Πως μεταφράζονται σε όφελος για τα άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 τα δεδομένα της καρδιαγγειακής μελέτης DEVOTE

Πως μεταφράζονται σε όφελος για τα άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 τα δεδομένα της καρδιαγγειακής μελέτης DEVOTE Ε. Διακουμοπούλου Διευθύντρια ΕΣΥ ΑΠΠΚ Ιατρικής Σχολής ΕΚΠΑ & Διαβητολογικό κέντρο ΓΝΑ «ΛΑΪΚΟ

Περιγραφή της μελέτης Χαρακτηριστικά μελέτης Τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, με ενεργό φάρμακο σύγκρισης Treat-to-target Με βάση τον αριθμό συμβαμάτων Πρωτεύων στόχος Να επιβεβαιωθεί η καρδιαγγειακή ασφάλεια της ινσουλίνης Degludec σε σχέση με την ινσουλίνη Glargine U100 Δευτερεύων στόχος Να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της ινσουλίνης degludec σε άτομα με ΣΔΤ2 και υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο

*Επιβεβαιωμένο από ανεξάρτητη αρχή (EAC ) MACE: Μείζον καρδιαγγειακό επεισόδιο Ο καρδιαγγειακός θάνατος περιλαμβάνει και την αδιευκρίνιστη αιτία θανάτου. Σοβαρή ορίζεται ως επεισόδιο που απαιτεί τη βοήθεια άλλου προσώπου για χορήγηση υδατανθράκων, γλυκαγόνης ή άλλες διορθωτικές ενέργειες. Μετρήσεις γλυκόζης αίματος μπορεί να μην είναι διαθέσιμες κατά τη διάρκεια ενός συμβάντος, αλλά η νευρολογική ανάκαμψη μετά την επιστροφή της γλυκόζης αίματος σε φυσιολογικά επίπεδα θεωρείται επαρκής απόδειξη ότι η υπογλυκαιμία προκλήθηκε από χαμηλή γλυκόζη αίματος. DEVOTE: σχεδιασμός μελέτης 7637 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν Ινσουλίνη degludec μια φορά ημερησίως (blinded vial) + Standard of care ΙνσουλίνηGlar U100 μια φορά ημερησίως (blinded vial) + Standard of care Περίοδος Follow-up Περίοδος Follow-up τυχαιοποίηση Προσωρινή ανάλυση (συγκέντωση 150 MACE) Τέλος θεραπείας 30 ημέρες (συγκέντρωση 633 MACE) Κριτήρια ένταξης: Διαβήτης τύπου 2 Τρέχουσα θεραπεία 1 από του στόματος ή ενέσιμους αντιδιαβητικούς παράγοντες HbA 1c 7.0% ή HbA 1c <7.0% και αγωγή με βασική ινσουλίνη 20 U/ημέρα Προφίλ υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου: ηλικία > 50 & ΚΑ νόσος ή ΧΝΝ ή ηλικία > 60 & παράγοντες κινδύνου για ΚΑ νόσο Χαρακτηριστικά μελέτης Πρωτογενές καταληκτικό σημείο Δευτερογενή καταληκτικά σημεία Τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή, με ενεργό φάρμακο σύγκρισης, treat-to-target, με βάση τον αριθμό συμβαμάτων Χρόνος από την τυχαιοποίηση έως την εμφάνιση του πρώτου σύνθετου συμβάματος MACE: ΚΑ θάνατος*, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου* ή μη θανατηφόρο ΑΕΕ* Συχνότητα εμφάνισης σοβαρών υπογλυκαιμικών επεισοδίων * Αριθμός σοβαρών υπογλυκαιμικών επεισοδίων*

DEVOTE διεθνής μελέτη CANADA 6 sites 70 patients UNITED STATES 269 sites UNITED KINGDOM 8 sites 80 patients SPAIN 6 sites 60 patients CROATIA 5 sites 46 patients POLAND 8 sites 135 patients ROMANIA 4 sites 84 patients RUSSIAN FEDERATION 20 sites 240 patients KOREA 4 sites 61 patients JAPAN 7 sites 61 patients MEXICO 7 sites 162 patients 5201 patients BRAZIL 10 sites 303 patients ALGERIA 6 sites 63 patients ITALY 10 sites 140 patients GREECE 6 sites 90 patients INDIA 26 sites 357 patients THAILAND 6 sites 68 patients MALAYSIA 8 sites 102 patients ARGENTINA 4 sites 120 patients SOUTH AFRICA 15 sites 194 patients GLOBALLY 5 ηπείρους 20 χώρες 438 κέντρα 7637 άτομα με ΣΔΤ2

