Αµινογλυκοσίδες στην ουρολογία

ΓΕΝΙΚA ΓΙΑ ΤΑ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚA Ο όρος αναφέρθηκε αρχικά σε οποιοδήποτε µέσο µε βιολογική δράση ενάντια στους µικροοργανισµούς εντούτοις σήµερα χρησιµοποιείται ειδικότερα για την περιγραφή ουσιών που εµποδίζουν ή καταργούν την αύξηση µικροοργανισµών όπως τα βακτήρια, οι µύκητες ή τα πρωτόζωα (αντιβακτηριακή, αντιµυκητική ή αντιπαρασιτική δράση). 1 Οι ουσίες αυτές παράγονται µε βιοσυνθετικές και ηµιβιοσυνθετικές µεθόδους. Λόγω της προόδου στην οργανική χηµεία σήµερα, περισσότερα αντιβιοτικά λαµβάνονται µε χηµική σύνθεση και πολύ λιγότερα µε καλλιέργειες µικροβίων. 2 Υπό αυτή την ιδιότητά τους τα φάρµακα που προκαλούν εκλεκτική καταστροφή των µικροοργανισµών, ή, των νεοπλασµατικών κυττάρων, χωρίς να είναι τοξικά για τον ξενιστή, ιστό ή οργανισµό ονοµάζονται χηµειοθεραπευτικά (Chemotherapeutic agents). ιακρίνονται σε αντιµικροβιακά, παρασιτοκτόνα και κυτταροστατικά. Τα αντιµικροβιακά µπορεί να είναι αντιβακτηριακά, αντιικά, ή µυκητοκτόνα. Τα περισσότερα αντιβακτηριακά δεν αναπτύσσουν καµία δραστηριότητα ενάντια στους ιούς, τους µύκητες, ή άλλα µικρόβια. Τα αντιβακτηριακά αντιβιοτικά µπορούν να ταξινοµηθούν µε βάση την εστίαση της δράσης τους σε: αντιβιοτικά στενού φάσµατος, εκτεταµένου φάσµατος και ευρέως φάσµατος. Πίνακας 1. Ταξινόµηση των Αντιµικροβιακών Φαρµάκων 3 Λακταµικά αντιβιοτικά: 1) Πενικιλλίνες, 2) Κεφαλοσπορίνες (α,β,γ γενιάς), 3) Κεφαµυκίνες, 4) Μονοβακτάµες, 5) Οξαλακτάµες ή Οξακεφέµες 6) Θειεναµυκίνες, Πενέµες, Καρβαπενέµες, 7) Νέα λακταµικά αντιβιοτικά, 8)Αναστολείς β-λακταµάσης Αµινογλυκοσίδες: 1) Παλαιές, 2) Νεώτερες Σουλφοναµίδες Κινολόνες (α,β,γ γενιάς) Τετρακυκλίνες Μακρολίδια: 1) Οµάδα Ερυθροµυκίνης, 2) Οµάδα Λινκοµυκίνης ιάφορα αντιµικροβιακά: 1)Πολυπεπτίδια, 2) Παράγωγα αµινοξέων, 3) Στεροειδή αντιβιοτικά Αντιφυµατικά φάρµακα Αντιλεπρικά φάρµακα: Πχ Dapsone Μυκητοκτόνα, ή Αντιµυκητιασικά φάρµακα Αντισηπτικά ουροφόρων οδών Iοστατικά, ή Αντιιϊκά φάρµακα: Τοπικά αντισηπτικά Με βάση τον τρόπο δράσης τους τα αντιβακτηριακά µπορούν να ταξινοµηθούν σε βακτηριοστατικά και σε βακτηριοκτόνα. Με βάση τον επιµέρους µηχανισµό δράσης τους διακρίνονται σε φάρµακα που αναστέλλουν την αντιγραφή του DNA, φάρµακα που αναστέλλουν τη µεταγραφή του γενετικού κώδικα από το DNA στο mrna, φάρµακα που εµποδίζουν την πρωτεϊνική σύνθεση, φάρµακα που αλλοιώνουν την ανάγνωση του γενετικού κώδικα, φάρµακα που επεµβαίνουν στη σύνθεση της πεπτιδογλυκάνης του κυτταρικού τοιχώµατος, φάρµακα που δρουν ως αντιµεταβολίτες ενώ υπάρχουν και φάρµακα των οποίων ο µηχανισµός δράσης δεν έχει ακόµα διευκρινισθεί πλήρως. 20

Πίνακας 2. Ταξινόµηση των αντιµικροβιακών φαρµάκων ανάλογα µε τον µηχανισµό δράσης τους Φάρµακα που αναστέλλουν την αντιγραφή του DNA Φάρµακα που αναστέλλουν τη µεταγραφή του γενετικού κώδικα από το DNA στο mrna Φάρµακα που εµποδίζουν την πρωτεϊνική σύνθεση Φάρµακα που αλλοιώνουν την ανάγνωση του γενετικού κώδικα Φάρµακα που επεµβαίνουν στη σύνθεση της πεπτιδογλυκάνης του κυτταρικού τοιχώµατος Φάρµακα που δρουν ως αντιµεταβολίτες Φάρµακα των οποίων ο µηχανισµός δράσης δεν έχει ακόµα διευκρινισθεί πλήρως Κινολόνες Ριφαµυκίνες Χλωραµφενικόλη Λινκοσαµίδες Μακρολίδες Τετρακυκλίνες Αµινογλυκοσίδες Κυκλοσερίνη (1ο στάδιο) Θειϊκοπλανίνη, Βανκοµυσίνη (2ο στάδιο) Β-λακτάµες (3ο στάδιο) Σουλφοναµίδια