Προγεννητική διάγνωση

ΥΠΕΡΗΧΟΓΡΑΦΙΑ ΤΟΜ.1, ΤΕΥΧ.3, ΣΕΛ. 147-158, 2004 Αριστείδης Ι. Αντσακλής Α Μαιευτική και Γυναικολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών Προγεννητική διάγνωση Μέθοδοι προγεννητικού ελέγχου Η προγεννητική διάγνωση των συγγενών ανωμαλιών του εμβρύου αποτελεί σημαντικό τμήμα της μοντέρνας Μαιευτικής. Οι διάφορες επεμβατικές τεχνικές προγεννητικής διάγνωσης όπως η αμνιοπαρακέντηση, η εμβρυοσκόπηση, και η λήψη τροφοβλαστικού ιστού, χρησιμοποιούνται σήμερα σε πολλά ιατρικά κέντρα σε όλο τον κόσμο. Οι τεχνικές αυτές χρησιμοποιούνται για τη διάγνωση των διαφόρων συγγενών ανωμαλιών, κληρονομικών και χρωμοσωμιακών νοσημάτων του εμβρύου και έχει αποδειχθεί ότι είναι ακριβείς και αξιόπιστες. Οι πλέον συχνές μέθοδοι που χρησιμοποιούνται για προγεννητική διάγνωση είναι: 1. Η υπερηχογραφική λεπτομερή εξέταση του εμβρύου και του ενδομητρίου περιβάλλοντός του, και 2. οι υπερηχογραφικά κατευθυνόμενες επεμβάσεις για τη λήψη και ανάλυση διαφόρων εμβρυϊκών ιστών. Αλληλογραφία: Άρις Αντσακλής Λαμψάκου 11, 115 28 Αθήνα Τηλ.: 210 7787317 e-mail: aantsak@med.uoa.gr Κατατέθηκε 11.7.2004 Έγινε δεκτή 5.8.2004 Οι γενικές αρχές που θα πρέπει να ακολουθούνται είναι: 1. Η ασθενής και το ζευγάρι θα πρέπει να ενημερώνεται για τη διαδικασία της προγεννητικής μεθόδου, εξηγώντας το βαθμό αξιοπιστίας της τεχνικής και τους πιθανούς κινδύνους και επιπλοκές που ενέχει η προτεινόμενη προγεννητική μέθοδος. Υπάρχει συσχέτιση των επιπλοκών με την ικανότητα, εμπειρία και εξειδίκευση του εκτελούντος ιατρού και του εξοπλισμού του ιατρικού κέντρου. 2. Η πληροφόρηση προς το ζευγάρι θα πρέπει να είναι κατανοητή και εμπιστευτική. 3. Θα πρέπει να υπάρχει έγγραφη συγκατάθεση του ζευγαριού πριν από οποιαδήποτε επεμβατική τεχνική. 4. Η εκπαίδευση και η εμπειρία του χειριστή θα πρέπει να 147

Προγεννητική Διάγνωση Αντσακλής Α. είναι κατάλληλες ώστε να μειώνεται ο κίνδυνος από την επέμβαση. 5. Τα αποτελέσματα της προγεννητικής διάγνωσης θα πρέπει να επιβεβαιώνονται από το υλικό της αποβολής ή μετά τον τοκετό, ώστε να δίνεται η καλύτερη δυνατή συμβουλευτική στους γονείς με γνώμονα κάθε περαιτέρω εγκυμοσύνη. 6. Αν μετά τη διάγνωση μιας συγγενούς ανωμαλίας του εμβρύου η ασθενής λάβει την απόφαση να συνεχίσει την εγκυμοσύνη, θα πρέπει να έχει την σωστή ψυχολογική υποστήριξη. Ο ρόλος της υπερηχογραφίας στην προγεννητική διάγνωση, είναι φανερό ότι είναι σημαντικός, καθόσον αφ ενός μεν βοηθά στην αποτελεσματική και ασφαλή εκτέλεση όλων των επεμβάσεων αφ ετέρου δε δίνει τη δυνατότητα ανίχνευσης διαφόρων ανατομικών ανωμαλιών του εμβρύου. Η υπερηχογραφία επίσης βοηθά στην εκτίμηση της εμβρυϊκής παθοφυσιολογίας, ειδικά σε καταστάσεις ενδομήτριας υπολειπόμενης ανάπτυξης. Οι επεμβατικές τεχνικές που χρησιμοποιούνται για προγεννητική διάγνωση μεταξύ 9ης και 12ης εβδομάδας της εγκυμοσύνης είναι η λήψη τροφοβλαστικού ιστού, η οποία γίνεται είτε διακοιλιακά, είτε διατραχηλικά, και η οποία θεωρείται μέθοδος εκλογής για την χρωμοσωμιακή και ενζυματική ανάλυση του εμβρύου, καθώς και για την ανάλυση του εμβρυϊκού DNA. Μεταξύ 13ης και 14ης εβδομάδας σαν μέθοδος προγεννητικού ελέγχου χρησιμοποιείται είτε η λήψη τροφοβλαστικού ιστού, είτε η διακοιλιακή αμνιοπαρακέντηση. Τυχοποιημένες μελέτες έδειξαν ότι η λήψη τροφοβλαστικού ιστού θεωρείται περισσότερο αξιόπιστη και ασφαλής τεχνική για προγεννητική διάγνωση σε αυτήν την εβδομάδα κυήσεως από την αμνιοπαρακέντηση. Μεταξύ 15ης και 17ης εβδομάδας κύησης η αμνιοπαρακέντηση θεωρείται η μέθοδος εκλογής για χρωμοσωμιακό, βιοχημικό και ενζυματικό έλεγχο του εμβρύου. Μετά την 18η 19η εβδομάδα, η παρακέντηση του ομφαλίου λώρου για λήψη εμβρυϊκού αίματος και η λήψη δειγμάτων πλακούντα θεωρούνται οι μέθοδοι επιλογής για τον χρωμοσωμιακό έλεγχο του εμβρύου. Παρά τις μεγάλες και εντυπωσιακές εξελίξεις στον τομέα της ιατρικής του εμβρύου, υπάρχουν αντίθετες απόψεις και θέσεις για την προγεννητική διάγνωση του εμβρύου, ενώ δημιουργούνται σύνθετα ηθικά και νομικά προβλήματα για την ενδομήτρια επέμβαση και τη θεραπεία στο έμβρυο. Υπερηχογραφικά κατευθυνόμενες επεμβάσεις για προγεννητικό έλεγχο Γενικές συστάσεις Για την ασφαλέστερη λήψη και τη διασφάλιση επακριβών αποτελεσμάτων σημαντικό είναι: 1. Οι επεμβάσεις να εκτελούνται με σύγχρονη υπερηχογραφική παρακολούθηση. 2. Η τήρηση αυστηρών μέτρων αντισηψίας. 3. Η κατάλληλη εκπαίδευση και η συνεχής ανασχόληση με το αντικείμενο του εκτελούντος ιατρού. 4. Η υπερηχογραφική εξέταση της κύησης μετά την επέμβαση και 5. Η χορήγηση αντι- αντί -D γ-- σφαιρίνη στις περιπτώσεις Rh αρνητικών επιτόκων. Αμνιοπαρακέντηση Είναι η επέμβαση κατά την οποία αναρροφάται αμνιακό υγρό από την αμνιακή κοιλότητα μετά από διακοιλιακή παρακέντηση. Εκτελείται κατά την 15η-16η εβδομάδα κυήσεως, ενώ τελευταία η επέμβαση αυτή εκτελείται και στο 1ο τρίμηνο της εγκυμοσύνης μεταξύ της 13ης-14ης εβδομάδας κυήσεως σαν εναλλακτική λύση της λήψης τροφοβλαστικού ιστού. Eνδείξεις Ο χρωμοσωμιακός έλεγχος του εμβρύου αποτελεί την σημαντικότερη ένδειξη για αμνιοπαρακέντηση. Τα εμβρυϊκά κύτταρα του αμνιακού υγρού που αποφολιδώνονται από το δέρμα, το γαστρεντερικό, το ουροποιητικό 148