Χαρακτηριστικά συμμετεχόντων στην έναρξη της μελέτης Παράμετρος Ινσουλίνη Degludec Ινσουλίνη Glargine U100 Συνολικός αριθμός συμμετεχόντων, n 3818 3819 Ηλικία, έτη* 64.9 65.0 Φύλλο, Άρρεν % 62.8 62.4 Διάρκεια διαβήτη, έτη* 16.6 16.2 Προφίλ ΚΑ* κινδύνου Εγκατεστημένη ΚΑ ή ΧΝΝ και ηλικία 50 years, % 85.5 84.9 Με παράγοντες ΚΑ κινδύνου και ηλικία 60 years, % 14.1 14.8 BMI, kg/m 2 * 33.6 33.6 HbA 1c, %* 8.4 8.4 FPG, mg/dl* 169.8 173.5 *Μέση τιμή. HbA 1c και FPG τιμές στην τυχαιοποίηση. Όλες οι άλλοι παράμετροι μετρήθηκαν κατά τη φάση της διαλογής. BMI: Δείκτης Μάζας Σώματος. ΧΝΝ: Χρόνια νεφρική νόσος. ΚΑ: καρδιαγγειακό. FPG: Γλυκόζη πλάσματος νηστείας

Άτομα με ένα επεισόδιο (%) Κύρια έκβαση (3-point MACE): Θάνατος καρδιαγγειακής αιτιολογίας, μη θανατηφόρο έμφραγμα μυοκαρδίου, ή μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο 12 10 8 6 4 2 Rate: 4.71/100 PYO Rate: 4.29/100 PYO Insulin degludec IGlar U100 356 ασθενείς 325 ασθενείς HR: 0.91 [0.78; 1.06] 95% CI Non-inferiority confirmed p<0.001 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Χρόνος μέχρι το 1 ο επιβεβαιωμένο EAC επεισόδιο (μήνες) Insulin degludec (N) 3818 3765 3721 3699 3611 3563 3504 2851 1767 811 217 IGlar U100 (N) 3819 3758 3703 3655 3595 3530 3472 2832 1742 811 205 Πλήρες σύνολο ανάλυσης. Ανάλυση για τη θεραπεία σύμφωνα με το μοντέλο Cox. Η ανάλυση περιλαμβάνει συμβάντα μεταξύ της ημερομηνίας τυχαιοποίησης και της ημερομηνίας παρακολούθησης. Οι ασθενείς χωρίς συμβάντα εξετάζονται στην τελευταία επαφή (τηλέφωνο ή επίσκεψη). EAC: Επεισόδιο επιβεβαιωμένο από ανεξάρτητη αρχή. N: Αριθμός ατόμων με κίνδυνο. PYO: ασθενο-έτη παρατήρησης

Δόση βασικής ινσουλίνης (U/kg) Δόση βασικής ινσουλίνης (U/kg) 1,2 Ινσουλίνη Degludec 1,0 Ινσουλίνη Glargine U100 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 Μήνες από την τυχαιοποίηση Ινσουλίνη Degludec (N) 3724 3575 3424 3290 1125 55 Glargine U100 (N) 3717 3542 3385 3239 1134 61

% mmol/l Γλυκαιμικός έλεγχος Μέση μεταβολή στη HbA1c από την έναρξη μέχρι τον μήνα 24 Μέση μεταβολή στην FPG από την έναρξη μέχρι τον μήνα 24 Insulin degludec IGlar U100 0,0-0,5-1,0-0,86-0,84 0,0-0,5-1,0-1,5-2,0-2,5-39.9 mg/dl (-2.2 mmol/l) -34.9 mg/dl (-1.9 mmol/l) 0-5 -10-15 -20-25 -30-35 -40-45 mg/dl Post hoc ETD: 0.01% [ 0.05; 0.07] 95% CI Post hoc ETD: 7.2 mg/dl [ 10.3; 4.1] 95% CI ( 0.4 mmol/l [ 0.6; 0.2] 95% CI ) p <0.001 Full analysis set ETD, estimated treatment difference

Άτομα με ένα επεισόδιο (%) Συχνότητα εμφάνισης σοβαρής υπογλυκαιμίας 10 8 6 4 2 Odds ratio: 0.73 [0.60, 0.89] 95% CI p <0.001 Ινσουλίνη Degludec Ινσουλίνη Glargine U100 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Χρόνος (μήνες) Ινσουλίνη Degludec (N=3818) Ινσουλίνη Glargine U100 (N=3819) N % N % Επιβεβαιωμένα από ανεξάρτητη αρχή 187 4.9 252 6.6