Τριµεθοπρίµη Βρωµιδοπρίµη Ισονιαζίδη Εθαµβουτόλη Η αποτελεσµατικότητα των µεµονωµένων αντιβιοτικών ποικίλλει ανάλογα µε τη θέση της µόλυνσης, τη δυνατότητα του αντιβιοτικού να φτάσει στην περιοχή της µόλυνσης, και τη δυνατότητα του µικροβίου να αδρανοποιηθεί ή να καταστραφεί από το φάρµακο. Ορθολογική χρήση αντιβιοτικών Η ορθολογική χρήση των αντιβιοτικών αποτελεί ένα πολύ σηµαντικό ζήτηµα ιδιαίτερα σήµερα που κάτω από συνθήκες υψηλής αντοχής- πρέπει να συνδυαστεί µε την ασφάλεια και την αποτελεσµατικότητα. Μεταξύ άλλων µέτρων οι προτεινόµενες στρατηγικές για τον περιορισµό της ανάπτυξης ανθεκτικών στελεχών είναι η αποφυγή χορήγησης αντιβιοτικών όπου αυτά δεν είναι απαραίτητα καθώς και σε λοιµώξεις που είναι πιθανόν να αυτοϊαθούν και η αποφυγή χορήγησης αντιβιοτικών από το τηλέφωνο στις περισσότερες των περιπτώσεων. Επιβάλλεται η ορθολογική χρήση τους σε κοινές λοιµώξεις, η προσπάθεια καλλιέργειας υλικών για ακριβή διάγνωση και η επανεκτίµηση της θεραπευτικής αγωγής βάσει των εργαστηρι ακών αποτελεσµάτων και της πορείας του ασθενή όταν έχει υπο βληθεί σε εµπειρική θεραπεία. 4 Επί γνωστού αιτίου, η χρήση αντιβιοτικών ευρέως φάσµατος (από τα διαθέσιµα προς χρήση βάσει αντιβιογράµµατος) δεν επιτρέπεται γιατί µπορεί να µεταβάλει τη σύσταση της φυσιολογικής βακτηριακής χλωρίδας και να προκαλέσει υπερλοίµωξη από ένα µικροοργανισµό, του οποίου η ανάπτυξη φυσιολογικά βρίσκεται υπό έλεγχο µε την παρουσία άλλων µικροοργανισµών. Τέλος πρέπει να θεωρείται δεδοµένη η γνώση των τοπικών δεδοµένων που συνδέονται µε την αντοχή των µικροβίων. 5 ΑΜΙΝΙΓΛΥΚΟΣΙ ΕΣ Οι αµινολυκοσίδες αποτελούν µία ευρύτατη οικογένεια αντιµικροβιακών φαρµάκων που παρά τη συστηµατική χρήση τους για παραπάνω από 50 χρόνια, εξακολουθούν να κατέχουν ιδιαίτερα σηµαντική θέση στις θεραπευτικές επιλογές για τις σοβαρές λοιµώξεις από αερόβιους gram (-) µικροοργανισµούς Gram (-) µικροοργανισµούς συµπεριλαµβανοµένων και των ουρολογικών. Σύνθεση και Τύποι Προέρχονται είτε από τον στρεπτοµύκητα (Streptomyces) (στρεπτοµυκίνη, νεοµυκίνη, καναµυκίνη και τοµπραµυκίνη), είτε από τη µικροµονοσπορά (Micromonospora) (γενταµικίνη, σισοµικίνη) είτε παράγονται µε ηµισυνθετικό τρόπο (αµινογλυκοσίδες 3ης γενεάς: αµικασίνη από την καναµυκίνη και νετιλµικίνη από την σισοµικίνη). Ο όρος αµινογλυκοσίδη έχει σχέση µε τη δοµή τους: δύο αµινοσάκχαρα συνδέονται µέσω γλυκοσιδικού δεσµού µε µία κεντρική εξόζη (αµινοκυκλιτόλη). Η κεντρική δοµή είναι είτε η στρεπταµίνη είτε η 2-δεοξυ-στρεπταµίνη. Μοναδική εξαίρεση η στρεπτο- µυκίνη που έχει ως κεντρική δοµή την στρεπτιδίνη. Πράγµατι, η πλειοψηφία των αµινογλυκοσιδών αποτελείται από ένα κεντρικό -συνήθως 2-δισοξυστρεπτα- µινικό (2-DOS)- δακτύλιο συνδεδεµένο µε 21

συνέχεια από τη σελίδα 21 γλυκοσιδικούς δεσµούς µε ένα ή περισσότερα αµινογλυκίδια. Ανάλογα µε την στερεοτακτική δοµή του 2- DOS δακτυλίου οι αµινογλυκοσίδες διαιρούνται σε δύο οµάδες τις: 4,5-2-DOS και 4,6-2-DOS. Οι κυριότεροι εκπρόσωποι της πρώτης οµάδας είναι η νεοµυκίνη B και η παροµοµυκίνη. Η Νεοµυκίνη B, χρησιµοποιείται τοπικά σε µορφή κρέµας ή διαλύµατος για τη θεραπεία της δερµατίτιδας ή βακτηριακών λοιµώξεων σε έδαφος τραύµατος ή εγκαύµατος. 6 Η παροµοµυκίνη χρησιµοποιείται στη θεραπεία παρασιτώσεων του εντέρου, ορισµένων τροπικών νόσων -συµπεριλαµβανο- µένης της λεϊσµανίασης- αλλά και ορισµένων τύπων µυκητιασικών λοιµώξεων. 