηαη πσο ε ππναδηπνλεθηηλαηκία ίζσο λα ζρεηίδεηαη κε ηελ έθθξαζε 8

ησλ AdipoR1 θαη AdipoR2 ζην ήπαξ, αιιά ηα απνηειέζκαηα είλαη πξνο ην παξόλ αιιεινζπγθξνπόκελα (42,43). 2.3. Λεπηίνη Η Λεπηίλε απνηειείηαη από 167 ακηλνμέα θαη ξπζκίδεη ηελ ελεξγεηαθή ηζνξξνπία ηνπ νξγαληζκνύ κέζα από δηάθνξεο ιεηηνπξγίεο (44). Δηζάγεη ην εξέζηζκα ηνπ θνξεζκνύ ξπζκίδνληαο έηζη ηελ όξεμε θαη ην ζσκαηηθό βάξνο. Δπεξεάδνληαο ζπγθεθξηκέλα θπθιώκαηα ζηνλ ππνζάιακν θαηαζηέιιεη ηελ πξόζιεςε ηξνθήο θαη ελεξγνπνηεί ηελ θαηαλάισζε ελέξγεηαο. Φαίλεηαη ινηπόλ, πσο δηαδξακαηίδεη ζεκαληηθό ξόιν ζηνλ έιεγρν ηεο απνζήθεπζεο ηνπ ιίπνπο κέζσ ζπλδπαζκέλεο ξύζκηζεο ηεο όξεμεο, ηνπ κεηαβνιηζκνύ, ηνπ απηόλνκνπ λεπξηθνύ ζπζηήκαηνο θαη ηεο ελεξγεηαθήο ηζνξξνπίαο ηνπ νξγαληζκνύ (45). Η απμεκέλε πξόζιεςε ηξνθήο ζε ζπλδπαζκό κε ηελ IR πηζαλώο λα επζύλνληαη γηα ηελ ηζηηθή αληίζηαζε ζηελ ιεπηίλε, κε απνηέιεζκα ηελ αύμεζε ησλ επηπέδσλ ηεο ζην πιάζκα (46). Βηβιηνγξαθηθά ζηνηρεία πξνηείλνπλ πσο ε επαγόκελε από ηελ παρπζαξθία αληίζηαζε ζηελ ιεπηίλε, νδεγεί ζε ππεξιεπηηλαηκία θαη βιάβεο ηζηώλ όπσο ην ήπαξ, ην πάγθξεαο, ηα αηκνπεηάιηα, ηα αγγεία θαη ην κπνθάξδην (47). Η ιεπηίλε παξνπζηάδεη δνκηθή θαη ιεηηνπξγηθή νκνηόηεηα κε ηηο πξνθιεγκνλώδεηο θπηηαξνθίλεο όπσο ε IL-6. Η δξάζε ηεο ιεπηίλεο επνδώλεηαη από ηελ γιπθόδε, ηελ ηλζνπιίλε, ηα νηζηξνγόλα (θπξίσο ζε γπλαίθεο) ηνλ ΣΝF-a, ηελ ηληεξιεπθίλε 1 (interleukin 1 - IL-1), ηα γιπθνθνξηηθνεηδή, θαζώο θαη ζε δηαηαξαρέο ηεο λεθξηθήο ιεηηνπξγίαο θαη νμείεο θιεγκνλέο (48). Δπηπιένλ, ε ιεπηίλε δηεγείξεη ηελ απειεπζέξσζε ηνπ παξάγνληα δηέγεξζεο ησλ απνηθηώλ ησλ καθξνθάγσλ (macrophage colony-stimulating factor - MC-SF). Απηό νδεγεί ηα καθξνθάγα ζην λα απνζεθεύζνπλ ρνιεζηεξόιε, εηδηθά ζε πεξηβάιινλ πεξίζζηαο γιπθόδεο (49). Η ηδηόηεηεο ηεο ιεπηίλεο θαίλεηαη πσο έρνπλ ζέζε θαη ζηελ παζνγέλεηα ηεο NAFL θαη NASH. Φπζηνινγηθά ζην ήπαξ, ειαηηώλνληαο ηελ έθθξαζε ηεο δεζκεπηηθήο πξσηεΐλεο ηνπ ζηνηρείνπ ξύζκηζεο ηεο ζηεξόιεο (sterol regulatνry element binding protein 1 - SREBP-1), εκπνδίδεη ηελ ελαπόζεζε ιίπνπο. Παζνθπζηνινγηθά ζηε ΝAFL ζπκβάιεη ζηελ αλάπηπμε IR θαη εκθάληζεο ζηεάησζεο. 9

Δλώ ζηε NASH, κέζσ ησλ πξνθιεγκνλσδώλ ηδηνηήησλ ηεο δηαδξακαηίδεη ξόιν κεζνιαβεηή ζηελ εκθάληζε ηεο ίλσζεο (50,51). Πεηξακαηηθέο κειέηεο ζε πνληίθηα κε επαηηθή βιάβε θαηόπηλ ρνξήγεζεο ηνμίλεο, έδεημαλ πσο ε ηαπηόρξνλε ρνξήγεζε ιεπηίλεο επηδεηλώλεη ηελ ίλσζε. Απηό επηηπγράλεηαη κέζσ ηνπ κεηακνξθσηηθνύ απμεηηθνύ παξάγνληα (transforming growth factor β1 - TGF-β1), ν νπνίνο ελεξγνπνηεί ηα αζηεξνεηδή θύηηαξα ελαληίνλ ησλ θπηηάξσλ Kupffer θαη ησλ ελδνζειηαθώλ θνιπνεηδώλ. ε αληίζεζε κε ηα παξαπάλσ, ζε πνληίθηα ηα νπνία παξνπζίαδαλ έιιεηςε ή αληίζηαζε ζηε ιεπηίλε, ε δηαδηθαζία ηεο ίλσζεο ήηαλ κεησκέλε (52,53). Οη θιηληθέο κειέηεο πνπ ππάξρνπλ ζηελ βηβιηνγξαθία δελ είλαη αξθεηέο