Μέσος αριθμός σοβαρών επεισοδίων ανά 100 ασθενείς - έτη Full analysis set. Mean number of confirmed severe hypoglycaemic episodes. The number of events is analyzed using a negative binomial regression model using a log link and the logarithm of the observation time (100 years) as offset E: αριθμός επεισοδίων. R: επεισόδια ανά 100 ασθενο-έτη παρατήρησης. EAC, Event Adjudication Committee; Αθροιστικός αριθμός επεισοδίων σοβαρής υπογλυκαιμίας Ινσουλίνη Degludec 16 12 8 Rate ratio: 0.60 [0.48, 0.76] 95% CI p <0.001 Ινσουλίνη Glargine U100 4 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Χρόνος (μήνες) Επιβεβαιωμένα από ανεξάρτητη αρχή (EAC) Ινσουλίνη Degludec (N=3818) Ινσουλίνη Glargine U100 (N=3819) E R E R 280 (187) 3.70 472 (252) 6.25

Μέσος αριθμός επεισοδίων ανά 100 ασθενοέτη R*rate/100 patient-years of observation E=events, N=patients (number) Αθροιστικός αριθμός επεισοδίων σοβαρής νυκτερινής υπογλυκαιμίας 5 4 3 2 1 Rate ratio: 0.47 [95% CI, 0.31-0.73] p <0.001 Ινσουλίνη Degludec Ινσουλίνη Glargine U100 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Χρόνος (μήνες) Επεισόδια σοβαρής νυκτερινής υπογλυκαιμίας επιβεβαιωμένα από ανεξάρτητη αρχή Ινσουλίνη Degludec (N=3818) Ινσουλίνη Glargine U100 (N=3819) N % E R* N % E R* 38 1.0 49 0.65 73 1.9 106 1.40 *Σοβαρή νυκτερινή υπογλυκαιμία: επεισόδια που εμφανίστηκαν από 00:01 έως 05:59

Μέσος αριθμός σοβαρών επεισοδίων ανά 100 ασθενείς ανά έτος Μέσος αριθμός σοβαρών επεισοδίων ανά 100 ασθενείς ανά έτος Άτομα με ένα επεισόδιο (%) Μελέτη DEVOTE DEVOTE: διπλή τυφλή head-to-head μελέτη που επιβεβαίωσε την καρδιαγγειακή ασφάλεια της ινσουλίνης degludec σε σχέση με την ινσουλίνη glargine U100 DEVOTE: αναφέρθηκαν 752 επεισόδια σοβαρής υπογλυκαιμίας επιβεβαιωμένα από ανεξάρτητη αρχή 40% λιγότερα επεισόδια σοβαρής υπογλυκαιμίας με παρόμοιο γλυκαιμικό έλεγχο (HbA1c) 53% λιγότερα επεισόδια σοβαρής νυκτερινής υπογλυκαιμίας με επίτευξη χαμηλότερης γλυκόζης νηστείας 3-point MACE (primary) 12 10 8 6 4 2 0 HR: 0.91 [0.78; 1.06] 95% CI Non-inferiority confirmed p<0.001 Ινσουλίνη Glargine U100 Ινσουλίνη Degludec 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Χρόνος μέχρι το πρώτο επιβεβαιωμένο επεισόδιο (μήνες) Σοβαρή υπογλυκαιμία 16 12 8 4 Rate ratio: 0.60 [0.48; 0.76] 95% CI Superiority confirmed p<0.001 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Χρόνος (μήνες) Ινσουλίνη Degludec Ινσουλίνη Glargine U100 Σοβαρή νυκτερινή υπογλυκαιμία 5 4 3 2 1 Rate ratio: 0.47 [0.31; 0.73] 95% CI p<0.001 Ινσουλίνη Degludec Ινσουλίνη Glargine U100 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Χρόνος (μήνες) CI: διάστημα εμπιστοσύνης. MACE: μείζον καρδιαγγειακό επεισόδιο