7 Οι κυριότεροι εκπρόσωποι της δεύτερης οµάδας είναι η νετιλµικίνη, η αµικασίνη, η τοµπραµυκίνη, η γενταµυκίνη και η στρεπτο- µυκίνη. Οι τέσσερις πρώτες είναι ιδιαίτερα χρήσιµες για την αντιµετώπιση λοιµώξεων οι οποίες οφείλονται σε Αερόβια, Gram-αρνητικά βακτηρίδια όπως η ψευδοµονάδα, το acinetobacter και το εντεροβακτηρίδιο. Επιπλέον έχουν σηµαντικό ρόλο στη θεραπεία των σοβαρών ευκαιριακών λοιµώξεων που συνοδεύουν την κυστική ίνωση, το AIDS και νεοπλασµατικά νοσή- µατα. Η στρεπτοµυκίνη έχει σηµαντικό ρόλο στην αντιµετώπιση ορισµένων µυκοβακτηριδίων συµπεριλαµβανοµένων και αυτών που προκαλούν φυ- µατίωση. Πάντως, η πιο συχνή χρήση των αµινογλυκοσιδών είναι στην εµπειρική θεραπεία για σοβαρές λοιµώξεις όπως η σηψαιµία, που εµφανίζεται ως επιπλοκή ενδοκοιλιακής λοίµωξης, λοίµωξης του ουροποιητικού ή αναπνευστικής νοσοκοµειακής λοίµωξης. διείσδυση τους στις βιολογικές µεµβράνες είναι φτωχή λόγω της δοµής τους και για αυτό το λόγο οι ενδοκυτταρικές συγκεντρώσεις είναι συνήθως χαµηλές, µε εξαίρεση τα κύτταρα των νεφρικών σωληναρίων. Επαρκείς συγκεντρώσεις ωστόσο επιτυγχάνονται στα οστά το αρθρικό και το περιτοναϊκό υγρό. Αντίθετα οι συγκεντρώσεις που επιτυγχάνουν στο υγρό του υαλοειδούς σώµατος και στον προστατικό ιστό είναι θεραπευτικά ανεπαρκείς. Ελάχιστη είναι και η δίοδος τους από τον αιµατεγκεφαλικό φραγµό για τον λόγο αυτό δεν έχουν ρόλο στις λοιµώξεις του ΚΝΣ. 9 Πίνακας 3. Συνήθεις χρήσεις των αµινογλυκοσιδών στην κλινική πράξη* Σοβαρές απειλητικές για τη ζωή λοιµώξεις από gram (-) µικροοργανισµούς Επιπλεγµένες λοιµώξεις οστών µαλακών µορίων, δέρµατος Επιπλεγµένες ουρολοιµώξεις Σηψαιµία Περιτονίτιδα και άλλες σοβαρές ενδοκοιλιακές λοιµώξεις Eνδοκαρδίτιδα Λοιµώξεις από Mycobacterium *Σε συνδυασµό µε άλλα αντιβιοτικά για κάλυψη ευρύτερου φάσµατος Ιδιότητες Είναι θετικά φορτισµένα (κατιόντα), εξαιρετικά διαλυτά στο νερό και έχουν την ιδιότητα να αυξάνουν την αντι- µικροβιακή δράση τους σε αλκαλικό περιβάλλον σε σχέση µε το όξινο. Η απορρόφηση από το γαστρεντερικό σωλήνα είναι από µικρή έως ελάχιστη για αυτό τον λόγο χορηγούνται είτε ενδοφλεβίως είτε ενδοµυϊκά. 8 Μετά την χορήγησή τους οι αµινογλυκοσίδες κατανέ- µονται αρχικά στο εξωκυττάριο υγρό. Έτσι, η παρουσία συνοδών νοσηµάτων και ιατρογενών καταστάσεων που αλλάζουν την ισορροπία των υγρών του οργανισµού µπορεί να απαιτήσει τροποποιήσεις της δόσης. Η Οι αµινογλυκοσίδες παρουσιάζουν ένα αποτέλεσµα στο οποίο δεν υπάρχει ή υπάρχει πολύ λίγη ανίχνευση των επιπέδων του φαρµάκου στο αίµα. Επιπλέον, δεν µεταβολίζονται στον οργανισµό του ξενιστή αλλά αντίθετα, αποβάλλονται σχεδόν αναλλοίωτα από τα ούρα. Για το λόγο αυτό υψηλές συγκεντρώσεις αθροίζονται στη φλοιώδη µοίρα του νεφρού όπου ο χρόνος ηµίσειας ζωής υπολογίζεται περίπου σε 100 ώρες, γεγονός που ευθύνεται για τη νεφροτοξική τους δράση. Επιτυγχάνουν την µέγιστη συγκέντρωση στον ορό σύντοµα µετά την χορήγηση της µέγιστης δόσης. Ο χρόνος ηµίσειας ζωής τους κυµαίνεται µεταξύ δύο ωρών (σε ασθενείς 22