ΥΠΕΡΗΧΟΓΡΑΦΙΑ ΤΟΜ.1, ΤΕΥΧ.3, ΣΕΛ. 147-158, 2004 και το αναπνευστικό σύστημα του εμβρύου και από το άμνιο καλλιεργούνται σε κατάλληλο καλλιεργητικό υλικό για τον χρωμοσωμιακό έλεγχο του εμβρύου. Λόγω της βραδείας αναπτύξεως της καλλιέργειας των κυττάρων τα αποτελέσματα για τον χρωμοσωμιακό έλεγχο του εμβρύου λαμβάνονται μετά από 10-17 ημέρες, ενώ το αμνιακό υγρό είναι δυνατόν να χρησιμοποιηθεί για βιοχημικό, ενζυματικό έλεγχο του εμβρύου. Από τα εμβρυϊκά κύτταρα ελέγχεται επίσης το DNA του εμβρύου. Τεχνική Η αμνιοπαρακέντηση γίνεται με ταυτόχρονη υπερηχογραφική παρακολούθηση. Με την υπερηχογραφική εξέταση ελέγχεται η ανατομία του εμβρύου, η θέση και η υφή του πλακούντα, η ποσότητα του αμνιακού υγρού, η είσοδος του ομφαλίου λώρου και άλλα ζωτικά σημεία της εγκυμοσύνης. Στην συνέχεια επιλέγεται το σημείο εισόδου της βελόνας αμνιοπαρακέντησης στην αμνιακή κοιλότητα και προσδιορίζεται το βάθος που ανευρίσκεται ελεύθερο αμνιακό υγρό. Μετά τον καθαρισμό των κοιλιακών τοιχωμάτων και του σημείου εισόδου, με αντισηπτικό διάλυμα και υπό συνεχή υπερηχογραφική παρακολούθηση εισάγεται βελόνα παρακέντησης με στυλεό, G20-22 και μήκους 7-9 εκ. εντός της αμνιακής κοιλότητας στο προκαθορισμένο βάθος αποφεύγοντας όλα τα ζωτικά σημεία της κύησης. Αναρροφώνται 20 ml αμνιακού υγρού ή και περισσότερα, ανάλογα με την ένδειξη για αμνιοπαρακέντηση, και στην συνέχεια εξέρχεται η βελόνα. Ακολουθεί λεπτομερής υπερηχογραφικός έλεγχος της βιωσιμότητας του εμβρύου.στην επίτοκο συνιστάται ανάπαυση επί 24ωρο και χορηγούνται σπασμολυτικά φάρμακα και χημειοπροφύλαξη για μερικά 24ωρα. Στις Rh(-) επίτοκες με έμμεσο Coombs αρνητικό και εφόσον ο σύζυγος είναι Rh(+) χορηγείται αντί -D γ-- σφαιρίνη, ιδίως στις περιπτώσεις εκείνες όπου η λήψη αμνιακού υγρού η οποία γίνεται με διαπλακουντιακή είσοδο της βελόνας αμνιοπαρακέντησης προκαλεί τρώση του πλακούντα. Στις περιπτώσεις πολυδύμου κυήσεως ελέγχεται υπερηχογραφικά η ζωτικότητα των διδύμων και ακολουθείται η τεχνική της διπλής αμνιοπαρακέντησης από τους δύο ξεχωριστούς σάκους στις περιπτώσεις διαμνιακής κυήσεως και της λήψης αμνιακού υγρού και από τους δύο αμνιακούς σάκους, καθώς τα υπερηχογραφικά κριτήρια για τον καθορισμό της χοριονικότητας στο δεύτερο τρίμηνο της κυήσεως δεν είναι τόσο αξιόπιστα, όσο στο πρώτο τρίμηνο. Η υπερηχογραφική καθοδήγηση της βελόνας παρακέντησης καθιστά την επέμβαση 100% επιτυχή. Ενώ οι περιπτώσεις λήψης αιματηρού αμνιακού υγρού ή τρώση του εμβρύου ή άλλων ζωτικών σημείων της κύησης είναι ελάχιστες και οφείλονται στην ελλιπή εκπαίδευση ή στην κακή χρήση των υπερήχων. Αντενδείξεις Πραγματικές αντενδείξεις για την αμνιοπαρακέντηση δεν υπάρχoυν. Οπως σε όλες τις επεμβατικές τεχνικές προγεννητικής διάγνωσης απαιτείται η ενημέρωση της επιτόκου για τους πιθανούς ανεπιθύμητους κινδύνους ιδίως σε περιπτώσεις όπου προϋπάρχει κολπική αιμόρροια, ινομυωματώδης μήτρα, ολιγάμνιο, συσπάσεις του μυομητρίου και διαταραχές πηκτικότητας της μητέρας. Επιπλοκές Οι άμεσες και πλέον συχνές επιπλοκές που συνοδεύουν την αμνιοπαρακέντηση είναι οι συσπάσεις του μυομητρίου και η κολπική αιμόρροια, ενώ η αμνιονίτις (1/1000) και η διαρροή αμνιακού υγρού είναι περισσότερο σοβαρές και δυνατόν να οδηγήσουν σε εμβρυϊκή απώλεια. Η διαρροή αμνιακού υγρού συχνά είναι μικρής ποσότητας και διάρκειας ολίγων 24ώρων, ενίοτε όμως μπορεί να επιμένει και να οδηγήσει σε ολιγάμνιο με όλα τα επακόλουθα του ολιγαμνίου, που είναι η αμνιονίτις, η υποπλασία των πνευμόνων του εμβρύου και 149

Προγεννητική Διάγνωση Αντσακλής Α. oι σοβαρές εμβρυϊκές δυσμορφίες. Τρώση του εμβρύου με τη βελόνα αμνιοπαρακέντησης κατά την επέμβαση αναφέρονται στη βιβλιογραφία τη δεκαετία του 70, όταν δεν εφαρμόζετο η υπερηχογραφικά κατευθυνόμενη είσοδος της βελόνας αμνιοπαρακέντησης. Σήμερα τρώσεις ή τραυματισμοί του εμβρύου δεν αναφέρονται λόγω της άμεσης και συνεχούς υπερηχογραφικής παρακολούθησης σε όλη τη διάρκεια της επέμβασης. Συνολικά υπολογίζεται ότι ο κίνδυνος εμβρυϊκής απώλειας μετά από αμνιοπαρακέντηση ανέρχεται σε 0.3 0.5%. Αντίθετα δεν έχει προσδιορισθεί με ακρίβεια ο κίνδυνος της εμβρυϊκής απώλειας μετά από αμνιοπαρακέντηση στο 1ο τρίμηνο της εγκυμοσύνης. Φαίνεται όμως ότι ο κίνδυνος αυτός βρίσκεται περίπου στα ίδια επίπεδα με αυτόν στο 2 ο τρίμηνο, όταν η επέμβαση εκτελείται από ιατρούς πεπειραμένους στις επεμβάσεις αυτές και στη χρήση των διαγνωστικών υπερήχων. Λήψη τρoφoβλαστικoύ ιστού Η επέμβαση αυτή συνίσταται στην διακοιλιακή ή διακολπική λήψη τροφοβλαστικού ιστού υπό άμεση υπερηχογραφική καθοδήγηση με τη χρήση διαφόρων καθετήρων ή βελόνων. Σήμερα η διακολπική λήψη εφαρμόζεται μόνον σε ειδικές περιπτώσεις διδύμων κυήσεων ή σε περιπτώσεις όπου η διακοιλιακή λήψη δεν είναι εφικτή