RWE RCTs μελέτη DEVOTE : παρόμοια αποτελέσματα των μελετών σύγκρισης της ινσουλίνης Degludec για τις εκβάσεις της υπογλυκαιμίας σε άτομα με ΣΔΤ2 Estimated rate ratio [95% CI] BEGIN 1 (Pooled T2D Open access) Phase 3a Overall confirmed 0.83 [0.74; 0.94]* Nocturnal confirmed 0.68 [0.57; 0.82]* Severe 0.81 [0.42; 1.56] SWITCH 2 Overall confirmed 0.77 [0.70; 0.85]* Nocturnal confirmed 0.75 [0.64; 0.89]* Severe 0.49 [0.26; 0.94]* DEVOTE Nocturnal severe 0.47 [0.31; 0.73]* Severe 0.60 [0.48; 0.76]* Overall 0.21 [0.11; 0.38]* EU-TREAT Non-severe nocturnal 0.09 [0.03; 0.28]* Severe 0.08 [0.01; 0.85]* 0,01 0,02 0,03 0,06 0,13 0,25 0,50 1,00 2,00 Favours IDeg Favours comparator *Significant difference. Data are from the full treatment period. CI, confidence interval; RCT, randomised controlled trial; RWE, real-world evidence; T1D, type 1 diabetes; T2D, type 2 diabetes. 1. Ratner RE et al. Diabetes Obes Metab 2013;15:175 84; 2. Wysham C et al. JAMA 2017;318:45 56; 3. Marso SP et al. N Engl J Med 2017;377:723-732.

DEVOTE ΓΛΥΚΑΙΜΙΚΗ ΔΙΑΚΥΜΑΝΣΗ ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΑ ΕΚΒΑΣΕΙΣ Beyond Cardiovascular Safety of Insulin Degludec versus Insulin Glargine in Patients with Type 2 Diabetes at High Risk of Cardiovascular Events Presented at the 53 rd Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes (EASD), Session 33. 15 September 2017, Lisbon, Portugal

Συσχέτιση γλυκαιμικής διακύμανσης και υπογλυκαιμίας Διακύμανση Υπογλυκαιμία Εκβάσεις Desouza et al. Diabetes Care 2010;33:1389 94; Driesen et al. J Neurosci Res 2007;85:575 82; Mooradian. Brain Res Brain Res Rev 1997;23:210 8; Sanon et al. Clin Cardiol 2014;37:499 504; Dhalla et al. J Hypertens 2000;18:655 73

Επίπτωση της γλυκαιμικής διακύμανσης στις εκβάσεις της μελέτης DEVOTE - DEVOTE 2 - Zinmann B et al. Day-to-day fasting glycaemic variability in DEVOTE: associations with severe hypoglycaemia and cardiovascular outcomes (DEVOTE 2). Diabetologia 2017; DOI 10. 1007/s 00125-017-4423-z Presented at the 53 rd Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes (EASD), Session 33. 15 September 2017, Lisbon, Portugal

Γλυκόζη αίματος (mmol/l) Γλυκαιμικός έλεγχος: παρόμοια HbA 1c, διαφορετικό γλυκαιμικό προφίλ 18 16 Υπεργλυκαιμία 324 288 14 12 10 8 6 4 Mean BG HbA 1c 7.8% Patient A Low variability Patient B High variability 252 216 180 144 108 72 Γλυκόζη αίματος (mg/dl) 2 Υπογλυκαιμία 36 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Χρόνος (ώρες) 0 Image adapted from Penckofer et al. Diabetes Technol Ther 2012;14:303 10; Vora & Heise. Diabetes Obes Metab 2013;15:701 12

Pre-breakfast SMBG (mmol/l) Ασθενείς με χαμηλή, μέτρια και υψηλή διακύμανση γλυκόζης από ημέρα σε ημέρα Ασθενείς με χαμηλή διακύμανση Ασθενείς με μέτρια διακύμανση Ασθενείς με υψηλή διακύμανση 16 14 12 10 8 6 4 2 0 0 5 10 15 20 0 5 10 15 20 0 5 10 15 20 250 200 150 100 50 0 (mg/dl) Μήνες από την τυχαιοποίηση Μήνες από την τυχαιοποίηση Μήνες από την τυχαιοποίηση Representative fasting SMBG profiles from three separate DEVOTE patients Zinmann B et al. Day-to-day fasting glycaemic variability in DEVOTE: associations with severe hypoglycaemia and cardiovascular outcomes (DEVOTE 2). Diabetologia 2017; DOI 10. 1007/s 00125-017-4423-z

Βασικά χαρακτηριστικά των ασθενών ανάλογα με την διακύμανση της γλυκόζης* Χαρακτηριστικά Ηλικία (έτη) BMI (kg/m 2 ) Χαμηλή διακύμανση n = 2528 64.7 ± 7.4 33.5 ± 6.7 Μέτρια διακύμανση n = 2530 65 ± 7.3 33.8 ± 6.9 Υψηλή διακύμανση n = 2528 65 ± 7.4 33.4 ± 6.9 Διάρκεια διαβήτη 14.1 ± 8.1 16.3 ± 8.6 18.8 ± 9.3 HbA1c % 8.1 ± 1.6 8.4 ± 1.6 8.8 ± 1.7 FPG (mmol/l) 9.2 ± 3.5 9.5 ± 3.7 9.9 ± 4.4 egfr (ml/min/1.73 m 2 CKD-EPI) 70.5 ± 21.1 6.7 ± 21.3 64.7 ± 21.8 *ηλικία, φύλο, εθνικότητα, φυλή, χώρα, διάρκεια διαβήτη, κάπνισμα, σωματικό βάρος, BMI, αρτηριακή υπέρταση, HbA1c, egfr, ολική chol, LDL, HDL, TG Zinmann B et al. Day-to-day fasting glycaemic variability in DEVOTE: associations with severe hypoglycaemia and cardiovascular outcomes (DEVOTE 2). Diabetologia 2017; DOI 10. 1007/s 00125-017-4423-z