µε φυσιολογική νεφρική λειτουργία) έως 30-60 ώρες σε ασθενείς µε βαριά νεφρική ανεπάρκεια. 10 Η δράση τους είναι δόσο-εξαρτώµενη (όσο αυξάνει η συγκέντρωση πάνω από την ΕΑΠ, τόσο αυξάνει η βακτηριοκτόνος δράση) ενώ δεν παίζει ρόλο ο χρόνος δράσης του αντιβιοτικού (µη χρόνο-εξαρτώµενη δράση). Εµφανίζουν το φαινόµενο της «επίδρασης µετά το αντιβιοτικό (post-antibiotic effect)». Η εµµένουσα καταστολή της βακτηριακής ανάπτυξης µετά την έκθεση στις αµινογλυκοσίδες και αφού αυτές έχουν αποµακρυνθεί από τον ορό εκδηλώνεται τόσο έναντι των Gram-αρνητικών (ιδιαίτερα) αλλά και έναντι των Gram-θετικών βακτηριδίων. Η διάρκεια του φαινοµένου ποικίλει απο 0,5 7,5 ώρες ανάλογα µε την αµινογλυκοσίδη. Ο συνδυασµός των δύο αυτών δεδοµένων (δοσο-εξαρτώµενη δράση και µετά-αντιβιοτικό φαινόµενο) πιθανώς εξηγεί γιατί η χορήγηση υψηλών δόσεων µια φορά ηµερησίως φαίνεται να έχει καλύτερα αποτελέσµατα από χαµηλότερες δόσεις δύο ή τρεις φορές ηµερησίως. 11 Οι αµινολυκοσίδες εµφανίζουν συνεργική δράση όταν χορηγούνται µαζί µε β-λακταµικά αντιβιοτικά ή ορισµένα γλυκοπεπτίδια (βανκοµυκίνη). Η επίδραση στο κυτταρικό τοίχωµα από το συνεργών αντιµικροβιακό προκαλεί αυξηµένη ενδοκυττάρια είσοδο της αµινογλυκοσίδης και έτσι αυξηµένη επίδραση στην πρωτεϊνοσύνθεση. Το φαινόµενο αυτό είναι ιδιαίτερα χρήσιµο στην θεραπεία λοιµώξεων από ανθεκτικά στελέχη σταφυλόκοκκου, στρεπτόκκοκου, εντεροβακτηριοειδών και ψευδοµονάδας όταν οι αµινιγλυκοσίδες χορηγούνται µαζί µε β-λακταµικά και στην θεραπεία λοιµώξεων από ανθεκτικά στελέχη εντερόκοκκου όταν οι αµινιγλυκοσίδες χορηγούνται µαζί µε βανκοµυκίνη. Γενικότερα, σε όλα τα βακτήρια που περιλαµβάνει το φάσµα των αµινιγλυκοσιδών, η είσοδος στο βακτήριο γίνεται µέσω µη ειδικής σύνδεσης µε την αρνητικά φορτισµένη εξωτερική στοιβάδα του βακτηριακού τοιχώµατος στην θέση µαγνησίου (Mg++). Ακολουθεί χαλάρωση των δεσµών και της συνοχής της εξωτερικής στοιβάδας και ενεργοεξαρτώµενη είσοδος στο βακτηριακό κύτταρο λόγω διαφοράς δυναµικού µεταξύ των δύο πλευρών της κυτταρικής µεµβράνης (οξυγόνο-εξαρτώµενος οξειδοαναγωγικός µηχανισµός). Τρόπος δράσης Η δράση των αµινογλυκοσιδών είναι ιδιαίτερα πολύπολοκη και φαίνεται πως σχετίζεται µε την παρεµπόδιση των διαδικασιών αποκωδικοποίησης και µετάφρασης µέρους του γεννητικού υλικού των βακτηριδίων. O ακριβής µηχανισµός δεν είναι πλήρως γνωστός ωστόσο η βακτηριοκτόνος δράση των αµινογλυκοσιδών οφείλεται στην σύνθεση λανθασµένων πρωτεϊνών οι οποίες είναι θανατηφόρες για το βακτηριακό κύτταρο. Νεότερες µελέτες προτείνει ότι ο παραπάνω µηχανισµός είναι πιο σύνθετος και εξαρτάται επιπλέον από θερµοδυναµικούς και κινητικούς παράγοντες. 12 Επιπροσθέτως, θεωρείται ότι µέσω της επέµβασης των αµινογλυκοσιδών γίνεται αναστολή της αύξησης των βακτηριδίων λόγω της διακοπής της µετάφρασης του mrna (βασικός µηχανισµός που είναι υπεύθυνος για την επιβίωση) γεγονός που καθιστά το βακτηρίδιο ανίκανο να συνθέσει πρωτεΐνες ζωτικές για την ανάπτυξη και τον πολλαπλασιασµό του. 13 Το αν οι αµινογλυκοσίδες θα δράσουν ως βακτηριοστατικά ή βακτηριοκτόνα αντιβιοτικά εξαρτάται από την συγκέντρωσή τους. Όσο αυξάνεται η συγκέντρωσή τους στον ιστό ανάλογα αυξάνεται η µικροβιοκτόνος δράση τους. Αντοχή Η ανθεκτικότητα µπορεί να δηµιουργηθεί µε τρεις κύριους µηχανισµούς: 14 1. Μείωση της ενδοκυττάριας συγκέντρωσης του φαρ- µάκου είτε λόγω µειωµένης προσρόφησης είτε λόγω ελαττωµένης πρόσληψης όταν λείπει το οξυγόνο-εξαρτώµενο σύστηµα µεταφοράς για τις αµινογλυκοσίδες. 2. Τροποποίηση του rrna στόχου ή του ριβοσωµατικού υποδοχέα, οπότε η θέση σύνδεσης της 30S υποµονάδας του ριβοσώµατος έχει µικρότερη συγγένεια για τις αµινογλυκοσίδες. 3. Ενζυµατική τροποποίηση και αδρανοποίηση του φαρµάκου. Αποτελεί τον πλέον συχνό µηχανισµό ανθεκτικότητας σε αποµονωµένα στελέχη ανθεκτικών βακτηριδίων. Υπάρχουν τρεις διαπιστωµένες διαφορετικές κλάσεις ενζύµων πλασµιδιοεξαρτώµενης σύνθεσης (ακετυλτρανσφεράσες, νουκλεοτιδυλτρανσφε- ράσες και φωσφοτρανσφεράσες) Κάθε τύπος ενζύµου είναι ειδικός για το συγκεκριµένο αντιβιοτικό-υπόστρωµα. 23