λόγω της έντονης οπίσθιας κλίσης και κάμψης της μήτρας ή λόγω παχυσαρκίας της επιτόκου. Βεβαίως υπάρχουν ορισμένα επιστημονικά κέντρα τα οποία εξακολουθούν να χρησιμοποιούν την διακολπική τεχνική σαν τεχνική εκλογής για λήψη τροφοβλαστικού ιστού για προγεννητικό έλεγχο. Ενδείξεις Οι κυριότερες ενδείξεις της λήψης τροφοβλαστικού ιστού είναι ο χρωμοσωμιακός έλεγχος του εμβρύου. Τροφοβλαστικός ιστός χρησιμοποιείται και για τον έλεγχο του εμβρυϊκού DNA. Επομένως ένας μεγάλος αριθμός κληρονομικών νοσημάτων και συγγενών ανωμαλιών είναι δυνατόν να ανιχνευθεί με την λήψη τροφοβλαστικού ιστού από το 1 ο τρίμηνο της εγκυμοσύνης. Τεχνική Η διακοιλιακή λήψη της τροφοβλάστης γίνεται υπό άμεσο υπερηχογραφικό έλεγχο. Μετά από λεπτομερή υπερηχογραφικό έλεγχο της κύησης όπου διαπιστώνεται η βιωσιμότητα του εμβρύου και ελέγχεται με ακρίβεια η ηλικία της κύησης, προσδιορίζεται το σημείο εισόδου και υπό συνεχή υπερηχογραφικό έλεγχο εισάγεται βελόνα μετά στυλεού (G20 και 7-9 εκ. μήκους) σε προκαθορισμένο βάθος στο σημείο εκείνο που βρίσκεται ο τροφοβλαστικός ιστός. Χρησιμοποιώντας σύριγγα 20-30ml, δημιουργείται αρνητική πίεση και αναρροφώνται μικρή ποσότητα χοριακών λαχνών προς εξέταση. Στην συνέχεια ελέγχεται υπερηχογραφικά η βιωσιμότητα του εμβρύου και στην επίτοκο χορηγούνται σπασμολυτικά και χημειοθεραπευτικά φάρμακα και συνιστάται στην επίτοκο η αποφυγή κοπιαστικής εργασίας για 48 τουλάχιστον ώρες. Η διακολπική λήψη τροφοβλάστης γίνεται με την βοήθεια κοιλιακής ή κολπικής υπερηχογραφικής παρακολούθησης, ενώ χρησιμοποιείται ειδικός διατραχηλικός καθετήρας, ή ειδική λαβίδα βιοψίας, ο οποίος προωθείται μέσω του τραχηλικού στομίου υπό συνεχή υπερηχογραφικό έλεγχο, και λαμβάνεται ο απαραίτητος τροφοβλατικός ιστός, προς εξέταση. Η σύριγγα αναρρόφησης πρέπει, και στις δύο τεχνικές να περιέχει 4 ml θρεπτικού υλικού με ηπαρίνη. Για την ανάλυση του DNA συνιστάται η χρήση φυσιολογικού ορού. Η μεταφορά του δείγματος γίνεται σε θερμοκρασία δωματίου. Τα ποσοστά της επιτυχούς λήψης με δύο το πολύ προσπάθειες και με τους δύο τρόπους λήψης ανέρχονται στο 99,5-99,7%. Τα ποσο- 150

ΥΠΕΡΗΧΟΓΡΑΦΙΑ ΤΟΜ.1, ΤΕΥΧ.3, ΣΕΛ. 147-158, 2004 στά επιτυχίας μετά από μία προσπάθεια ανέρχονται για μεν τη διατραχηλική μέθοδο στο 90% και για τη διακοιλιακή στο 95% ανάλογα με το βαθμό εκπαίδευσnς του εκτελούντα ιατρού, ενώ η αποτελεσματικότητα της διακοιλιακής λήψης δε μεταβάλλεται σήμαντικά μετά τη 12η εβδομάδα. Η λήψη τροφοβλαστικού ιστού για προγεννητικη διάγνωση πρέπει να γίνεται μετά την 9η εβδομάδα κύησης, οπότε η βιωσιμότητα του εμβρύου είναι δυνατόν να επιβεβαιωθεί με ακρίβεια και το πάχος της τροφοβλάστης να είναι μεγαλύτερο των 10 χιλ. Σαν ανώτατο όριο για τη διακολπική λήψη, έχει προταθεί η 12η 13η εβδομάδα κύησης, ενώ για τη διακοιλιακή λήψη δεν αναφέρονται αντενδείξεις όταν η λήψη γίνεται και μετά την 13η εβδομάδα κυήσεως. Στις περιπτώσεις πολύδυμου κυήσεως η λήψη τροφοβλαστικού ιστού απαιτεί ειδική εμπειρία ώστε να επιβεβαιώνεται η επιτυχής λήψη ιστού και από τα δύο έμβρυα ιδίως σε περιπτώσεις μονοχοριακών διδύμων. Στην περίπτωση διχοριακών διδύμων με εφαπτόμενους πλακούντες τα κύρια κριτήρια για επιτυχή λήψη δείγματος είναι η καθοδήγηση του άκρου της βελόνας στην περιοχή της εισόδου του ομφαλίου λώρου. Σε αρκετές περιπτώσεις απαιτείται ο συνδυασμός της διακοιλιακής και της διακολπικής τεχνικής. Με τον τρόπο αυτό εξασφαλίζεται η επιτυχής λήψη του τροφοβλαστικού ιστού και από τα δύο έμβρυα. Αντενδείξεις Διάφορες ανατομικές και κλινικές παθολογικές καταστάσεις αποτελούν απόλυτες ή σχετικές αντενδείξεις για διακοιλιακή ή διατραχηλική λήψη τροφοβλάστης. Στις απόλυτες αντενδείξεις για διακολπική λήψη τροφοβλάστης υπάγονται οι φλεγμονές του τραχήλου, η στένωση του τραχηλικού στομίου, η μεγάλη κυρτότητα του τραχηλικού σωλήνα, οι προηγούμενες αποτυχημένες προσπάθειες και η κολπική αιμόρροια κατά την κύηση. Απόλυτες αντενδείξεις για την διακοιλιακή λήψη αποτελούν τα ινομυώματα της πρόσθιας και των πλαγίων επιφανειών της μήτρας, οι συμφύσεις του εντέρου με το πρόσθιο τοίχωμα της μήτρας λόγω φόβου τρώσεως εντερικής έλικας και οι περιπτώσεις εκείνες, όπου ο πλακούντας βρίσκεται στο οπίσθιο τοίχωμα μήτρας που βρίσκεται σε οπίσθια κλίση και κάμψη, οπότε και η λήψη είναι δύσκολη με την διακοιλιακή μέθοδο. Επιπλοκές Η διακολπική είσοδος του ειδικού καθετήρα ή της λαβίδας βιοψίας, ιδίως μετά την 12η-13η εβδομάδα κυήσεως και η προώθησή τους μεταξύ του τοιχώματος της μήτρας και χοριακών αγγείων είναι δυνατόν να προκαλέσει βλάβη στους εμβρυϊκούς υμένες και καλόν είναι να αποφεύγεται. Οι άμεσες, μετά την επέμβαση, επιπλοκές είναι σοβαρότερες μετά την διατραχηλική λήψη. Αντίθετα οι επιπλοκές που εμφανίζονται αργότερα και οι επιπλοκές της περιγεννητικής περιόδου μετά και από τις δύο τεχνικές είναι οι ίδιες και δεν διαφέρουν σε συχνότητα και βαρύτητα από αυτές της αμνιοπαρακέντησης στο 2 ο τρίμηνο της εγκυμοσύνης. Στις επιπλοκές αυτές συγκαταλέγονται η φλεγμονή, η κολπική αιμορραγία λόγω του τραυματισμού από το σημείο της λήψης, το αιμάτωμα στο σημείο της λήψης τροφοβλάστης, η διαφυγή αμνιακού υγρού και τέλος η αυτόματη έκτρωση. Σαν επιπλοκές της περιγεννητικής περιόδου αναφέρονται ο πρόωρος τοκετός, η υπολειπόμενη ανάπτυξη του εμβρύου και η γέννηση νεογνών χαμηλού βάρους. Τελευταία αναφέρεται ότι υπάρχει συσχέτιση της λήψης τροφοβλαστικού ιστού με ανεπιθύμητες επιπλοκές που αφορούν στην αύξηση και ανάπτυξη του εμβρύου και την πρόκληση συγγενών ανωμαλιών των άνω και κάτω άκρων του εμβρύου. Μελέτη 152.253 περιπτώσεων λήψης τροφοβλάστης έδειξε ότι η ολική συχνότητα ανωμαλιών των άκρων μετά από CVS λήψη τροφο- 151