Διακύμανση γλυκόζης & επίπεδα HbA1c ανάλογα με το μέγεθος της διακύμανσης Zinmann B et al. Day-to-day fasting glycaemic variability in DEVOTE: associations with severe hypoglycaemia and cardiovascular outcomes (DEVOTE 2). Diabetologia 2017; DOI 10. 1007/s 00125-017-4423-z

Ρυθμός (επεισόδια /100 ασθενο-έτη παρατήρησης) Εκβάσεις με βάση το μέγεθος της διακύμανσης 6 Χαμηλή διακύμανση Μέτρια διακύμανση Υψηλή διακύμανση 5 4 3 2 1 0 Σοβαρή Υπογλυκαιμία MACE Θάνατος από κάθε αιτία MACE, μείζον ανεπιθύμητο καρδιαγγειακό συμβάν

Zinmann B et al. Day-to-day fasting glycaemic variability in DEVOTE: associations with severe hypoglycaemia and cardiovascular outcomes (DEVOTE 2). Diabetologia 2017; DOI 10. 1007/s 00125-017-4423-z Συσχέτιση γλυκαιμικής διακύμανσης από ημέρα σε ημέρα και εκβάσεων Σοβαρή υπογλυκαιμία MACE Hazard ratio [95% CI] p-value Μη προσαρμοσμένη 4.11 [3.15; 5.35] <0.0001 Προσαρμοσμένη για HbA 1c 4.15 [3.17; 5.44] <0.0001 Προσαρμοσμένη για HbA 1c και BC 3.37 [2.52; 4.50] <0.0001 Μη προσαρμοσμένη 1.36 [1.12; 1.65] 0.0023 Προσαρμοσμένη για HbA 1c 1.30 [1.06; 1.58] 0.0101 Προσαρμοσμένη για HbA 1c και BC 1.21 [0.98; 1.49] 0.0811 ns Θάνατος κάθε αιτιολογίας Μη προσαρμοσμένη 1.58 [1.23; 2.03] 0.0004 Προσαρμοσμένη για HbA 1c 1.53 [1.19; 1.98] 0.0011 Προσαρμοσμένη για HbA 1c και BC 1.33 [1.01; 1.75] 0.0432 0,5 1,0 2,0 4,0 8,0 Hazard ratio [95% CI] Variability is reported on a continuous scale. Adjusted for HbA 1c : most recent HbA 1c on a continuous scale. Adjusted for HbA 1c and BC: most recent HbA 1c on a continuous scale and BC (investigational product, sex, region, age at baseline, smoking status at baseline, diabetes duration at baseline, cardiovascular risk-group inclusion criteria, insulin-naïve at baseline and renal function [egfr] at baseline). BC, baseline characteristics; CI, confidence interval

Συμπεράσματα Η γλυκαιμική διακύμανση νηστείας από ημέρα σε ημέρα σχετίζεται σημαντικά με: Σοβαρή υπογλυκαιμία Θάνατο κάθε αιτιολογίας Η συσχέτιση της γλυκαιμικής διακύμανσης από ημέρα σε ημέρα και των MACE δε διατηρήθηκε μετά την προσαρμογή στα βασικά χαρακτηριστικά και στην πιο πρόσφατη HbA 1c Αυτά τα δεδομένα υποστηρίζουν το κλινικό όφελος μιας βασικής ινσουλίνης, το οποίο είναι η χαμηλή διακύμανση από ημέρα σε ημέρα και επομένως η διατήρηση/παροχή σταθερής γλυκαιμίας νηστείας

Σοβαρή υπογλυκαιμία και συσχέτιση με εκβάσεις - DEVOTE 3 - Pieber TR. et al. DEVOTE 3: temporal relationships between severe hypoglycaemia, cardiovascular outcomes and mortality. Diabetologia 2017: DOI 10. 1007/s00125-017-4422-0 Presented at the 53 rd Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes (EASD), Session 33. 15 September 2017, Lisbon, Portugal