συνέχεια από τη σελίδα 23 Νεφροτοξικότητα Καθώς οι αµινογλυκοσίδες δεν µεταβολίζονται στον οργανισµό του ξενιστή, η δραστηριότητά τους παραµένει αµετάβλητη από την επαγωγή ή την παρεµπόδιση µεταβολικών ενζύµων, όπως εκείνων του κυτοχρώµατος P450 system. Ωστόσο ορισµένα φάρµακα µπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο της νεφροτοξικότητας. Πίνακας 4. Παράγοντες που συµβάλουν στη νεφροτοξικότητα των αµινογλυκοσιδών Μεταβλητοί παράγοντες ιουρητικά Σκιαστικά µέσα Μείωση κυκλοφορούντος όγκου αίµατος Mη στεροειδή αντιφλεγµονώδη Χρήση άλλων νεφροτοξικών φαρµάκων Αmphotericin Cisplatin Μη µεταβλητοί παράγοντες Ηλικία Προϋπάρχουσα νεφρική νόσος Ιδανική δοσολογία Είναι γνωστό ότι η αύξηση των συγκεντρώσεων τους µε τη χορήγηση υψηλότερων δόσεων αυξάνει και το ποσοστό και την έκταση του θανάτου των βακτηριακών κυττάρων. Επιπλέον, όσο υψηλότερη είναι η δόση τόσο µεγαλύτερη η επίδραση µετά το αντιβιοτικό και µάλιστα η επίδραση αυτή παρατείνεται από τη συνεργική επίδραση της δραστηριότητας των λευκοκυττάρων. 15 Παρά τις παραπάνω διαπιστώσεις δεν είναι απόλυτα αποσαφηνισµένη η ιδανική δοσολογία και ο χρόνος χορήγησης και παραµένει να αποδειχθεί η θεραπευτική υπεροχή της µίας ηµερήσιας δόσης. 16,17,18 Σε πειραµατικά ζωικά πρότυπα πάντως δεν βρέθηκε διαφορά στην αντιβακτηριακή αποτελεσµατικότητα µεταξύ της µίας ηµερήσιας και πολλαπλών ηµερήσιων δόσεων αντίθετα όµως επιβεβαιώθηκε η δυνατότητα για µειωµένη τοξικότητα. 23 Αυτό πιθανώς εξηγείται από το γεγονός ότι η σπειραµατική διήθηση διέπεται από κιρκάδιο ρυθµό λειτουργίας (είναι µειωµένη µετά τα µεσάνυκτα και έως τις πρώτες πρωινές ώρες) µε αποτέλεσµα η χορήγηση ή η παραµονή του φαρ- µάκου στους νεφρούς εκείνες τις ώρες εγκυµονεί µεγαλύτερο κίνδυνο εµφάνισης νεφροτοξικότητας. 19 Λοιµώξεις του ουροποιητικού συστήµατος Ως ουρολοίµωξη καθορίζεται η παρουσία βακτηρίων στα ούρα (βακτηριουρία) σε συνδυασµό µε την φλεγ- µονώδη αντίδραση του ξενιστή. Στη διάγνωση των ουρολοιµώξεων συµβάλλουν ο ποσοτικός προσδιορισµός του µικροβίου και η παρουσία ή απουσία πύου στα ούρα (πυουρία). Οι λοιµώξεις του ουροποιητικού συστήµατος απαντώνται ευρέως στην κοινότητα αλλά και σε κλειστές κοινωνίες όπως και στα νοσοκοµεία και στα ιδρύµατα. Συνολικά περισσότερο από 150 εκατοµµύρια άτοµα και των δυο φύλων προσβάλλονται από ουρολοίµωξη κάθε χρόνο. Μόνο στο σύστηµα πρωτοβάθµιας περίθαλψης των ΗΠΑ 8 εκατοµµύρια επισκέψεις ετησίως αφορούν σε ουρολοιµώξεις. Η επίπτωση των λοιµώξεων του ουροποιητικού εµφανίζει διαφορές που σχετίζονται µε το φύλο και την ηλικία. Τα ¾ των ουρολοιµώξεων αφορούν γυναίκες η πλειοψηφία των οποίων είναι µεταεµµηνοπαυσιακής ηλικίας. Οι ουρολοιµώξεις εί ναι πιο συχνές στις γυναίκες από ό,τι στους άνδρες δεδοµένου ότι η βραχεία ουρήθρα και η θέση της σε σχέση µε τον κόλπο και την περινεϊκή χώρα, που είναι αποικισµένες από βακτήρια, προδιαθέτει σε λοιµώξεις Υπολογίζεται µέχρι και το 50% των γυναικών εµφανίζουν έστω και ένα επεισόδιο ουρολοίµωξης κατά τη διάρκεια της ζωής τους. Οι υπεύθυνοι µικροοργανισµοί είναι κυρίως