Προγεννητική Διάγνωση Αντσακλής Α. βλαστικού ιστού ήταν 5,47/10.000 που αποτελεί διαφορά μη σημαντική από την συχνότητα των 5,42/10.000 που εμφανίζεται στο γενικό πληθυσμό. Η συσχέτιση αυτή δεν έχει επιβεβαιωθεί και η Παγκόσμια Οργάνωση Υγείας αναφέρει ότι δεν υπάρχουν αποδείξεις που να συνηγορούν ότι υπάρχει αυξημένος κίνδυνος πρόκλησης συγγενών ανωμαλιών μετά από λήψη τροφοβλαστικού ιστού, ιδιαίτερα όταν η λήψη γίνεται από έμπειρο γιατρό, μετά την 9η εβδομάδα κυήσεως, χωρίς την πρόκληση σοβαρού τραυματισμού. Λήψη εμβρυϊκού αίματος Δείγματα εμβρυϊκού αίματος είναι δυνατόν να ληφθούν είτε υπό άμεση επισκόπηση με τη χρήση του λεπτού ενδοσκοπίου, του εμβρυοσκοπίου, είτε υπό άμεσο υπερηχογραφικό έλεγχο και διακοιλιακή παρακέντηση του ομφαλίου λώρου στο σημείο εισόδου του στον πλακούντα κατά την 18η 20η εβδομάδα κύησης. Άλλα σημεία από τα οποία δυνατόν να ληφθεί εμβρυϊκό αίμα είναι οι κοιλίες της εμβρυϊκής καρδιάς και η ομφαλική φλέβα στην περιοχή εκείνη όπου η ομφαλική βρίσκεται κάτω από το εμβρυϊκό ήπαρ. Τα σημεία αυτά έχουν αυξημένο ποσοστό εμβρυϊκής νοσηρότητας και θνησιμότητας και καλό είναι να αποφεύγονται. Ενδείξεις Σήμερα η πλέον συχνή ένδειξη για λήψη εμβρυϊκού αίματος είναι ο χρωμοσωμιακός έλεγχος του εμβρύου στις περιπτώσεις εκείνες όπου απαιτείται η λήψη των αποτελεσμάτων να γίνει σε μικρό χρονικό διάστημα (3-5 ημέρες) και η μελέτη της ανοσολογικής κατάστασης και της οξεοβασικής ισορροπίας του εμβρύου, καθόσον πολλά αιματολογικά κληρονομικά νοσήματα σήμερα πλέον διαγιγνώσκονται με τη λήψη εμβρυϊκού DNA στο πρώτο τρίμηνο της κύησης. Τεχνική Η τεχνική η οποία εφαρμόζεται σήμερα για την λήψη εμβρυϊκού αίματος είναι αυτή της παρακέντησης του ομφαλίου λώρου υπό άμεση και συνεχή υπερηχογραφική παρακολούθηση. Μετά από λεπτομερή υπερηχογραφικό έλεγχο του εμβρύου και αφού ελέγχεται η ανατομία και βιωσιμότητα αυτού, ελέγχεται η θέση του πλακούντα, η ποσότητα του αμνιακού υγρού, η θέση του εμβρύου και προσδιορίζεται επακριβώς το σημείο εκείνο της εισόδου του ομφαλίου λώρου στον πλακούντα. Το σημείο αυτό που παρακολουθείται σε όλη την διάρκεια της επέμβασης με έγχρωμο Doppler και παρακεντάται με βελόνη G21 μήκους 9 εκ. η οποία και καθοδηγείται με τους υπερήχους. Μετά την αναρρόφηση 1-2ml εμβρυϊκού αίματος με σύριγγα των 2 ml, ελέγχεται επιτόπου η καθαρότητα του δείγματος με Coulter και προσδιορίζονται οι προσμίξεις με μητρικό αίμα ή αμνιακό υγρό, ελέγχοντας τον αιματοκρίτη ή κάνοντας τη δοκιμασία Kleihauer-Betke. Μετά την αφαίρεση της βελόνας, το σημείο παρακέντησης παρακολουθείται υπερηχογραφικά για 3-4 λεπτά για αιμορραγία, επιβεβαιώνεται εκ νέου η βιωσιμότητα του εμβρύου ενώ στην επίτοκο συνιστάται ανάπαυση και λήψη σπασμολυτικών και χημειοθεραπευτικών φαρμάκων για μερικές ημέρες, ενώ συνιστάται ο επανέλεγχος του εμβρύου μετά από μία εβδομάδα. Η λήψη εμβρυϊκού αίματος από έμπειρους ιατρούς που ασχολούνται με την εμβρυομητρική ιατρική και την ιατρική του εμβρύου έχει επιτυχία που φθάνει μέχρι και 97-100%. Αντενδείξεις Οι αντενδείξεις για την λήψη εμβρυϊκού αίματος είναι το ολιγάμνιο στο 2ο ή 3ο τρίμηνο της εγκυμοσύνης ή το υδράμνιο στο τρίτο τρίμηνο της κυήσεως. Στις περιπτώσεις ολιγαμνίου η ποιότητα της απεικόνισης του εμβρύου και του ενδομητρί- 152

ΥΠΕΡΗΧΟΓΡΑΦΙΑ ΤΟΜ.1, ΤΕΥΧ.3, ΣΕΛ. 147-158, 2004 ου περιβάλλοντος είναι πτωχή και η είσοδος του ομφαλίου λώρου εντοπίζεται με δυσκολία. Στις περιπτώσεις αυτές συνιστάται η ενδοαμνιακή έγχυση φυσιολογικού ορού (αμνιοέγχυση), ώστε η αμνιακή κοιλότητα να διαταθεί και να βελτιωθεί η υπερηχογραφική απεικόνιση. Στις περιπτώσεις του υδραμνίου οι κινήσεις του εμβρύου, ιδίως στο 2ο τρίμηνο της εγκυμοσύνης, είναι αυξημένες με αποτέλεσμα η παρακέντηση του ομφαλίου λώρου να είναι δυσχερής. Επιπλοκές Οι σοβαρότερες επιπλοκές μετά από λήψη εμβρυϊκού αίματος είναι η χοριοαμνιονίτιδα, η διαρροή αμνιακού υγρού από το σημείο εισόδου της βελόνας ή του εμβρυοσκοπίου, το αιμάτωμα του ομφαλίου λώρου στο σημείο της παρακέντησης, η αυτόματη ρήξη θυλακίου και η αυτόματη έκτρωση. Το σημείο από το οποίο γίνεται η λήψη αίματος στην έκφυση του ομφαλίου λώρου από τον πλακούντα, μετά την αφαίρεση της βελόνας δε φαίνεται να αιμορραγεί διότι η βαρθόνειος ουσία που υπάρχει