Σοβαρή υπογλυκαιμία και εκβάσεις Η σοβαρή υπογλυκαιμία σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο MACE και θανάτου από κάθε αιτία στις μελέτες καρδιαγγειακών εκβάσεων : VADT ACCORD ADVANCE EXAMINE ORIGIN LEADER MACE, μείζον ανεπιθύμητο καρδιαγγειακό συμβάν ACCORD Study Group. N Engl J Med 2008;358:2545 59; Zinman et al. Diabetes 2017;66(Suppl. 1):A95; Duckworth et al. J Diabetes Complications 2011;25:355 61; Duckworth et al. N Engl J Med 2009;360:129 39; Goto et al. BMJ 2013;347:f4533; Bonds et al. BMJ 2010;340:b4909; Zoungas et al. N Engl J Med 2010;363:1410 8, for the ADVANCE Collaborative Group; Mellbin et al. Eur Heart J 2013;34:3137 44, for the ORIGIN Trial Investigators

Ανασκόπηση των εκβάσεων στην DEVOTE Αριθμός ασθενών * Ρυθμός (επεισόδια/100 ασθενο-έτη ) Πρώτο MACE 681 4.50 Μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου 313 2.07 Μη θανατηφόρο εγκεφαλικό 150 0.99 Καρδιαγγειακός θάνατος 278 1.84 Ασταθής στηθάγχη που απαιτεί νοσηλεία 145 0.96 Σοβαρή υπογλυκαιμία (adjudicated) 439 4.97 1 σοβαρό υπογλυκαιμικό επεισόδιο πριν από το MACE 32 6.34 2 σοβαρό υπογλυκαιμικό επεισόδιο πριν από το MACE 6 4.35 MACE πριν από σοβαρό υπογλυκαιμικό επεισόδιο 16 Θάνατος κάθε αιτιολογίας 423 2.80 Σοβαρή υπογλυκαιμία πριν από θάνατο κάθε αιτιολογίας 38 7.32 *pooled population Pieber TR. et al. DEVOTE 3: temporal relationships between severe hypoglycaemia, cardiovascular outcomes and mortality. Diabetologia 2017: DOI 10. 1007/s00125-017-4422-0

Κίνδυνος MACE και θανάτου κάθε αιτιολογίας μετά από σοβαρό υπογλυκαιμικό επεισόδιο Hazard ratio [95% CI] Prior severe hypoglycaemia No prior severe hypoglycaemia N R N R First 3-point MACE 1.38 [0.96; 1.96] 32 6.34 649 4.57 (ns) First 4-point MACE 1.37 [0.99; 1.91] 37 7.44 768 5.47 Individual components (ns) Non-fatal myocardial infarction 0.74 [0.36; 1.49] 8 1.57 305 2.13 Non-fatal stroke 1.81 [0.92; 3.57] 9 1.76 141 0.97 Cardiovascular death (including unknown) 2.14 [1.37; 3.35] 21 4.05 257 1.76 Unstable angina requiring hospitalisation 1.34 [0.59; 3.04] 6 1.18 139 0.96 All-cause mortality 2.51 [1.79; 3.50] 38 7.32 385 2.64 * * 0,25 0,5 1 2 4 Hazard ratio [95% CI] *p=0.001 CI, confidence interval; N, number of patients; R, events per 100 patient-years of observation Υψηλότερος κίνδυνος MACE/θανάτου κάθε αιτιολογίας οποιαδήποτε στιγμή μετά από σοβαρή υπογλυκαιμία ns = Non significant relationship between severe hypoglycaemia and MACE

Κίνδυνος MACE μετά από σοβαρό υπογλυκαιμικό επεισόδιο ανάλογα με το χρονικό διάστημα Window (days) Hazard ratio [95% CI] MACE with prior severe hypoglycaemia in window MACE without prior severe hypoglycaemia in window N R N R Any time 1.38 [0.96; 1.96] 32 6.34 649 4.57 365 days 1.15 [0.74; 1.79] 20 5.34 661 4.62 180 days 1.24 [0.72; 2.15] 13 5.74 668 4.62 90 days 1.12 [0.53; 2.37] 7 5.28 674 4.63 60 days 1.16 [0.48; 2.80] 5 5.46 676 4.63 30 days 1.28 [0.41; 3.99] 3 6.10 678 4.63 15 days 0.82 [0.11; 5.80] 1 3.87 680 4.64 0,0625 0,125 0,25 0,5 1 2 4 8 *δεν υπήρχε χρονική συσχέτιση μεταξύ σοβαρής Hazard ratio [95% CI] Υψηλότερος κίνδυνος MACE οποιαδήποτε στιγμή μετά από σοβαρή υπογλυκαιμία CI, confidence interval; N, number of patients; R, events per 100 patient-years of observation υπογλυκαιμίας και MACE. Η έλλειψη συσχέτισης μεταξύ σοβαρής υπογλυκαιμίας & MACE διατηρήθηκε μετά διατηρήθηκε μετά από προσαρμογή για BC: ηλικία, φύλο, HbA1c, BMI, διάρκεια διαβήτη, είδος χορηγούμενης ινσουλίνης, ηπατική ανεπάρκεια, νεφρική λειτουργία & ομάδα ΚΑ κινδύνου κατά την ένταξη