ελώ ηα απνηειέζκαηα ηνπο είλαη αληηθξνπόκελα. ε κηα από απηέο, ε παξαθνινύζεζε 94 αζζελώλ ζε δύν νκάδεο (47 NASH, 47 κάξηπξεο) έδεημε όηη ηα επίπεδα ηεο ιεπηίλεο ήηαλ ζαθώο πςειόηεξα ζηελ πξώηε νκάδα (55). Σν ζπκπέξαζκα απηό απέδεημαλ θαη έιιελεο εξεπλεηέο αλάκεζα ζε αζζελείο κε NASH θαη ηνγέλε επαηίηηδα (56). ηνλ αληίπνδα όκσο, ππάξρνπλ θαη κειέηεο πνπ δελ αλέδεημαλ ζεκαληηθέο κεηαβνιέο ζηα επίπεδα ηεο ιεπηίλεο (57,58). ίγνπξν είλαη, πσο ππάξρεη αλάγθε γηα θαιύηεξα ζρεδηαζκέλεο κειέηεο έηζη ώζηε λα εδξαησζεί ε ρξεζηκόηεηά ηεο σο πξνγλσζηηθόο δείθηεο ηεο NAFLD. 2.4. Ρεζιζηίνη Η ξεζηζηίλε εκπιέθεηαη ζηελ παζνθπζηνινγία ηεο ζπιαρληθήο παρπζαξθίαο θαη ηεο ΙR (59). Μειέηε έδεημε πσο ην ζπιαρληθό ιίπνο ζε ζρέζε κε ην ιίπνο ζηνλ κεξό παξνπζηάδεη κεγαιύηεξε έθθξαζε ηνπ mrna ηεο ξεζηζηίλεο (60). Μεηαβνιηθά, θαίλεηαη πσο ν κεραληζκόο δξάζεο ηεο επηηειείηαη θεληξηθά κε ηνλ έιεγρν ηεο όξεμεο. Η δηαδηθαζία απηή γίλεηαη κε ππνζαιακηθή ελεξγνπνίεζε ηεο de novo ιηπνγέλεζεο ζην ήπαξ θαη ηνπ πεξηθεξηθνύ κεηαβνιηζκνύ ησλ ιηπηδίσλ (61). Μειέηεο ππνζηεξίδνπλ ηελ ζπζρέηηζε ξεζηζηίλεο θαη C-αληηδξώζαο πξσηεΐλεο (C reactive protein- CRP) θαη ηελ αύμεζε ησλ επηπέδσλ ηεο ζε αζζελείο κε ξεπκαηνεηδή αξζξίηηδα (62). Πηζαλώο δειαδή ζην κέιινλ λα απνηειεί πξνγλσζηηθό δείθηε ηεο ζπζηεκαηηθήο θιεγκνλήο. 10

Ο ξόινο ηεο ξεζηζηίλεο δελ έρεη κειεηεζεί επαξθώο ζε αζζελείο κε NAFLD. ηελ κειέηε ησλ Wong θαη ζπλ. δελ θαηέζηε δπλαηή ε ζπζρέηηζε ησλ επηπέδσλ ηεο ξεζηζηίλεο κε ηελ εκθάληζε θιεγκνλήο ή ηελ εμέιημε ηεο NAFLD (63). Βέβαηα, ζηελ κεγαιύηεξε ζεηξά πνπ ππάξρεη κέρξη ζήκεξα ζηε βηβιηνγξαθία ε ξεζηζηίλε ρξεζηκνπνηήζεθε σο δείθηεο ζε πξνγλσζηηθό κνληέιν κε επεκβαηηθήο δηάγλσζεο ηεο λόζνπ (64). 2.5. Άλλες αδιποκίνες Η απειίλε απνηειεί ζύλδεζκν ηνπ ππνδνρέα ηεο αγγεηνηελζίλεο (apelin-angiotensin receptor like 1 - A-AR1) θαη ππέξ-εθθξάδεηαη ζε παρύζαξθνπο αλζξώπνπο θαη πνληίθηα. Τπάξρεη πηζαλώο ηζρπξή ζρέζε κεηαμύ ηεο δξάζεο ηεο θαη ηεο ηλζνπιίλεο. Παξακέλεη άγλσζηε όκσο ε ζπζρέηηζή ηεο κε ηελ νκνηζηαζία ηεο γιπθόδεο ζηνλ νξγαληζκό (65) θαη δελ ππάξρνπλ ζαθή ζηνηρεία όζνλ αθνξά ηελ NAFLD. Η βαζπίλε θαη εμνρήλ εθθξάδεηαη ζηνλ WAT. Μειέηε ζε OLTF παρύζαξθα δηαβεηηθά πνληίθηα έδεημε ηελ πιήξε εκθάληζε ηνπ γνληδηαθνύ mrna ηεο βαζπίλεο θαηά ηελ θνξπθαία εβδνκάδα ηνπ βάξνπο ηνπο (66). Αιιά θαη ζε απηή ηελ πεξίπησζε ηα ζηνηρεία είλαη αθόκα αλεπαξθή. Οκνίσο, θαη ζηελ πεξίπησζε ηεο νκεληίλεο δελ ππάξρνπλ αξθεηά ζηνηρεηνζεηεκέλα απνηειέζκαηα (67). Η βηζθαηίλε είλαη ε κνλαδηθή από ηηο λεόηεξεο αδηπνθίλεο ε νπνία ζπζρεηίδεηαη κε ηελ παρπζαξθία θαη ηελ IR. Βηβιηνγξαθηθά δεδνκέλα ππνζηεξίδνπλ ηελ ζρέζε ηεο κε ηνλ T2DM θαη ηελ IR (68). Μειέηε έδεημε πσο ηα επίπεδα ηεο βηζθαηίλεο ειαηηώλνληαη ζε NASHαζζελείο ζε ζύγθξηζε κε NAFL-αζζελείο θαη πγηείο κάξηπξεο (69). Η θαζεςίλε S αλαγλσξίζηεθε