Διλήμματα και προκλήσεις σε ασθενείς με αυτοάνοση ηπατίτιδα Νικόλαος Κ. Γατσέλης Γεώργιος Ν. Νταλέκος

Διλήμματα και προκλήσεις σε ασθενείς με αυτοάνοση ηπατίτιδα Νικόλαος Κ. Γατσέλης Γεώργιος Ν. Νταλέκος Παθολογική Κλινική & Ομώνυμο Ερευνητικό Εργαστήριο Πανεπιστημίου Θεσσαλίας

Κλινική ποικιλομορφία & διαγνωστικά κριτήρια της ΑΗ

Ερώτηση: Τι από τα παρακάτω είναι σωστό σχετικά με τα επιδημιολογικά χαρακτηριστικά της ΑΗ; Α. Πρόκειται για μια σπάνια νόσο Β. Προσβάλλει κυρίως γυναίκες Γ. Προσβάλλει κυρίως γυναίκες νεαρής ηλικίας Δ. Τίποτα από τα παραπάνω

Ερώτηση: Ποιο από τα παρακάτω είναι λάθος σχετικά με την κλινική έκφραση της ΑΗ; Α. Σπάνια εμφανίζεται ως οξεία ικτερική ηπατίτιδα Β. 1/3 των ασθενών είναι εντελώς ασυμπτωματικοί Γ. 1/3 ενηλίκων & 1/2 παιδιών είναι ήδη κιρρωτικοί κατά τη διάγνωση Δ. Η πλειοψηφία των ασθενών έχει άτυπα γενικά συμπτώματα

Dalekos, Zachou et al, J Hepatol 2011. Zachou, Dalekos et al, Aliment Pharmacol Ther 2013. Gatselis, Dalekos, WJG 2015. Zachou, Dalekos et al, Aliment Pharmacol Ther 2016. EASL CPG, J Hepatol 2015. Νταλέκος ΕΕΜΗ 2015. Αυτοάνοση ηπατίτιδα Δεν είναι σπάνια νόσος αποκλειστικά γυναικών νεαρής ηλικίας Δεν υπάρχει χαρακτηριστικό σημείο ή σύμπτωμα Οξεία ικτερική ηπατίτιδα στο 20-30% Ασυμπτωματική νόσος περίπου 20% Φ/Ε: μπορεί χωρίς ευρήματα και/ή σημεία προχωρημένης νόσου Συνύπαρξη αυτοανόσων νόσων στον ασθενή ή 1 ου βαθ. συγγενή

Η ΑΗ δεν είναι νόσος γυναικών νεαρής ηλικίας Female N= 7 15 18 25 21 20 8 Male N= 4 6 4 6 11 9 4 Age at disease onset (years) Zachou, Dalekos, APT 2016.

Η ΑΗ προσβάλλει όλους τους πληθυσμούς & όλες τις ηλικιακές ομάδες mean age 47.5 ± 16.5 years 28% 60 years old n=173 Greek patients Gatselis et al, on behalf of Hellenic AIH Study Group of HASL

Azariadi, AASLD 2016

Απλοποιημένα κριτήρια για τη διάγνωση της ΑΗ Hepatology 2008

Η σημασία της IgG για τη διάγνωση της ΑΗ

ΑΗ: Εργαστηριακά AST/ALT (0.5-50x ULN) BILIRUBIN (0.5-50x ULN) alkaline phosphatase: κ.φ. ή μέτρια αυξημένη γ-σφαιρίνες (IgG, 1.1-5x ULN)* *Δυστυχώς ο προσδιορισμός της συχνά δεν γίνεται. Τιμές φυσιολογικές μπορούν να βρεθούν σε παιδιά, ηλικιωμένους ή οξείες περιπτώσεις (39%) Zachou, Dalekos, J Hepatol 2011. Zachou, Dalekos, APT 2013.Gatselis, Dalekos, WJG 2015. Zachou, Dalekos APT 2016. EASL CPG AIH, J Hepatol 2015. HASL CPG AIH, 2015.