τα Gram (-) βακτήρια, ενώ σπανιότερα αίτια είναι τα Gram (+), τα αναερόβια και άλλα άτυπα παθογόνα (χλαµύδια, ουρεόπλασµα, µυκόπλασµα). Η Escherichia Coli είναι ο υπεύθυνος µικροοργανισµός για το 85% των εξωνοσοκοµειακών και το 50% των ενδονοσοκοµειακών ουρολοιµώξεων. Γενικά, πάνω από 95% των ουρολοιµώξεων οφείλονται στα Escherichia Coli (κολοβακτηρίδιο), εντεροβακτηριοειδή, ψευδοµονάδα αεριογόνο, σαπροφυτικό σταφυλόκοκκο και εντερόκοκκο. Ανάλογα µε την χρονιότητά τους οι ουρολοιµώξεις διακρίνονται σε οξείες και χρόνιες, ενώ ανάλογα µε την παρουσία ή όχι νοσολογικού υπόβαθρου διακρίνονται σε επιπλεγµένες και µη επιπλεγµένες. Πιο συγκεκρι- µένα ο όρος επιπλεγµένη χρησιµοποιείται για να περι- 24

συνέχεια από τη σελίδα 24 9,4 N= 10.000 15 N= 10.000 MIKAΣΙΝΗ NETROMYCIN ότητα 16 γράψει την Κοχλιακή λοίµωξη Τοξικότητα ασθενή 16 µε προϋπάρχουσες παθήσεις του ουροποιητικού, ή µε µειωµένη 13,9αντίσταση του ανοσοποιητικού του συστήµα- 10 τος (παρουσία ξένου σώµατος, 8,7 λίθου, ουροκαθετήρα, 8,3 ανατοµικές ή λειτουργικές ανωµαλίες, απόφραξη 5 6,1 του ουροποιητικού συστήµατος, ανοσοκαταστολή κλπ) γεγονός 2,4 που µειώνει 0 την αποτελεσµατικότητα της αντιµικροβιακής αγωγής. Οι µη επιπλεγµένες αφορούν ασθενείς µε ΓΕΝΤΑΜYΚΙΝΗ TOMΠΡΑΜΥΚΙΝΗ AMIKAΣΙΝΗ NETROMYCIN ανατοµική και λειτουργική ακεραιότητα του ουροποιητικού συστήµατος και η αντιµετώπισή τους δεν παρουσιάζει συνήθως προβλήµατα. Οι αµινογλυκοσίδες στην πρόληψη και θεραπεία των ουρολοιµώξεων Αποτελούν απόλυτα ικανοποιητική επιλογή για την θεραπεία των ουρολοιµώξεων δεδοµένου ότι έχουν βακτηριοστατική και βακτηριοκτόνο δράση και είναι αποτελεσµατικές για τους συνήθης αερόβιους Gram (-) µικροοργανισµούς που προκαλούν τις ουρολοιµώξεις (Proteus, Escherichia Coli, Klebsiella, Enterobacter, Pseudomonas Neisseria Gonorrhoe) αλλά και ορισµένους Gram (+) µικροοργανισµούς που επίσης εµπλέκονται στις ουρολοιµώξεις όπως οι Σταφυλόκοκκοι. Η χρήση τους ως εφ' άπαξ θεραπεία, στην αντιµετώπιση των µη επιπλεγµένων λοιµώξεων µπορεί να είναι µια ενδιαφέ ρουσα εναλλακτική λύση, ωστόσο λόγω της δυσκολίας στη χρήση τους (χορηγούνται µόνο ενδοµυϊκά ή ενδοφλέβια) και της σχετικής τοξικότητάς τους οι αµινογλυκοσίδες δεν ενδείκνυται προς το παρόν για τη θεραπεία µη επιπλεγµένων ουρο- 15 10 5 0 15 10 5 0 λοιµώξεων ειδικά όταν αυτές ανταποκρίνονται σε λιγότερο τοξικούς αντιµικροβιακούς παράγοντες, όπως τα β λακταµικά αντιβιοτικά ή η τριµεθοπρίµη-σουλφαµεθοξαζόλη. Για τους ίδιους λόγους δεν µπορούν να χρησιµοποιηθούν σε µακροχρόνια προφύλαξη. Ωστόσο, µόνες µπορούν να χρησιµοποιηθούν στην προφύλαξη κατά την διάρκεια επεµβατικών χειρισµών. Επιβάλλεται η χρήση τους σε συνδυασµό µε άλλα αντιµικροβιακά στην αντιµετώπιση των επιπλεγµένων ουρολοι- µώξεων όπου απαιτείται ταχεία και ισχυρή βακτηριοκτόνος δράση. Ειδικότερα για τις λοιµώξεις από Pseudomonas aeruginosa η προσθήκη των αµινογλυκοσιδών είναι απαραίτητη λόγω της ανθεκτικότητας της Pseudomonas σε πολλά αντιβιοτικά. 20 Πρέπει δε να σηµειωθεί ότι η Pseudomonas σπανίως προσβάλλει υγιή άτοµα αλλά µπορεί να προκαλέσει λοιµώξεις κάτω από ειδικές συνθήκες όταν εισέρχεται στο ουροποιητικό σύστηµα κατά την διάρκεια χειρισµών σε «υγειείς» αλλά κυρίως σε εξασθενηµένους ή ανοσοκατεσταλµένους ασθενείς. Η Tobramycin θεωρείται ότι έχει µεγάλη δραστικότητα έναντι της Pseudomonas καθώς έχει δείξει µεγαλύτερη in vitro δράση. Ωστόσο καθώς ανθεκτικότητα της καθορίζεται από τη δράση τουλάχιστον πέντε ενζύµων, η µη τεκµηριωµένη χρήση της µπορεί να αυξήσει τα επίπεδα αντοχής in vivo. Επιπλέον η κλινική σηµασία της in vivo δραστικότητας έναντι της Pseudomonas δεν έχει ακόµα τεκµηριωθεί. 