πξόζθαηα σο κηα πξσηεάζε ηεο θπζηετλεο πνπ ππνβαζκίδεη δηάθνξα εμσθπηηάξηα ζηνηρεία. Δθθξίλεηαη από ηα ιηπνθύηηαξα θαη ηα θπθινθνξνύληα επίπεδά ηεο απμάλνληαη ζε παρύζαξθνπο. Η απώιεηα ζσκαηηθνύ βάξνπο έρεη ζαλ απνηέιεζκα ηελ ειάηησζε ησλ επίπεδώλ ηεο θαη ηελ κείσζε ηεο πεξηεθηηθόηεηάο ηεο ζηνλ WAT. Πηζαλώο δε ζην κέιινλ, λα απνηειεί πξνγλσζηηθό δείθηε ηεο παρπζαξθίαο (70). Σέινο, γηα ηηο λεόηεξεο αδηπνθίλεο ρεπζηδίλε θαη ρεκεξίλε, δελ ππάξρνπλ αθόκε επαξθή δεδνκέλα. 11

2.6. Άλλα μόρια Ο TNF-a θαίλεηαη πσο δηαδξακαηίδεη ζεκαληηθό ξόιν ζηελ εμέιημε ηεο NAFLD. Σόζν ζε αλζξώπνπο όζν θαη ζε πεηξακαηηθά κνληέια ηα απμεκέλα επίπεδα TNF-a ζρεηίδνληαη κε ηελ παρπζαξθία θαη ηελ IR (71). πγθεθξηκέλνη γνληδηαθνί πνιπκνξθηζκνί ηνπ TNF-a παξνπζηάδνληαη ζπρλόηεξα ζε αζζελείο κε NASH (1031 C, 863A) θαη άιινη ζε αζζελείο κε NAFL (238) (72-73). ε πνληίθηα πνπ παξνπζίαδαλ αλεπάξθεηα ζηελ ιεπηίλε βξέζεθε πσο ε ρνξήγεζε TNF-a αληηζσκάησλ βειηίσζε ηελ IR θαη ηελ εηθόλα ηεο NAFL (74). Παξάιιεια όκσο, ππάξρνπλ θαη κειέηεο πνπ ακθηζβεηνύλ ηνλ ξόιν ηνπ TNF-a(75). Η αλάγθε γηα θαιύηεξα ζρεδηαζκέλεο κειέηεο θξίλεηαη θαη ζε απηή ηελ πεξίπησζε επηηαθηηθή. Η IL-6 παξάγεηαη in vivo ζε πνζνζηό 25% από ηα ιηπνθύηηαξα θαη κέζσ ηνπ ππιαίνπ ζύζηεκαηνο θαηαιήγεη ζην ήπαξ. Δθεί απμάλεη ζην κέγηζην ηελ, ζρεηηδόκελε κε ηελ παρπζαξθία, παξαγσγή CRP (76,77). Μέρξη πξόζθαηα επηθξαηνύζε ε αξρή πσο ε CRP παξάγεηαη απνθιεηζηηθά ζην ήπαξ. Πεηξακαηηθά κνληέια έδεημαλ πσο απνκνλσκέλα ιηπνθύηηαξα παξάγνπλ CRP ζε απάληεζε θιεγκνλσδώλ θπηηαξνθηλώλ (78). Αλάκεζα ζε 35 αζζελείο κε NAFLD θαη NASH, ηα επίπεδα ηεο IL-6 βξέζεθαλ πςειόηεξα ζε όζνπο παξνπζίαδαλ εηθόλα NASH. πκπεξαζκαηηθά ινηπόλ, πηζαλώο ηα επίπεδά ηεο λα απμάλνπλ αλάινγα κε ηελ πξόνδν ηεο θιεγκνλήο (79,80). Σέινο, ζε ζπγθξηηηθή κειέηε κεηαμύ NAFLD-αζζελώλ θαη πγηώλ καξηύξσλ, ε IL-6 ηνπ νξνύ βξέζεθε ζεκαληηθά απμεκέλε ζηελ πξώηε νκάδα (81). Σα ππόινηπα κόξηα πνπ παξάγνληαη από ηνλ WAT όπσο ν PAI-1, ν απμεηηθόο παξάγνληαο ηνπ αγγεηαθνύ ελδνζειηνύ (vascular endothelial growth factor - VEGF) θαη ην αγγεηνηελζηλνγόλν θαίλεηαη πσο ζρεηίδνληαη κε ηελ παζνγέλεηα ηεο CVD θαη ηεο ππέξηαζεο (82-84). Υσξίο όκσο λα ππάξρνπλ ζηνηρεία ζρεηηθά κε ην ππό κειέηε αληηθείκελν. ηνλ παξαθάησ πίλαθα [1] παξνπζηάδεηαη ζπλνπηηθά ν δπλεηηθόο ξόινο ησλ αδηπνθίλσλ ζηελ NAFLD. 12

NAFLD: non alcoholic fatty liver disease, NASH: non alcoholic steatohepatitis TNF-a: tumor necrosis factor a, IL-6: interleukin- 6, PAI-1: plasminogen activator inhibitor- 1, VEGF: vascular endothelial growth factor 3. Θεπαπεςηική πποζέγγιζη Έρεη ζρεδόλ απνζαθεληζηεί πιήξσο πσο νη αδηπνθίλεο δηαδξακαηίδνπλ πξσηεύνληα ξόιν ζηε παζνγέλεηα ηεο NAFLD. πγθεθξηκέλε ζεξαπεία γηα ηελ NASH δελ ππάξρεη. Άξα, νπνηαδήπνηε ζηνρεπόκελε πξνζέγγηζε έλαληη ησλ αδηπνθίλσλ θαίλεηαη ινγηθή θαη