7 ετών & ανικτερική οξεία ηπατίτιδα Αναφερόμενη «ίωση» ανώτερου αναπνευστικού μακρολίδη 2 νοσηλείες «Μητέρα» Claforan + μακρολίδη IgG & IgM CMV, EBV, μυκόπλασμα, HBV, HCV, HAV, RSV: ΑΡΝΗΤΙΚΑ US, ceruloplasmin, antitrypsin: (-) Insulin (!!!), AMA (!!!), SMA, LKM: (-) Adenovirus PCR (+), IgM HSV 1/2 (+) TSH, FT3, FT4: normal Νέο U/S: normal ΑΛΛΑ ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΣ IgG ΠΟΤΕ!!! Κλινικό παράδειγμα

7 ετών & ανικτερική οξεία ηπατίτιδα ΤΥΠΙΚΗ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ ΑΥΤΟΑΝΟΣΟΥ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑΣ Τύπου 2 Υψηλά θετικά αντισώματα LKM1 (IIF, ELISA & Western blot) Υψηλά θετικά αντισώματα κατά ιστικής διαγλουταμινάσης & απαμιδωμένης γλοιαδίνης Κλινικό παράδειγμα

Παρουσίαση της νόσου n=173 Greek patients Gatselis et al, on behalf of Hellenic AIH Study Group of HASL

Η σημασία του εργαστηρίου για τον προσδιορισμό των αυτοαντισωμάτων

Ερώτηση: Τι ΔΕΝ ισχύει σχετικά με τον προσδιορισμό αυτοαντισωμάτων σχετιζόμενων με ΑΗ Α. Ανιχνεύονται στο 50% των ασθενών όταν εκτελούνται σύμφωνα με τις Κατευθυντήριες Γραμμές Β. Έμμεσος ανοσοφθορισμός σε φρέσκιες κατεψυγμένες τομές ήπατος-νεφρών-στομάχου αρουραίων, αποτελεί δοκιμασία εκλογής για την ανίχνευση ANA, ΑΜΑ, SMA, LKM & LC-1 Γ. ELISA ή Western blot είναι δοκιμασίες εκλογής για τα anti-sla/lp Δ. Οι μέθοδοι και οι τιμές cut-off πρέπει να αναφέρονται, ΑΛΛΑ διαδοχικές μετρήσεις τίτλων των Abs μετά από τη διάγνωση ΔΕΝ συνιστώνται στους ενήλικες

Ερώτηση: Ποιοι τίτλοι αντισωμάτων με ΕΑΦ θεωρούνται υποστηρικτικοί για τη διάγνωση της ΑΗ σε συνδυασμό με άλλα κλινικά και εργαστηριακά χαρακτηριστικά; Α. Ενήλικες: 1/40 Παιδιά: 1/20 για ANA, SMA & 1/10 για anti-lkm1 Β. 1/80 για όλες τις ηλικίες Γ. 1/160 για όλες τις ηλικίες Δ. Εξαρτάται από τα όρια του εργαστηρίου με βάση τη μέθοδο

Αυτοαντισώματα AH-1 ANA SMA ANCA anti - ASGP-R anti - SLA/LP AH-2 anti - LKM-1 anti - LKM-3 anti - LC1 anti - ASGP-R ΑΗ σε APS-1: anti LM (anti-cyp1a2) Dalekos, Eur J Intern Med 2002. Zachou, J Autoimm Dis 2004. Krawitt, NEJM 2006. Bogdanos & Dalekos, Curr Med Chem 2008. Zachou, APT 2013. Gatselis, WJG 2015. EASL CPG AIH, J Hepatol 2015. HASL CPG AIH, 2015.