αυξημένη στο σημείο αυτό εμποδίζει την αιμορραγία. Η συχνότητα εμβρυϊκής απώλειας μετά τη λήψη εμβρυϊκού αίματος συσχετίζεται με την ένδειξη για λήψη εμβρυϊκού αίματος και κυμαίνεται μεταξύ 0,8-5%. Στις περιπτώσεις εκείνες όπου η ένδειξη για λήψη εμβρυϊκού αίματος είναι ο χρωμοσωμιακός έλεγχος του εμβρύου ιδίως λόγω παθολογικών υπερηχογραφικών ευρημάτων, οι επιπλοκές ανέρχονται στο 5%. Αντίθετα στις περιπτώσεις όπου η ένδειξη για λήψη εμβρυϊκού αίματος είναι οι αιμοσφαιρινοπάθειες ή οι διαταραχές πήξεως, οι επιπλοκές φθάνουν μόλις στο 0,8-1 %. Σε επιστημονικά κέντρα όπου υπάρχει περιορισμένη εμπειρία, οι εμβρυϊκές απώλειες ανέρχονται σε 6-7%, ενώ αντίθετα σε κέντρα όπου υπάρχει εμπειρία στις επεμβάσειες αυτές οι εμβρυϊκές απώλειες φθάνουν στο 1 %. Υπερηχογραφία στην προγεννητική διάγνωση Η υπερηχογραφία αποτελεί σήμερα την κατ εξοχήν εξέταση για τον έλεγχο της υγείας του εμβρύου με αποτέλεσμα οι υπέρηχοι να αποτελούν την εξέταση επιλογής για προγεννητική διάγνωση πολλών συγγενών ανωμαλιών του εμβρύου. Η διαγνωστική αποτελεσματικότητα των υπερήχων είναι υψηλή και εξαρτάται από την εξειδίκευση του εκτελούντος στις εμβρυϊκές συγγενείς ανωμαλίες, την ύπαρξη κατάλληλου εξοπλισμού, την κατάλληλη οργάνωση ώστε να δίδεται ο απαραίτητος χρόνος για την ολοκλήρωση λεπτομερούς εξέτασης, την άμεση πρόσβαση σε τράπεζα δεδομένων, και την ικανότητα εκτέλεσης συμπληρωματικών διαγνωστικών χειρισμών όπως και η λήψη εμβρυϊκών δειγμάτων. Διαγνωστική δυνατότητα των υπερήχων Η υπερηχογραφία σήμερα αποτελεί την θεμελιώδη τεχνική στην προγεννητική διάγνωση των συγγενών ανωμαλιών του εμβρύου. Η τεχνολογική εξέλιξη των υπερηχογραφικών μηχανημάτων αύξησε τη διαγνωστική δυνατότητα της προγεννητικής διάγνωσης των ανατομικών ανωμαλιών του εμβρύου. Απαιτούνται όμως τρεις βασικές προϋποθέσεις: 1. Ικανοποιητική εκπαίδευση του ιατρού που εκτελεί την υπερηχογραφική εξέταση, ιδιαίτερα στην εμβρυϊκή ανατομία και τις συγγενείς ανωμαλίες. 2. Χρήση υπερηχογραφικών μηχανημάτων με καλή ευκρίνεια τελευταίας τεχνολογίας. 3. Δυνατότητα και ικανότητα χρήσης της υπερηχογραφίας και των επεμβατικών τεχνικών την κατάλληλη χρονική στιγμή. Υπερηχογραφικά επίπεδα Η υπερηχογραφική εξέταση ταξινομείται σε τρία επίπεδα λαμβανομένων υπ' όψιν της ικανότητας του υπερηχογραφιστή και του περιεχομένου της υπερηχoγραφικής εξέτασης και δεν νοείται διαχωρισμός μεταξύ της ικανότητας και της ποιότητας των διαφόρων διαγνω- 153

Προγεννητική Διάγνωση Αντσακλής Α. στικών επιπέδων, ούτε νοείται διαχωρισμός στη θεραπευτική αντιμετώπιση. Υπερηχογραφική εξέταση επιπέδου Ι: Η υπερηχογραφική αυτή εξέταση αποτελεί μια απλή και σύντομη εξέταση του εμβρύου και ενδομητρίου περιβάλλοντος λόγω της μέτριας υπερηχογραφικής ευκρίνειας των μηχανημάτων και της περιoρισμένης εκπαίδευσης του εκτελoύντoς και παρέχει περιορισμένες δυνατότητες όσον αφορά στη διάγνωση. Περιλαμβάνει τη γενική εικόνα της εμβρυϊκής ανατομίας, συνοδεύεται από τη βιομετρία του εμβρύου και παρέχει πληροφορίες για την ποσότητα του αμνιακού υγρού, τον αριθμό, τη ζωτικότητα και τη θέση του/των εμβρύου/ων. Τα υπερηχογραφήματα επιπέδου Ι θεωρούνται επαρκή για την εκτίμηση και αντιμετώπιση του μεγαλύτερου αριθμού μαιευτικών προβλημάτων (διαταραχών της ανάπτυξης του εμβρύου, αιμόρροιας 1ου, 2ου και 3ου τριμήνου, πολυδύμων κυήσεων), αλλά θεωρούνται ανεπαρκή για την προγεννητική διάγνωση των περισσοτέρων συγγενών ανωμαλιών. Αυτό που αναμένεται με την υπερηχογραφική εξέταση επιπέδου Ι είναι η εξοικείωση του εξεταστή με το φυσιολογικό έμβρυο και η αναγνώριση των αποκλίσεων από το φυσιολογικό. Υπερηχογραφική εξέταση επιπέδου ΙΙ: Είναι η υπερηχογραφική εξέταση της ανατομίας του εμβρύου. Συνίσταται σε μια εκτεταμένη και λεπτομερή μελέτη της εμβρυϊκής ανατομίας που επιτρέπει τη διάγνωση των περισσοτέρων σοβαρών συγγενών ανωμαλιών. Ο καλύτερος χρόνος για υπερηχογράφημα επιπέδου ΙΙ είναι μεταξύ 18-24 εβδομάδες κύησης, ώστε να δίνεται η δυνατότητα διακοπής της κύησης. Η εξέταση αυτή πρέπει να γίνεται από ιατρούς με εμπειρία πολλών ετών στην υπερηχογραφία, που να γνωρίζουν τις ανατομικές και λειτουργικές ανωμαλίες των συγγενών διαμαρτιών. Οι απαιτήσεις για εξοπλισμό είναι υψηλότερες και οι εξετάσεις αυτές θα πρέπει να γίνονται σε οργανωμένο τμήμα προγεννητικού ελέγχου. Υπερηχογραφική εξέταση επίπεδου ΙΙΙ: Η υπερηχογραφική εξέταση στο επίπεδο αυτό χαρακτηρίζεται σαν ειδική εξέταση της ανατομίας του εμβρύου συμπεριλαμβανομένου του καρδιαγγειακού συστήματος. Περιλαμβάνει την μελέτη της ανατομίας και της λειτουργίας διαφόρων συστημάτων του εμβρύου. Περιλαμβάνει επίσης την βιομετρία του εμβρύου με μηχάνημα τελευταίας τεχνολογίας υψηλής ευκρίνειας. Χρησιμοποιούνται τεχνικές υψηλής ανάλυσης και προβλήματα που δεν επιλύονται πλήρως στα προηγούμενα επίπεδα, επιλύονται στην υπερηχογραφική εξέταση επιπέδου ΙΙΙ. Οι υπερηχογραφιστές στο επίπεδο ΙΙΙ έχουν μεγάλη εμπειρία στον υπερηχογραφικό έλεγχο των συγγενών