κπνξεί ζην κέιινλ λα νδεγήζεη ζηελ ζεξαπεία ηεο λόζνπ. Γελ ππάξρνπλ αξθεηά βηβιηνγξαθηθά δεδνκέλα ζήκεξα ζε ζρέζε κε ηα παξαπάλσ. Αιιά ππάξρνπλ όζνλ αθνξά ηελ επίδξαζε δηαθόξσλ ζεξαπεπηηθώλ κέηξσλ ζηηο αδηπνθίλεο γεληθά. Κάπνηεο κειέηεο ππνζηεξίδνπλ πσο νη δηαηηεηηθέο παξεκβάζεηο θαη ε άζθεζε απμάλνπλ ηα κεγάινπ θαη κέζνπ κνξηαθνύ βάξνπο πνιπκεξή ηεο αδηπνλεθηίλεο. Δλώ άιιεο δελ δίλνπλ ζαθή απνηειέζκαηα (85-87). Γπζηπρώο αθόκα δελ ππάξρνπλ ζηνηρεία ζε αζζελείο κε εθδήισζε ηεο επαηηθήο λόζνπ. Σα ππνιηπηδαηκηθά θάξκαθα, κε θύξην εθπξόζσπό ηνπο ηηο ζηαηίλεο, έρνπλ απνδείμεη εδώ θαη θαηξό ηελ αμία ηνπο. Με ηηο πεξηζζόηεξεο κειέηεο λα έρνπλ γίλεη γηα ηελ αηνξβαζηαηίλε είλαη πιένλ δεδνκέλν πσο ε ρξήζε ηεο απμάλεη ηα θπθινθνξνύληα επίπεδα αδηπνλεθηίλεο κεηώλεη ηα επίπεδα ξεζηζηίλεο θαη ιεπηίλεο θαη ειαηηώλεη ηελ ζπγθέληξσζε CRP θαη TNF-a (88-91). Ίζσο κειινληηθά κηα από ηηο ελδείμεηο ηνπο λα είλαη θαη ε ζεξαπεία ηεο NASH, είηε ζαλ κνλνζεξαπεία είηε ζε ζπλδπαζκό κε άιια θάξκαθα όπσο νη θηκπξάηεο θαη ε ληαζίλε. Αζζελείο κε NASH πνπ έιαβαλ αληί-δηαβεηηθή αγσγή κε πηνγιηηαδόλε, παξνπζίαζαλ ελζαξξπληηθά απνηειέζκαηα. πγθεθξηκέλα, νκαινπνίεζαλ ηα επίπεδα ησλ ακηλνηξαλζθεξαζώλ, ειάηησζαλ ηνπο δείθηεο θιεγκνλήο θαη ηηο επαηηθέο βιάβεο(92). 13

Ιάπσλεο εξεπλεηέο ζε πείξακα ρνξήγεζαλ αληαγσληζηή ησλ ππνδνρέσλ ηεο αγγεηνηελζίλεο II (θαλδεζαξηάλε) ζε KKAy πνληίθηα κε T2DM. Η δξάζε ηνπ ζπγθεθξηκέλνπ αληηππεξηαζηθνύ νδήγεζε ζε βειηίσζε ηεο NAFLD θαη αύμεζε ησλ επίπεδσλ αδηπνλεθηίλεο ζηνλ νξό (93). Γύν κηθξέο αιιά πηζαλώο πνιιά ππνζρόκελεο ζεηξέο κειέηεζαλ ηελ ρνξήγεζε πεληνμπθπιιίλεο ζε αζζελείο κε NASH. Η πεληνμπθπιιίλε είλαη κε εηδηθόο αλαζηνιέαο ηνπ TNF-a θαη απνδείρζεθε πσο βειηηώλεη ηελ βηνρεκηθή θαη ηζηνινγηθή εηθόλα ηεο επαηηθήο θιεγκνλήο(94,95). Η ηλθιημηκάβε είλαη ρηκαηξηθό αληη-tnf-a κνλνθινληθό αληίζσκα κε επηιεθηηθή δξάζε. Υξεζηκνπνηείηαη επξέσο ζηελ ζεξαπεία ηεο ξεπκαηνεηδνύο αξζξίηηδαο θαη ηεο λόζνπ Crohn. Πεηξακαηηθά κνληέια επηβεβαηώλνπλ ηελ βειηίσζε ηεο NASH κε ηελ ρνξήγεζή ηνπ (96). Σέινο, ε ηνζηιηδνπκάβε, είλαη αληαγσληζηήο ησλ ππνδνρέσλ ηεο IL-6 πνπ ρνξεγείηαη ζε αζζελείο κε ξεπκαηνεηδή αξζξίηηδα (97). Ίζσο ζην κέιινλ νη βηνινγηθνί παξάγνληεο λα απνηειέζνπλ ζηνρεπκέλε ζεξαπεία έλαληη ηεο NAFLD. 4. Σςμπεπάζμαηα Οη αδηπνθίλεο επεξεάδνπλ ηελ IR θαη παίδνπλ ξόιν ζηελ παζνθπζηνινγία ηνπ MetS. Η NAFLD απνηειεί ηελ επαηηθή εθδήισζή ηνπ. Μέζα από ηελ ππόζεζε ησλ δύν ζηαδίσλ, θαίλεηαη πσο νη αδηπνθίλεο ζπλδένληαη ζηελά κε ηελ παζνγέλεηα ηεο NAFLD. Σα θπθινθνξνύληα επίπεδα αδηπνθίλσλ θαη ινηπώλ κνξίσλ (θπξίσο: αδηπνλεθηίλε, ιεπηίλε, ξεζηζηίλε, TNF-a θαη IL-6) δύλαηαη λα απνηειέζνπλ ηζρπξνύο δηαγλσζηηθνύο θαη πξνγλσζηηθνύο δείθηεο. Δηδηθά ζε πεξηπηώζεηο όπσο ε NASH, ηεο νπνίαο ε δηάγλσζε ζήκεξα ζηεξίδεηαη απνθιεηζηηθά θαη κόλν ζηελ βηνςία. Πξνο ην παξόλ ηα πην ελζαξξπληηθά απνηειέζκαηα πξνέξρνληαη από ηελ αδηπνλεθηίλε. Υξεηάδνληαη όκσο, πεξηζζόηεξεο κειέηεο ζε όιν ην θάζκα ησλ αδηπνθίλσλ. πκπεξαζκαηηθά, θαίλεηαη πσο ε κειέηε ησλ αδηπνθίλσλ απνηειεί δηαξθή πξόθιεζε γηα όια ηα ζρεηηδόκελα κε ηελ παρπζαξθία λνζήκαηα θαη ζην κέιινλ κπνξεί λα νδεγήζεη ζε ξηδηθέο ζεξαπεπηηθέο ιύζεηο. 14