ΑΝΑ (in-house rat sections) Liver 50-60% AIH-1 patients Zachou et al APT 2013; Gatselis et al WJG 2015 Kidney ΑΝΑ (HEp2 substrate)

SMA VGT pattern in rat (liverkidney-stomach sections) 60-80% AIH-1 patients Kidney Stomach Zachou, Dalekos APT 2013, Gatselis, Dalekos WJG 2015

Zachou, APT 2013. Gatselis, WJG 2015. Weis, Lancet 2000. Dalekos, Eur J Intern Med 2002. Manns-Vogel, Hepatology 2006. Volkmann, J Autoimmun 2010. AIH-1: SLA/LP (20-30% of the patients) Detection with RIA, immunoblot, RLA, competitive ELISA, WB Marker of progressive disease Marker of relapse after treatment discontinuation

Liver Int 2014.

Liver autoimmune serology Commercial methods could lead to false negative The basic technique for the routine testing of autoantibodies relevant to results AIH is IIF on a freshly removed rodent (usually rat) multi-organ substrate panel that should include kidney, liver and stomach. Α clinically significant level of positivity would start at the arbitrary dilution of 1/40. In contrast, for subjects up to the age of 18 years, any level of autoantibody reactivity in serum is infrequent, so that positivity at dilutions of 1/20 for ANA and SMA and even 1/10 for anti-lkm-1 is clinically relevant. Vergani, J Hepatol 2004.

Οροαρνητική ΑΗ: Υπάρχει στα αλήθεια; EASL CPG AIH, J Hepatol 2015. HASL CPG AIH, 2015

Liver autoimmune serology (-)??? How many times during the course of the disease? Where? Which method? Commercial or in-house? Which dilution? Which substrate? Which conjugate? Vergani, J Hepatol 2004. EASL CPG AIH, J Hepatol 2015. HASL CPG AIH, 2015.

Liver disease of unknown origin IFL Autoantibody Test on rodent tissue sections + SLA/LP (ELISA or blot) ANA+ SMA+ LKM1/LC1+ SLA/LP+ Test Negative * Test also for elevated IgG-levels Only 10% of hospital labs in the Greek NHS offer an SLA/LP test, 5-10% LC1 and less than 1/3 of physicians know or ask Clinical for suspicion* these abs Consider AIH* remains or the cut-offs of IFL Liver biopsy screening!!!!!!!!!! ** These antibodies are highly specific for PBC diagnosis Repeat testing in specialised lab (including panca and specific immunoassays for LKM1, LKM3, LC1, SLA/LP, F-actin, Ro52, gp210**, sp100**) positive Consider AIH* negative Consider alternate diagnoses or Autoantibodynegative AIH EASL CPG AIH, J Hepatol 2015. HASL CPG AIH, 2015.

Η σημασία των αντιμιτοχονδριακών αντισωμάτων στην ΑΗ

61ys, high LFTs last 16 ys - mainly γ-gt/alp) Κλινικό παράδειγμα

Εναλλακτικές μορφές ΑΗ (variants) Ο όρος σύνδρομο επικάλυψης θεωρείται παραπλανητικός υπονοώντας συνύπαρξη 2 νοσημάτων Εναλλακτικές μορφές ΑΗ ΔΕΝ αφορούν επικαλυπτόμενα νοσήματα αλλά σε 1 νοσολογική οντότητα Επίπτωση: 5-9% στην ΑΗ ή PBC & 6-11% στη PSC H υπερδιάγνωση των variants εκθέτει αναίτια ασθενείς με χολοστατικό σύνδρομο σε κίνδυνο επιπλοκών από τα κορτικοστεροειδή EASL CPG AIH, J Hepatol 2015. HASL CPG AIH, 2015.