Κίνδυνος θανάτου κάθε αιτιολογίας μετά από σοβαρό υπογλυκαιμικό επεισόδιο ανάλογα με το χρονικό διάστημα Window (days) Hazard ratio [95% CI] All-cause mortality with prior severe hypoglycaemia in window All-cause mortality without prior severe hypoglycaemia in window N R N R Any time 2.51 [1.79; 3.50]* 38 7.32 385 2.64 365 days 2.78 [1.92; 4.04] 30 7.78 393 2.67 180 days 3.13 [1.99; 4.90] 20 8.56 403 2.71 90 days 3.28 [1.85; 5.83] 12 8.95 411 2.74 60 days 2.74 [1.30; 5.79] 7 7.40 416 2.77 30 days 3.66 [1.51; 8.84] 5 9.84 418 2.77 15 days 4.20 [1.35; 13.09] 3 11.23 420 2.78 0,25 0,5 1 2 4 8 16 Hazard ratio [95% CI] Υψηλότερος κίνδυνος θανάτου κάθε αιτιολογίας οποιαδήποτε στιγμή μετά από σοβαρή υπογλυκαιμία CI, confidence interval; N, number of patients; R, events per 100 patient-years of observation, *p=0.001 υπήρχε μεγαλύτερος κίνδυνος θανάτου κάθε αιτιολογίας 15, 30, 60, 90, 180 & 365 ημέρες μετά από ένα σοβαρό υπογλυκαιμικό επεισόδιο συγκριτικά με την μη εμφάνιση σοβαρής υπογλυκαιμίας για το ίδιο χρονικό διάστημα

Συμπεράσματα Τα δεδομένα από αυτές τις μελέτες δείχνουν συσχέτιση μεταξύ της σοβαρής υπογλυκαιμίας και θανάτου από κάθε αιτιολογία Δεν υπήρχε σημαντική συσχέτιση μεταξύ σοβαρής υπογλυκαιμίας και MACE, αλλά υπήρχε στατιστικά σημαντικά υψηλότερος κίνδυνος για καρδιαγγειακό θάνατο μετά από σοβαρό υπογλυκαιμικό επεισόδιο. Τα στοιχεία υποστηρίζουν μια προσωρινή συσχέτιση μεταξύ σοβαρής υπογλυκαιμίας και θανάτου κάθε αιτιολογίας Τα ευρήματα αυτά υποδεικνύουν ότι η σοβαρή υπογλυκαιμία σχετίζεται με υψηλότερη θνησιμότητα.

Ευχαριστώ

Αλγόριθμος τιτλοποίησης βασικής ινσουλίνης Στόχος γλυκόζης πλάσματος νηστείας (71 90 mg/dl) Η χαμηλότερη από τρεις τιμές SMBG πριν το πρωινό μία φορά την εβδομάδα mg/dl Προσαρμογή δόσης βασικής ινσουλίνης μονάδες <71-2 71 90 0 91 126 +2 >126 +4 Εναλλακτικός στόχος τιτλοποίησης (91 126 mg/dl) Η χαμηλότερη από τρεις τιμές SMBG πριν το πρωινό μία φορά την εβδομάδα mg/dl Προσαρμογή δόσης βασικής ινσουλίνης Μονάδες <90-2 91 126 0 >126 +2 Ο αλγόριθμος εναλλακτικής τιτλοδότησης δεν προσδιορίστηκε στο πρωτόκολλο. SMBG: Αυτοέλεγχος γλυκόζης αίματος