Βιβλιογπαθία 1 Ludwig J, Viggiano TR, McGill DB et al. Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experience with a hitherto unnamed disease. Mayo Clin Proc 1980, 55:434 4387. 2 Jou J, Cho SS i, Diehl AM. Mechanisms of Disease Progression in Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Sem in Liv Dis 2008, 28:370-378. 3 Bugianesi E, Leone N, Vanni E et al. Expanding the natural history of nonalcoholic steatohepatitis: from cryptogenic cirrhosis to hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2002, 123:134 140. 4 Clark JM, Diehl AM. Nonalcoholic fatty liver disease: an underrecognized cause of cryptogenic cirrhosis. JAMA 2003, 289:3000 3004. 5 Abdelmalek MF, Diehl AM. Nonalcoholic fatty liver disease as a complication of insulin resistance. Med Clin North Am 2007, 91:1125 1149. 6 Athyros VG, Mikhailidis DP, Didangelos TP et al. Effect of multifactorial treatment on non-alcoholic fatty liver disease in metabolic syndrome: a randomised study. Curr Med Res Opin 2006, 22:118-127. 7 Vuppalanchi R, Chalasani N. Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Nonalcoholic Steatohepatitis: Selected Practical Issues in Their Evaluation and Management. Hepatology, 2008, 48:132-140. 8 Wieckowska A, Feldstein AE. Diagnosis of Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Invasive versus Noninvasive. Semin Liver Dis 2008, 28:386 395. 9 Powell EE, Cooksley WG, Hanson R et al. The natural history of nonalcoholic steatohepatitis: a follow-up study of forty-two patients for up to 21 years. Hepatology 1990, 11:74-80. 10 Ogden CL, Carroll MD, Curtin LR et al. Prevalence of overweight and obesity in the United States, 1999 2004. JAMA 2006, 295:1549 1555. 15

11 Clark JM. The epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease in adults. J Clin Gastroenterol 2006, 40 (suppl 1):S5 S10. 12 Falck-Ytter Y, Younossi ZM, Marchesini G et al. Clinical features and natural history of nonalcoholic steatosis syndromes. Semin Liver Dis 2001, 21:17 26. 13 SE Wozniak, LL Gee, MS Wachtel, EE Frezza. Adipose Tissue: The New Endocrine Organ? A Review Article. Dig Dis Sci 2009; 54: 1847-1856. 14 Baranova A, Younossi ZM. Adipokines in non-alcoholic fatty liver diseases. Adipose Tissue and Adipokines in Health and Disease, 1st edn. The Hum Press 2006, 291 305. 15 Greenberg AS, Obin MS. Obesity and the role of adipose tissue in inflammation and metabolism, Am J Clin Nutr 2006, 83:461 465. 