ανωμαλιών και των συγγενών καρδιοπαθειών και συνεργάζονται με ειδικούς ιατρούς άλλων ειδικοτήτων όπως γενετιστές, παιδοκαρδιολόγους, παθολογοανατόμoυς, παιδίατρoυς και παιδοχειρουργούς για την ακριβή διάγνωση και πρόγνωση. Η υπερηχογραφική διάγνωση συγγενών ανωμαλιών αποτελεί την πλέον σοβαρή ένδειξη της υπερηχογραφικής εξέτασης κατά τη διάρκεια της κυήσεως. Δύο είναι οι παράγοντες που θα πρέπει να ληφθούν υπόψιν. Ο πρώτος είναι η μικρότερη δυνατή ηλικία κατά την οποία η απεικόνιση της εμβρυϊκής ανατομίας είναι ικανοποιητική για την ασφαλή διάγνωση διαφόρων συγγενών ανωμαλιών. Ο δεύτερος παράγοντας είναι η μικρότερη δυνατή ηλικία κυήσεως που η απεικόνιση είναι ευκολότερη και δεν υπάρχουν νομικοί περιορισμοί για τον ενδεχόμενο τερματισμό της κύησης. Η χρήση διακολπικής κεφαλής υψηλής ανάλυσης προσφέρει υψηλής ποιότητας εξέταση νωρίς στην κύηση και η ανατομία του εμβρύου δύναται να ελεγχθεί με ακρίβεια από το πρώτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης. Η διαγνωστική στρατηγική που θα πρέπει να ακολουθείται εξασφαλίζει ανάλογα με τα προτεινόμενα πρωτόκολλα ένα ελάχιστο αριθμό τριών υπερηχογραφημάτων και περιλαμβάνει: 1. Την κολπική υπερηχογραφική εξέταση όλων των κυήσεων μεταξύ 11ης 14ης 154

ΥΠΕΡΗΧΟΓΡΑΦΙΑ ΤΟΜ.1, ΤΕΥΧ.3, ΣΕΛ. 147-158, 2004 εβδομάδας για τη μέτρηση της αυχενικής διαφάνειας, τον προσδιορισμό του σχετικού κινδύνου για γέννηση παιδιού με χρωμοσωμιακή ανωμαλία. Με την εξέταση αυτή ελέγχεται ο αριθμός και η βιωσιμότητα του/των εμβρύου/ύων και εξετάζεται λεπτομερώς η ανατομία του εμβρύου/ύων. 2. Την υπερηχογραφική εξέταση στις 18 20 εβδομάδες σε όλες τις χαμηλού κινδύνου κυήσεις, οι οποίες πραγματοποιούνται σε επίπεδο ΙΙ, και κατά τον οποίο ελέγχονται πολλές ανατομικές και λειτουργικές ανωμαλίες του εμβρύου. 3. Την επιλογή των κυήσεων εκείνων που είναι υψηλού κινδύνου για γέννηση παιδιού με συγγενείς ανωμαλίες, και την παραπομπή τους για περαιτέρω έλεγχο με υπερηχογραφία επιπέδου ΙΙ. 4. Τις περιπτώσεις όπου τα αποτελέσματα είναι αμφίβολα, και για τη διάγνωση παθολογικής καταστάσεως από το καρδιαγγειακό κυρίως σύστημα του εμβρύου, η επίτοκος παραπέμπεται για υπερηχoγραφική εξέταση επιπέδου ΙΙΙ. Υπερηχογραφική εξέταση των κυήσεων υψηλού κινδύνου- Ειδική υπερηχογραφική εξέταση επιπέδου ΙΙ ή ΙΙΙ συνιστάται σε όλες τις επίτοκες κατά την 22η-24η εβδομάδα κύησης αλλά ιδιαίτερα στις επίτοκες που: 1. Υποβλήθηκαν σε λήψη τροφοβλαστικού ιστού, σε αμνιοπαρακέντηση ή σε λ ή ψ η εμβρυϊκού αίματος για προγεwητικό έλεγχο. 2. Εχουν υψηλά ή χαμηλά επίπεδα α-εμβρυϊκής πρωτεΐνης στον ορό αίματος μεταξύ 14ης 18ης εβδομάδας. 3. Εχουν γεννήσει προηγούμενο παιδί με μορφολογικές ανωμαλίες ή άλλη συγγενή ανωμαλία, και οι οποίες έχουν υψηλό ποσοστό επανεμφάνισης. 4. Ιστορικό προηγούμενης κύησης με χρωμοσωμιακή ανωμαλία. 5. 'Εχουν εκτεθεί σε ακτινοβολία ή σε άλλους παράγοντες κατά την περίοδο της οργανογένεσης. 6. Έχουν σακχαρώδη διαβήτη. 7. Έχουν νοσήσει κατά τη διάρκεια της παρούσης κύησης από ερυθρά, τοξόπλασμα, κυτταρομεγαλοϊό, απλό έρπητα (λοίμωξη TORCH). Με τη σωστή υπερηχογραφική εξέταση είναι δυνατόν να ανιχνευθεί μεγάλος αριθμός συγγενών ανωμαλιών κατά την 22η-24η εβδομάδα κύησης. Άλλες όμως συγγενείς ανωμαλίες (ανωμαλίες του γαστρεντερικού και ουροποιητικού συστήματος) ανιχνεύονται στο 3ο τρίιμηνο της εγκυμοσύνης. Τονίζεται ότι η διαγνωστική ευαισθησία με υπερήχους των σοβαρών συγγενών ανωμαλιών ανέρχεται στο 70-75%, ενώ των ελαφρών συγγενών ανωμαλιών στο 40-45%. Πληθυσμιακός υπερηχογραφικός έλεγχος για τη διάγνωση του συνδρόμου Down και άλλων χρωμοσωμιακών ανωμαλιών Η στρατηγική πληθυσμιακού ελέγχου που μέχρι πριν από 10 χρόνια ακολουθείτο για τον έλεγχο των χρωμοσωμιακών ανωμαλιών και ιδιαίτερα του συνδρόμου Down συνίστατο στην συστηματική προσφορά της αμνιοπαρακέντησης ή της λήψης τροφοβλαστικού ιστού για χρωμοσωμιακό έλεγχο και προγεννητική διάγνωση σε όλες τις γυναίκες που ήταν μεγαλύτερες ή ίσες των 35 ετών, ή είχαν αυξημένο κίνδυνο να γεννήσουν παιδί με σύνδρομο Down. Η στρατηγική αυτή βασίζεται στο γεγονός ότι ο κίνδυνος γέννησης ενός παιδιού με χρωμοσωμιακό νόσημα από μια γυναίκα μεγαλύτερη των 35 ετών είναι μεγαλύτερος από τον κίνδυνο που έχει αυτή η γυναίκα για αποβολή μετά από μια τέτοια επέμβαση. Από τη διεθνή βιβλιογραφία φαίνεται ότι σε ένα πρόγραμμα όπου η αμνιοπαρακέντηση προσφέρεται σε όλες τις γυναίκες >35 ετών, 200-300 υγιή έμβρυα εκτίθενται στον κίνδυνο αποβολής λόγω αμνιοπαρακέντησης για την ανίχνευση μιας περίπτωσης Down, και με υπολογισμένο κίνδυνο αποβολής 0,5% υπολογίζεται ότι ένα φυσιολογικό έμβρυο αποβάλλεται μετά από αμνιοπαρακέντηση για κάθε 155