Τριπλό σημείο - MACE, τετραπλό σημείο - MACE και θάνατος από κάθε αιτία Hazard ratio [95% CI] Insulin Degludec Ινσουλίνη Glargine U100 N % N % Τριπλό σημείο-mace 0.91 [0.78; 1.06] 325 8.5 356 9.3 Καρδιαγγειακός θάνατος* 0.96 [0.76; 1.21] 136 3.6 142 3.7 Μη θανατηφόρο έμφραγμα μυοκαρδίου 0.85 [0.68; 1.06] 144 3.8 169 4.4 Μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο 0.90 [0.65; 1.23] 71 1.9 79 2.1 Τετραπλό σημείο-mace 0.92 [0.80; 1.05] 386 10.1 419 11.0 Ασταθής στηθάγχη που απαιτεί νοσηλεία 0.95 [0.68; 1.31] 71 1.9 74 1.9 Θάνατος από κάθε αιτία 0.91 [0.76; 1.11] 202 5.3 221 5.8 Υπέρ της ινσουλίνης Degludec 1.0 1.3 Hazard ratio [95% CI] Υπέρ της ινσουλίνης Glargine U100 *Ο καρδιαγγειακός θάνατος περιλαμβάνει αδιευκρίνιστη αιτία θανάτου. τετραπλό MACE: Καρδιαγγειακός θάνατος, Μη θανατηφόρο έμφραγμα μυοκαρδίου, Μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο, Ασταθής στηθάγχη που απαιτεί νοσηλεία

Συμπεράσματα καρδιαγγειακής έκβασης Επιβεβαιώθηκε η μη κατωτερότητα της ινσουλίνης Degludec έναντι της ινσουλίνης Glargine U100 για το χρονικό διάστημα μέχρι το πρώτο συμβάν τριπλό σημείο - MACE Ο εκτιμώμενος λόγος κινδύνου ήταν 0,91 [0,78; 1,06] 95% CI Το αποτέλεσμα επιβεβαιώθηκε και από τις αναλύσεις ευαισθησίας Ο εκτιμώμενος λόγος κινδύνου ήταν σταθερός μεταξύ των ακόλουθων: 4-σημείο MACE Μεμονωμένα συστατικά του MACE: μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο, μη θανατηφόρο MI, θάνατος CV * και ασταθής στηθάγχη που απαιτεί νοσηλεία Ο θάνατος από όλες τις αιτίες * Ο καρδιαγγειακός θάνατος περιλαμβάνει αδιευκρίνιστη αιτία θανάτου

Τιμές αναλόγων βασικής ινσουλίνης σε μορφή προγεμισμένης πένας Ονομασία, Μορφή, Περιεκτικότητα Λιανική τιμή ΤΙΜΗ/Unit ΚΟΣΤΟΣ/ΗΜΕΡΗΣΙΑΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ (40u/d) % ΔΙΑΦΟΡΑΣ ΤΙΜΗΣ/ΗΜΕΡΗΣΙΑ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ABASAGLAR INJ.SOL 100U/ML 2 BTx5 PF.PEN KwikPen x 3MLπολυσυσκευασία 85,05 0,028 1,13 LANTUS INJ.SOL 100 IU/ML BTx10 PF PEN (SOLO STAR) x 3 ML 98,92 0,033 1,32 16% LANTUS INJ.SOL 100 IU/ML BTx3 PF PEN (SOLO STAR) x 3 ML 32,15 0,036 1,43 26% LEVEMIR IN.SO.PF.P 100 U/ml FLEXPEN 5 PF.PEN X 3 ML 63,74 0,042 1,70 50% TOUJEO IN.SO.PF.P 300 Units/ml BTx3 PF.PENS (Solostar) x1,5ml 50,63 0,038 1,73* 52% TRESIBA INJ.SOL 100U/ML 5 PF.PEN - γυαλί (Flex Touch) x 3ML 86,05 0,057 2,29 102% *Με υπολογισμό 15% αύξησης των μονάδων που απαιτούνται για ημερήσια χορήγηση Π.Χ.Π. Toujeo 300 μονάδες/ml Δεδομένα από την ηλεκτρονική βάση του ΕΟΠΥΥ

DR Owens et al. Diabetes Metab Rev 2014; 30: 104-119

Annual rate of severe hypoglycaemia (events per patient-year) Annual rate of severe hypoglycaemia is higher than previously observed Results from the HAT study HAT study Non-interventional, global, 6-month 2,0 retrospective and 1-month prospective study of patient self-reported 1,5 hypoglycaemic events 1,0 n=27,585 (T1D: 8022; T2D: 19,563) 0,5 0,9 3,0 2,5 0,0 Prospective data suggest higher than previously observed rates of hypoglycaemia in T2D, in particular severe events T2D, retrospective (n=19,563) T2D, prospective (n=18,518) 2,5 Severe hypoglycaemia HAT, Hypoglycaemia Assessment Tool; T1D, type 1 diabetes; T2D, type 2 diabetes Khunti et al. Diabetes Obes Metab 2016;18:907 15; Khunti et al. Poster presented at the 10th International Diabetes Federation-Western Pacific Region Congress, 21 24 November 2014, Singapore