16) Zimmet P, Shaw J, Alberti KG. Preventing Type 2 diabetes and the dysmetabolic syndrome in the real world: a realistic view. Diabetic Medicine 2003, 20:693-701. 17 Kamada Y, Takehara T, Hayashi N. Adipocytokines and liver disease. J Gastroenterol 2008, 43:811 822 18 Tilg H, Diehl AM. Cytokines in alcoholic and nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med 2000, 343:1467 76. 19 Day CP, James OFW. Steatohepatitis: a tale of two hits? Gastroenterology 1998, 114: 842 845. 20 Edmison J, McCullough AJ. Pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis: human data. Clin Liver Dis 2007, 11:75 104. 21 London R, George J. Pathogenesis of NASH: animal models. Clin Liver Dis 2007, 11:55 74. 22 Lewis, GF Carpentier A, Adeli K et al. Disordered Fat Storage and Mobilization in the Pathogenesis of Insulin Resistance and Type 2 Diabetes. Endoc Rev 2002, 23:201 229. 23 Kim JK, Fillmore JJ, Chen Y et al. Tissue specific overexpression of lipoprotein lipase cause tissue specific insulin resistance. Proc Natl Acad Sci USA 2001, 98:7522 7. 16

24 Pessayre D, Fromenty B. NASH: a mitochondrial Disease. J Hepatol 2005, 42:928 940. 25 Pessayre D, Mansouri A, Hauzi D et al. Hepatotoxicity due to mitochondrial dysfunction. Cell Biol Toxicol 1999, 15:367 73. 26 Leclercq IA, Farrell GC, Field J et al. CYP2E1 and CYP4A as microsomal catalysts of lipid peroxides in murine nonalcoholic steato hepatitis. J Clin Invest 2000, 1058:1067 75. 27 Scherer PE, Williams S, Fogliano M et al. A novel serum protein similar to C1q, produced exclusively in adipocytes. J Biol Chem 1995, 270:26746-26749 28 Abbasi F, Chu JW, Lamendola C et al. Discrimination between obesity and insulin resistance in the relationship with adiponectin. Diabetes 2004, 53:585-590. 29 Shklyaev S, Aslanidi G, Tennant M et al. Sustained peripheral expression of transgene adiponectin offsets the development of diet-induced obesity in rats. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100:14217-14222 30 Berg AH, Combs TP, Du X et al. The adipocyte-secreted proteinacrp30 enhances hepatic insulin action. Nat Med 2001, 7: 947-953 31 Fruebis J, Tsao TS, Javorschi S et al. Proteolytic cleavage product of 30-kDa adipocyte complement-related protein increases fatty acid oxidation in muscle and causes weight loss in mice. Proc Natl Acad Sci USA 2001, 98:2005-2010 32 Anania FA. Adiponectin and alcoholic fatty liver: is it, after all, about what you eat. Hepatology, 2005, 42:530 532. 33 You M, Considine RV, Leone TC et al. Role of adiponectin in the protective action of dietary saturated fat against alcoholic fatty liver in mice. Hepatology 2005, 42: 568 577. 34 Kamada Y, Tamura S, Kiso S et al. Enhanced carbon tetrachloride-induced liver fibrosis in mice lacking adiponectin. Gastroenterology 2003, 125:1886-9. 35 Xu Α, Wang Y, Keshaw H et al. The fat-derived hormone adiponectin alleviates alcoholic and nonalcoholic fatty liver diseases in mice. J Clin Invest 2003, 112:91-100 17