Προγεννητική Διάγνωση Αντσακλής Α. μια ή δύο χρωμοσωμιακές ανωμαλίες που διαγιγνώσκονται στις γυναίκες αυτές. Όσον αφορά τη λήψη τροφοβλάστης, ο αριθμός των εμβρύων που χάνονται για κάθε μια περίπτωση Down που ανιχνεύεται είναι υψηλότερος. Διάφορες στατιστικές μελέτες έδειξαν ότι ο μεγαλύτερος αριθμός νεογνών με χρωμοσωμιακά προβλήματα, γεννιούνται από γυναίκες ηλικίας μικρότερης των 35 ετών, ενώ ο έλεγχος με αμνιοπαρακέντηση με βάση την ηλικία της επιτόκου είναι γνωστό ότι είναι δυνατόν να ανιχνεύσει το 30% των περιπτώσεων με σύνδρομο Down. Το γεγονός αυτό και η διαπίστωση ότι η χαμηλή -εμβρυϊκή πρωτεϊνη στον ορό του αίματος της μητέρας συνοδεύεται με χρωμοσωμιακές ανωμαλίες του εμβρύου οδήγησαν στην χρησιμοποίησητης α-εμβρυϊκής πρωτεΐνης (a-fp), της χοριακής γοναδοτροπίνης (hcg) και της ελεύθερης οιστραδιόλης (ue3) και σε συνδυασμό με την ηλικία της μητέρας, σαν εξέταση ελέγχου ολόκληρου του μαιευτικού πληθυσμού με σκοπό την επιλογή των επιτόκων εκείνων που έχουν αυξημένο κίνδυνο γέννησης παιδιού με χρωμοσωμιακά προβλήματα. Η χρησιμοποίηση της στρατηγικής αυτής έφερε επανάσταση στον προγεννητικό έλεγχο και έχει αποδειχθεί ότι σήμερα αποτελεί την μέθοδο εκλογής στην ανίχνευση του κινδύνου γέννησης παιδιού με σύνδρομο Down. Ο συνδυασμός των τριών βιοχημικών δεικτών με την ηλικία της επιτόκου είναι δυνατόν να διαγνώσει το 60-65% των περιπτώσεων (ευαισθησία), με 5% ψευδώς θετικά, ενώ προσπάθειες συνδυασμού περισσοτέρων βιοχημικών δεικτών (όπως της ινχιμπίνης -Α) και της ουδετερόφιλης αλκαλικής φωσφατάσης) ή της αντικατάστασης μερικών εξ αυτών από άλλον με μεγαλύτερη ευαισθησία ανεβάζουν το ποσοστό της ευαισθησίας των εξετάσεων αυτών στο 72%. Γενικά πάντως προτείνεται η χρήση λιγότερων δεικτών με μεγαλύτερη ευαισθησία. Ο έλεγχος λοιπόν με τους τρεις βιοχημικούς δείκτες στο 2ο τρίμηνο της εγκυμοσύνης έχει θετική προγνωστική αξία 1/40 (2,5 %) που παριστά τον αριθμό των αμνιοπαρακεντήσεων που γίνονται για την διάγνωση ενός Down. Τα τελευταία 10 χρόνια αξιολογήθηκαν διάφορα υπερηχογραφικά σημεία στο έμβρυο και έγιναν διάφορες μετρήσεις στο έμβρυο, οι οποίες χρησιμοποιήθηκαν σαν δείκτες στην διάγνωση χρωμοσωμιακών ανωμαλιών και ιδιαίτερα του συνδρόμου Down. Στους υπερηχογραφικούς αυτούς δείκτες στο 2ο τρίμηνο της εγκυμοσύνης περιλαμβάνονται κυρίως η πάχυνση της αυχενικής πτυχής, το κοντό μήκος του μηριαίου και βραγχιονίου οστού, η υπερηxoγένεια του εντέρου, η ελαφρά πυελεκτασία, η υπερηχογενής εστία στην καρδιά του εμβρύου, η βράχυνση της μέσης φάλαγγας του πέμπτου δακτύλου κ.α. Δημοσιεύθηκαν διάφορα συστήματα βαθμολόγησης των υπερηχογραφικών αυτών δεικτών με σκοπό την επιλογή των επιτόκων εκείνων που έχουν αυξημένη πιθανότητα γέννησης παιδιού με σύνδρομο Down και την μείωση του αριθμού των μη αναγκαίων αμνιοπαρακεντήσεων σε γυναίκες που δεν ήθελαν να υποβληθούν σε αμνιοπαρακέντηση. Απεδείχθη όμως ότι τα ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα στα συστήματα βαθμολόγησης που χρησιμοποιήθηκαν ήταν περισσότερα από τον κίνδυνο αποβολής μετά την αμνιοπαρακέντηση. Οι στρατηγικές πληθυσμιακού ελέγχου στο 2ο τρίμηνο της κύησης έχουν μειονεκτήματα που είναι: 1. ο περιορισμένος διαθέσιμος χρόνος που υπάρχει για την επιβεβαίωση των αποτελεσμάτων μετά τη λήψη των απαντήσεων (υπερηχογραφία, αμνιοπαρακέντηση) και 2. το γεγονός ότι κάθε συγγενής ανωμαλία που ανιχνεύεται στο 2 ο τρίμηνο της εγκυμοσύνης και αποφασίζεται η διακοπή της κύησης, η επέμβαση αυτή γίνεται είτε με πρόκληση τοκετού είτε χειρουργικά με υστεροτομία. Οι πρόοδοι όμως στην προγεννητική διάγνωση αφορούν τεχνικές πληθυσμιακού ελέγχου περισσότερο ακριβείς και που να είναι δυνατόν να εφαρμόζονται ενωρίς στην εγκυμοσύνη. Μια από αυτές τις τεχνικές είναι η μέτρηση 156

ΥΠΕΡΗΧΟΓΡΑΦΙΑ ΤΟΜ.1, ΤΕΥΧ.3, ΣΕΛ. 147-158, 2004 της αυχενικής διαφάνειας. Η αυχενική διαφάνεια μεταξύ 10ης και 14ης εβδομάδας έχει αποδειχθεί ότι αποτελεί αξιόπιστη εξέταση πληθυσμιακού ελέγχου του κινδύνου γέννησης παιδιού με σύνδρομο Down και άλλων ανωμαλιών και έχει διαγνωστική αξία που ανέρχεται στο 80%, με 11 % ψευδώς θετικά αποτελέσματα. Η αυχενική διαφάνεια έχει θετική προγνωστική αξία 36% για τρισωμία 21,18 και 13. Αν λάβει κανείς υπ' όψιν ότι η συχνότητα του συνδρόμου Down είναι 1/700, τότε η θετική προγνωστική αξία του υπερηχογραφικού αυτού δείκτη ανέχεται σε 1,7% χωρίς να συνυπολογισθεί η ηλικία της επιτόκου. Τελευταία υπάρχουν ενδείξεις ότι ο ποσοτικός προσδιορισμός της ΡΑΡΡ-Α (Pregnancy Associated Plasma Protein-A) και της ελεύθερης β-hcg (Free β-hcg) είναι κλινικά εφαρμόσιμος για έλεγχο στο 1ο τρίμηνο της εγκυμοσύνης. Ο συνδυασμός της ΡΑΡΡ-Α και της ηλικίας της μητέρας είναι δυνατόν να διαγνώσει το 60% των περιπτώσεων συνδρόμου Down με 5% ψευδώς θετικά. Υπάρχει σημαντική μείωση της ΡΑΡΡ-Α του ορού αίματος στις περιπτώσεις με σύνδρομο Down, ενώ οι περιπτώσεις ανίχνευσης του συνδρόμου Down αυξάνουν όταν οι χαμηλές τιμές ΡΑΡΡ-Α συνδυάζονται με υψηλές τιμές Fβ-hCG. Η εφαρμογή ενός λογάριθμου που συνδυάζει την ΡΑΡΡ-Α, την β-hcg με την ηλικία της επιτόκου, έχει ποσοστό ανίχνευσης του συνδρόμου Down 66,6% για 5% ψευδώς θετικά μεταξύ 9ης 12ης εβδομάδας κυήσεως. Τελευταία γίνονται προσπάθειες συνδυασμού των βιοφυσικών και των