Γυναίκα 55 ετών Ελληνο-Αυστραλιανής καταγωγής εισήχθη σε Χ/ΚΗ κλινική λόγω ικτερικής ηπατίτιδας Χολοστατικά ένζυμα: κ.φ. U/S: χολολιθίαση Ιολογικός έλεγχος, φάρμακα, αλκοόλ: αρνητικά IgG: 2500 mg/dl ANA, SMA αλλά επίσης AMA: high positive Βιοψία: Σοβαρή λοβιακή ηπατίτιδα χωρίς περιπυλαία ηπατίτιδα. Εμπεριπόληση. ΟΧΙ αλλοιώσεις συμβατές με χρόνιες βλάβες χοληφόρων Κλινικό παράδειγμα

Κλινικό παράδειγμα Ποια είναι η διάγνωσή σας; Α. Οξεία αυτοάνοση ηπατίτιδα (ΑΗ) B. Πρωτοπαθής χολική χολαγγειίτιδα Γ. ΑΗ/ΠΧΧ variant Δ. ΑΗ/ΠΣΧ variant

Their significance is obscure, when identified in patients with other liver diseases, including autoimmune hepatitis (AH) Prevalence of AMA in AIH patients: 5-35% Kenny, Dig Dis Sci 1986. Czaja, Gastroenterology 1993. Czaja, Hepatology 2001. Farias, J Gastroenterol Hepatol 2006. Nezu, J Gastroenterol Hepatol 2006. Liaskos, J Gastroenterol Hepatol 2007. Montano-Loza, J Clin Gastroenterol 2008. O Brien, Hepatology 2008.

AMA in AIH Are the cases AH/PBC variants? No! Not at all

AMA in AIH Antimitochondrial antibodies n=173 Greek patients Gatselis et al, on behalf of Hellenic AIH Study Group of HASL

Antimitochondrial antibodies in Autoimmune Hepatitis Nikolaos K. Gatselis, Eirini I. Rigopoulou, Kalliopi Zachou and George N. Dalekos Department of Medicine & Research Laboratory of Internal Medicine, School of Medicine, University of Thessaly, Larissa, Greece

Η σημασία της βιοψίας για τη διάγνωση της ΑΗ

Ερώτηση Ποια από τις παρακάτω προτάσεις είναι σωστή: Α. Η βιοψία ήπατος είναι σχεδόν υποχρεωτικό προαπαιτούμενο για τη διάγνωση της ΑΗ Β. Για την οριστική διάγνωση της στεατοηπατίτιδας είναι απαραίτητη η βιοψία ήπατος Γ. Η ίνωση στις ιογενείς ηπατίτιδες μπορεί να εκτιμηθεί με μη επεμβατικά μέσα (π.χ.ελαστογραφία) Δ. Όλα τα παραπάνω

Ποια η σημασία της βιοψίας ήπατος; Υποχρεωτικό «προαπαιτούμενο» για τη διάγνωση της ΑΗ Ιδανικά πρέπει να γίνεται προ της έναρξης θεραπείας αν δεν υπάρχουν αντενδείξεις Βοηθά στον αποκλεισμό άλλων αιτίων (π.χ. NASH) & στις θεραπευτικές αποφάσεις (π.χ. δόσεις ανοσοκατασταλτι-κών, συχνότητα παρακολούθησης ανάπτυξης επιπλοκών) Υποδηλωτικά ευρήματα, αλλά όχι παθογνωμικά (ΙΙ-2): o πυλαία/περιπυλαία ηπατίτιδα με εμφανή πλασματοκύτταρα & λεμφοκύτταρα, ηπατοκυτταρικές ροζέττες, εμπεριπόληση Τα ιστολογικά ευρήματα δε συμβαδίζουν πάντοτε με τη βιοχημική δραστηριότητα Απαραίτητη προ της διακοπής της θεραπείας EASL CPG AIH, J Hepatol 2015. HASL CPG AIH, 2015.