21 Από τις διαθέσιµες αµινογλυκοσίδες η Kenamycin χρησιµοποιείται σπανίως λόγω της υψηλής ωτοτοξικότητάς της. Αντίστοιχο αλλά µικρότερης έκτασης πρόβληµα εµφανίζει και η Gentamycin. Επιπλέον παρουσιάζει προβλήµατα αντοχής καθότι είναι το πιο πολυχρησιµοποιηµένο αντιβιοτικό. 22 Η Amikacin είναι ιδιαίτερα αποτελεσµατική όταν χρησιµοποιείται ενάντια στα βακτηρίδια που είναι ανθεκτικά σε άλλες αµινογλυκοσίδες δεδοµένου ότι η χηµική δοµή της την καθιστά λιγότερο ευαίσθητη στην αδρανοποίηση των ενζύµων. 15 Το µεγαλύτερο µειονέκτηµά της είναι ότι εµφανίζει υψηλά ποσοστά νεφροτοξικότητας και ωτοτοξικότητας. Από τα παραπάνω καταφανώς µικρότερα ποσοστά νεφροτοξικότητας και ωτοτοξικότητας εµφανίζει η Netilmicin χωρίς να φαίνεται πως υστερεί στην αποτελεσµατικότητα. 4 Ανάλογα µε τα τις τοπικές συνθήκες η Netilmicin µπορεί να είναι η προτιµώµενη αµινογλυκοσίδη για τις 26

σοβαρές νοσοκοµειακές λοιµώξεις ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ που προκαλούνται από τους gram (-) βακτηρίδια χρησιµοποιούµενη σε διάφορους συνδυασµούς (πίνακας 5). Πέραν της αδιαµφισβήτητης υπεροχής στην αποτελεσµατικότητα του συνδυασµού µε β λακταµικά αντιβιοτικά σε σχέση µε την µονοθεραπεία, ο συνδυασµός της µε κινολόνες εµποδίζει την ανάπτυξη λοιµώξεων ανθεκτικών στελεχών γεγονός που έχει µεγάλη σηµασία καθώς η υπερβολική χρήση των κινολονών έχει οδηγήσει σε µεγάλα ποσοστά ανθεκτικότητας. Η συγχορήγηση µε ιµιδαζόλες διευρύνει το φάσµα της Netilmicin στα αναερόβια βακτήρια ενώ σε σπανιότερες λοιµώξεις π.χ. από στελέχη Klebsiella µπορεί να συνδυαστεί µε κεφαλοσπορίνη, µεζλοκιλλίνη ή αντιψευδοµοναδική πενικιλλίνη και αντίστοιχα, σε λοιµώξεις από στελέχη Pseudomonas µε αντιψευδοµοναδική πενικιλλίνη. 3 Το µειονέκτηµα της Netilmicin σε σχέση µε την αντιµετώπιση των εντερόκοκκων είναι µάλλον κοινό µε τις υπόλοιπες αµινογλυκοσίδες 23,24 αφενός όµως οι εντερόκοκκοι είναι σπανιότερα παθογόνα των ουροφόρων οδών αφετέρου η διεύρυνση του φάσµατος µε την συγχορήγησή αντιµικροβιακών στα οποία είναι ευαίσθητοι οι εντερόκοκκοι λύνει το πρόβληµα αυτό. Πίνακας 5. Συνδυασµοί Netilmicin Netromycin + β- Λακτάµες Συνεργική µικροβιοκτόνος δράση σε 1 σταφυλόκκοκος στρεπτόκοκκος εντεροβακτηριοειδή ψευδοµονάδα Netromycin + Κινολόνες Πρόληψη εµφάνισης ανθεκτικών στελεχών 7 Netromycin + Ιµιδαζόλες ιερεύνηση του φάσµατος στα αναερόβια Netromycin + Γλυκοπεπτίδια Μικροβιοκτόνος συνέργεια µε την Βανκοµυκίνη στους εντερόκοκκους ιεύρυνση του αντιµικροβιακού φάσµατος 8 Συµπερασµατικά, µετά από µακροχρόνια εµπειρία στη χρήση της κατηγορίας των αµινογλυκοσιδών για τη θεραπευτική προσέγγιση των επιπλεγµένων λοιµώξεων του ουροποιητικού συστήµατος, και σε συνδυασµό µε τη µειωµένη ανάπτυξη αντοχής, η κατηγορία των αµινογλυκοσιδών παραµένει να αποτελεί µία αξιόπιστη επιλογή για την αντιµετώπιση αυτών των ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦIΑ 1. Davey PG. Antimicrobial chemotherapy. Ιn Ledingham JGG, Warrell DA: Concise Oxford Textbook of Medicine. Oxford 2000. Oxford University Press. 