36 Masaki T, Chiba S, Tatsukawa H et al. Adiponectin protects LPS-induced liver injury through modulation of TNF-α in KK-Ay obese mice. Hepatology 2004, 40:177 184. 37. Tomita K, Oike Y, Teratani T et al. Hepatic AdipoR2 signaling plays a protective role against progression of non-alcoholic steatohepatitis in mice. Hepatology 2008, 4:458 473. 38 Fukushima J, Kamada Y, Matsumoto H et al. Adiponectin prevents progression of steatohepatitis in mice by regulating oxidative stress and Kupffer cell phenotype polarization. Hepatol Res 2009, 39:724-38. 39 Bugianesi E, Pagotto U, Manini R et al. Plasma adiponectin in nonalcoholic fatty liver is related to hepatic insulin resistance and hepatic fat content, not to liver disease severity. J Clin Endo Metabol 2005, 90:3498 3504. 40 Hui JM, Hodge A, Farrell GC et al. Beyond insulin resistance in NASH: TNF-alpha or adiponectin? Hepatology 2004, 40:46-54 41 Musso G, Gambino R, Biroli G et al. Hypoadiponectinemia predicts the severity of hepatic fibrosis and pancreatic Beta-cell dysfunction in nondiabetic nonobese patients with nonalcoholic steatohepatitis. Am J Gastroenterol. 2005, 100:2438-2446. 42 Nannipieri M, Cecchetti F, Anselmino M et al. Pattern of expression of adiponectin receptors in human liver and its relation to nonalcoholic steatohepatitis. Obes Surg, 2009, 19: 467 474. 43 Ma H, Gomez V, Lu L et al. Expression of adiponectin and its receptors in livers of morbidly obese patients with non-alcoholic fatty liver disease. J Gast Hepat 2009, 24: 233 237. 44 Zhang Y, Proenca R, Maffei M et al. Positional cloning of themouse obese gene and its human homologue. Nature 1994, 372: 425 432. 45 Ren J. Leptin and hyperleptinemia - from friend to foe for cardiovascular function. J Endocr 2004, 181:1-10. 18

46 Koerner A, Kratzsch J, Kiess W. Adipocytokines: leptin-the classical, resistin-the controversical, adiponectin-the promising, and more to come. Best Pract Res Clin Endocrinol Metabol 2005, 4: 525-546. 47 Martin SS, Qasim A, Reilly MP. Leptin resistance: a possible interface of inflammation and metabolism in obesity-related cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol 2008, 52:1201-1210. 48 Margetic S, Gazzola C, Pegg GG et al. Leptin: a review of its peripheral actions and interactions. Int J Obes Relat Metab Disord 2002, 26:1407-1433. 49 O Rourke L, Gronning LM, Yeaman SJ et al. Glucose-dependent regulation of cholesterol ester metabolism in macrophages by insulin and leptin. J Biol Chem 2002, 277:42557 42562. 