βιοχημικών δεικτών στο 1ο τρίμηνο της εγκυμοσύνης για την ανίχνευση του κινδύνου γέννησης νεογνού με σύνδρομο Down. Πληθυσμιακός υπερηχογραφικός έλεγχος Η υπερηχογραφική εξέταση σήμερα αποτελεί βασικό τμήμα της μαιευτικής πράξης, καθόσον δεν υπάρχουν ενδείξεις ανεπιθύμητης επίδρασης. Η ευαισθησία των υπερήχων (ψευδώς αρνητική) και η ειδικότητα (ψευδώς θετικό ) για τη διάγνωση συγγενών ανωμαλιών του εμβρύου εξαρτάται από την εκπαίδευση και την ικανότητα του χειριστή ιατρού, καθώς και από την ποιότητα των υπερηχογραφικών μηχανημάτων. Ο καθορισμός της ηλικίας του εμβρύου αποτελεί μία από τις πλέον σημαντικές πληροφορίες για την ερμηνεία όλων των σημείων και των εξετάσεων που γίνονται κατά τη διάρκεια της κύησης. Η εμβρυϊκή ηλικία εκτιμάται καλύτερα κατά τη διάρκεια της εμβρυϊκής περιόδου (7-8 εβδ.) και όχι αργότερα από το τέλος του πρώτου τριμήνου (11-14 εβδ.), επιτρέποντας και την πλήρη μορφολογική διερεύνηση του εμβρύου. Τα στοιχεία αυτά ελέγχονται ξανά κατά τη διάρκεια της υπερηχογραφικής εξέτασης του δευτέρου τριμήνου, η οποία θα πρέπει να γίνεται πριν από τις 24 εβδομάδες. Οπως και ο πρώτος έλεγχος για συγγενείς ανωμαλίες του εμβρύου στις 11-14 εβδομάδες, έτσι και ο έλεγχος στο δεύτερο τρίμηνο θα πρέπει να περιλαμβάνει εξονυχιστική εξέταση όλων των συστημάτων και οργάνων του εμβρύου. Κάθε συγγενής ανωμαλία που ανιχνεύεται ή κάθε παρέκκλιση από το φυσιολογικό που ελέγχεται σε υπερηχογράφημα επιπέδου Ι, θα πρέπει να παραπέμπεται σε υπερηχογραφική εξέταση επιπέδου ΙΙ ή ΙΙΙ, ενώ θα πρέπει να συνδυάζονται με όλες εκείνες τις απαραίτητες μεθόδους για την ολοκλήρωση της διάγνωσης. Η ακρίβεια και η αποτελεσματικότητα των υπερήχων στη διάγνωση συγγενών ανωμαλιών του εμβρύου είναι δύσκολο να εκτιμηθεί, καθόσον τα αποτελέσματα επηρεάζονται σημαντικά και τα ποσοστά ευαισθησίας διαφέρουν αναλόγως του πληθυσμιακού δείγματος. Τα τελευταία στοιχεία ευαισθησίας μαζικού ελέγχου σε μεγάλα δείγματα μη επιλεγμένου μαιευτικού πληθυσμού, ξεπερνούν το 50% όταν μελετώνται μείζονες και ελάσσονες συγγενείς διαμαρτίες, και προσεγγίζουν το 80% για μείζονες συγγενείς ανωμαλίες. Σε πληθυσμούς υψηλού κινδύνου (με επικρά- 157

Προγεννητική Διάγνωση Αντσακλής Α. τηση συγγενών ανωμαλιών >95%), η χρήση των υπερήχων στην ενδομήτρια διάγνωση ορισμένων διαμαρτιών επικυρώνεται από ευαισθησία 89-99% και ειδκότερα 99-100%. Τα στοιχεία αυτά περιορίζονται σε εξετάσεις που πραγματοποιούνται σε επίπεδο ΙΙΙ και υπάρχει βοήθεια από ειδικούς παιδοκαρδιολόγους για συγγενείς καρδιοπάθειες. Είναι γενικά παραδεκτό ότι τα οφέλη της υπερηχογραφικής εξέτασης ρουτίνας σε επίτοκες χαμηλού κινδύνου για τον έλεγχο συγγενών ανωμαλιών του εμβρύου υπερτερούν του κόστους. Η εγκυρότητά τους όμως σαν εξέταση ελέγχου για συγγενείς ανωμαλίες στο γενικό πληθυσμό αποτελεί θέμα συζήτησης. Prenatal Diagnosis Α. Αntsaklis A Department of obstetrics and Gynecology of University of Athens, Greece Correspondence to: A. Antsaklis Lampsakou 11, 11528 Greece Τel: 210-7708449 e-mail: aantsak@med.uoa.gr Βιβλιογραφία 1. Wald Ν J and Cuckle Η S: Recent advances in screening for neural tube defects and Down's syndrome. Clin Obstet Gynecol 1:649, 1987. 2. Haddow J Ε, Palomaki Β S αnd Knight G Ι: Prenatal screening for Down's syndrome with use of maternal serum markers. Ν Engl J Med 237:588, 1992. 3. Brumfield CG, Lin S, Conner W et al: Pregnancy outcome following genetic amniocentesis at 11-14 weeks gestation. Ost Gynecol 88: 114-118, 1996. 4. Working Party on Amniocentesis: An assessment of the hazards of amniocentesis. Br J Obstet Gynaecol 85 (suppl 2) :1, 1978. 5. Tabor Α, Phillips J, Madsen Μ et al: Randomized controlled trial of genetic amniocentesis in 4606 low risk women, Lancet 1 :287, 1986. 6. Brambati Β, Lanzani Α and Tulni Ι: Transabdominal and transcervical chorionic villus sampling. Efficacy and risk evaluation of 2411 cases. Am J Hum Genet 35:160, 1990. 7. Canadian Collaborative CVS - Amniocentesis Clinical Trial Group. Multicenter randomized clinical trial of chorionic villus sampling and amniocentesis. Lancet 1: 1, 1989. 8. Froster U G and Jackson Ι: Limp defects and chorionic villus sampling. Results from an international registry 1992-1994. Lancet 347 (9000) 489, 1996. 9. Leνί S, Hyjazi G and Schaaps J Ρ: Sensitivity and specificity of routine antenatal screening for congenital anomalίes by ultrasound. The Belgian Multifetal Study. Ultrasound Obstet Gynecol 1: 102-11, 1991. 10. Hegge F Ν, Franklin R W, Watson Ρ Τ and Calhom Β C: Fetal malformation commonly detectable on obstetric ultrasound. J Repr Med 35:391, 1990. 11. Reece Ε Α, Gioldstein Ι and Chatwani Α: Transabdominal needle embryofetoscopy. Α new technique passing the way for early fetal therapy. Obst Gynecol 84:634-636, 1994. 12. Nyberg Ο Α, Mahoney Β S and Pretorius Ο Η: Diagnostic ultrasound of fetal anomalies: text and atlas. Chicago Year Book Medical Publishers 1990. 158