2. von Nussbaum F. Medicinal Chemistry of Antibacterial Natural Products Exodus or Revival? Angew. Chem. 2006;45(31):5072 5129 3. Reiner R. Antibiotics: Αn Introduction. New York 1982. Editions Georg Thieme Verlag. 4. Levy SB. Balancing the drugresistance equation. Trends Microbiol. 1994;2(10):341 2. 5. Finberg RW, Moellering RC, Tally FP, et al. The importance of bactericidal drugs: future directions in infectious disease. Clin. Infect. Dis. 2004;39(9):12-18 6. Jana S, Deb JK. Molecular understanding of aminoglycoside action and resistance. Appl. Microbiol. Biotechnol. 2006;70:140 150 7. Sundar S, Chakravarty J. Paromomycin in the treatment of leishmaniasis. Expet. Opin. Investig. Drugs 2008;17:787 794. 8. Chambers HF, Sande MA. The aminoglycosides. In: Hardman JG, Limbird LE, eds. Goodman and Gilman's The pharmacological basis of therapeutics. 9th ed. New York: McGraw-Hill, 1996;1103-21. 9. Edson RS, Terrell CL. The aminoglycosides. Mayo Clin Proc 1991;66:1158-64. 10. Lortholary O, Tod M, Cohen Y, Petitjean O. Aminoglycosides. Med Clin North Am 1995;79:761-87. 11. Umezawa, H., and Hooper, I. R. (eds.). Aminoglycoside Antibiotics, Springer, New York, 1982. 12. Ogle JM, Ramakrishnan, V. Structural insights into translational fidelity. Annu. Rev. Biochem. 2005;74:129 177. 13. Moazed D, Noller HF. Interaction of antibiotics with functional sites in 16S ribosomal RNA. Nature 1987;327:389 394. 14. Wright, G. D. Mechanisms of aminoglycoside antibiotic resistance. In: Bacterial Resistance to Antimicrobials, (K. Lewis, A. A. Salyers, H. W. Taber, and R. G. Wax, eds.), 2nd edn. pp. 71 101. CRC press, Taylor & Francis group, Boca Raton, FL 2008. 15. Gilbert DN. Once-daily aminoglycoside therapy. Antimicrob Agents Chemother 1991;35:399-405. 16. Galloe AM, Graudal N, Christensen HR, Kampmann JP. Aminoglycosides: single or multiple daily dosing? A meta-analysis on efficacy and safety. Eur J Clin Pharmacol 1995;48:39-43. 17. Hatala R, Dinh T, Cook DJ. Once-daily aminoglycoside dosing in immunocompetent adults: a meta-analysis. Ann Intern Med 1996;124:717-25. 18. Bailey TC, Little JR, Littenberg B, Reichley RM, Dunagan WC. A meta-analysis of extended-interval dosing versus multiple daily dosing of aminoglycosides. Clin Infect Dis 1997;24:786-95. 19. Prins JM, Weverling GJ, van Ketel RJ, Speelman P. Circadian variations in serum levels and the renal toxicity of aminoglycosides in patients. Clin Pharmacol Ther 1997;62:106-11. 20. Rice LB, Sahm D, Bonomo RA. Mechanisms of resistance to antimicrobial agents. In: Murray PR, Baron EJ, Jorgensen JH, Pfaller MA, Yolken RH, editors. Manual of Clinical Microbiology. Washington DC: ASM Press; 2003. 21. Gilbert DN. Aminoglycosides. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Douglas and Bennett's Principles and practice of infectious diseases. New York: Churchill Livingston, 1995:279-301. 22. Thomson AH, Duncan N, Silverstein B, Alcock S, Jodrell D. Antimicrobial practice. Development of guidelines for gentamicin dosing. J Antimicrob Chemother 1996;38:885-93. 23. Bhat GK, Paul C, Bhat MG. High level aminoglycoside resistance in enterococci isolated from hospitalized patients. Indian J Med Res. 1997;105:198-9. 24. Adhikari L. High-level Aminoglycoside Resistance and Reduced Susceptibility to Vancomycin in Nosocomial Enterococci J Glob Infect Dis. 2010 Sep Dec; 2(3): 231-35. 27