50 Kakuma T, Lee Y, Higa M et al. Leptin, troglitazone, andthe expression of sterol regulatory element binding proteins 6 Mediators of Inflammation in liver and pancreatic islets. Proc of the National Ac of Sci USΑ 2000, 97:8536 8541. 51 Tsochatzis E, Papatheodoridis GV, Archimandritis AJ. The evolving role of leptin and adiponectin in chronic liver Diseases. Am J of Gastr 2006, 101: 2629 2640. 52 Ikejima K, Honda H, Yoshikawa M. Leptin augments inflammatory and profibrogenic responses in the murine liver induced by hepatotoxic chemicals. Hepatology 2001, 34:288-297. 53 Ikejima K, Takei Y, Honda H et al. Leptin receptormediated signaling regulates hepatic fibrogenesis and remodelling of extracellular matrix in the rat. Gastroenterology 2002, 122: 1399 1410. 54 Saxena NK, Ikeda K, Rockey DC et al. Leptin in hepatic fibrosis: evidence for increased collagen production in stellate cells and lean littermates of ob/ob mice. Hepatology 2002, 35: 762 771. 55 Chitturi S, Farrell G, Frost L et al. Serum leptin in NASH correlates with hepatic steatosis but not fibrosis: a manifestation of lipotoxicity? Hepatology 2002, 36: 403 409. 19

56 Tsochatzis E, Papatheodoridis GV, Hadziyannis E et al. Serum adipokine levels in chronic liver diseases: association of resistin levels with fibrosis severity. Scan J Gastr 2008, 43: 1128 1136. 57 Angulo P, Alba LM, Petrovic LM, LA et al. Leptin, insulin resistance, and liver fibrosis in human nonalcoholic fatty liver disease. J Hepatol 2004, 41:943 949. 58 Musso G, Gambino R, Durazzo M et al. Adipokines in NASH: postprandial lipid metabolism as a link between adiponectin and liver disease. Hepatology 2005, 42:1175 1183. 59 Inadera H. The usefulness of circulating adipokine levels for the assessment of obesityrelated health problems. Int J Med Sci 2008, 5:248-262. 60 McTernan CL, McTernan PG, Harte AL et al. Resistin, central obesity, and type 2 diabetes. Lancet 2002, 359:46-47. 61 Vázquez MJ, González CR, Varela L et al. Central resistin regulates hypothalamic and peripheral lipid metabolism in a nutritional-dependent fashion. Endocrinology 2008, 149: 4534-4543. 62 Senolt L, Housa D, Vernerova Z et al. Resistin in rheumatoid arthritis synovial tissue, synovial fluid and serum. Ann Rheum Dis 2007, 66:458-463. 63 Wong VW, Hui AY, Tsang SW et al. Metabolic and adipokine profile of Chinese patients with nonalcoholic fatty liver disease. Clin Gastr Hepat 2006, 4:1154 1161. 64 Younossi ZM, Jarrar M, Nugent C. A novel diagnostic biomarker panel for obesity-related non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Obes Surg 2008, 18:1430 1437. 65 Dray C, Knauf C, Daviaud D et al. Apelin stimulates glucose utilization in normal and obese insulin-resistant mice. Cell Metab 2008, 8:437-445. 66 Wada J. Vaspin: a novel serpin with insulin-sensitizing effects. Expert Opin Investig Drugs 2008, 17:327-333. 20