65 ετών (πρώην βουλευτής) με ΣΔ και πυρετό 2 εβδ. Τελική διάγνωση: Σπλαγχνική λεϊσμανίαση o PCR pos μυελός & περιφερικό αίμα, επιδημιολογικό Hx pos o Ίαση κατόπιν χορήγησης L-AMP i.v. ΑΛΛΑ παραμονή υπερσφαιριναιμίας, υπολευκωματιναιμίας & παράταση INR Hx: NASH (βιοψία 94) λόγω AST/ALT (5x) Βιοψία: o Μέτριες φλεγμονώδεις διηθήσεις στα πυλαία κυρίως από πλασματοκύτταρα, λεμφοκύτταρα και λίγα ηωσινόφιλα o bridging necrosis όχι σημαντική στεάτωση ANA: 1/160 Κλινικό παράδειγμα

65 ετών (πρώην βουλευτής) με ΣΔ και πυρετό 2 εβδ. Ερευνητικό Εργαστήριο Παθολογικής Κλινικής Π.Θ. SLA/LP positive AIH-related cirrhosis not NASH Anti-SLA/LP ανιχνεύθηκαν στο 35% των κρυψιγενών/nash(??) ALF!!!!!! Bernal et al J Hepatol 2007 Κλινικό παράδειγμα

NAFLD/NASH vs. AH

Τι είναι η NAFLD; Non Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFL & NASH) Εναπόθεση λίπους (> 5% ηπατοκυττάρων στη βιοψία ή 1 H-MRS ή MRI) σε συνδυασμό με IR σε ασθενείς που ΔΕΝ καταναλώνουν αλκοόλ (<30 g/d άνδρες, <20 g/d γυναίκες) και ΔΕΝ έχουν 2γενή αίτια NAFLD Σχετικά πρόσφατα αναγνωρισμένη νόσος (Ludwig, 80) Ηπατική εκδήλωση μεταβολικού συνδρόμου EASL-EASD-EASO CPG, J Hepatol 2016

NAFL/NASH: Διαγνωστικά διλήμματα και προκλήσεις Ουσιαστικά κάθε αύξηση AST/ALT/γ-GT μπορεί να οφείλεται σε NAFL/NASH Δεν υπάρχει ένα απλό test διάγνωσης ή αποκλεισμού της NAFL/NASH

Αυτοάνοση ηπατίτιδα: Διαγνωστικά διλήμματα και προκλήσεις Ουσιαστικά κάθε αύξηση AST/ALT/γ-GT μπορεί να οφείλεται σε ΑΗ Δεν υπάρχει ένα απλό test διάγνωσης ή αποκλεισμού της ΑΗ Czaja AJ, Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2009; Gatselis, Dalekos et al WJG 2015, Dalekos, Zachou et al J Hepat 2011; EASL CPG J Hepat 2015; Zachou, Dalekos et al APT 2013 & 2016; Νταλέκος ΕΕΜΗ 2015

33 ετών με οξεία ικτερική ηπατίτιδα Απουσία γνωστού ιστορικού ηπατικής νόσου CHOL/TRIG: κ.φ. Απουσία διαβήτη BMI: 40 Χωρίς κατανάλωση αλκοόλ Χωρίς λήψη φαρμάκων / συμπληρωμάτων διατροφής Εργαστηριακά INR 1.25 Bil (mg/dl) 6.1 AST/ ALT (U/L) 514/ 548 γ-gt/ ALP (U/L) 144/ 117 Albumin/ globulins (g/l) 3.4/ 4.7 Κλινικό παράδειγμα

33 ετών με οξεία ικτερική ηπατίτιδα Έλεγχος για HAV, HBV, HCV, HEV: αρνητικός IgG 2550 mg/dl Έλεγχος αυτοαντισωμάτων: ΑΝΑ 1/160, SMA 1/320 (αλλά επίσης AMΑ με IIF, MIT3 ELISA, Western blotting!!!) Βιοψία ήπατος: μέτρια/σοβαρή περιπυλαία ηπατίτιδα, εμπεριπόληση, ροζέτες. Χωρίς αλλοιώσεις στα χοληφόρα ή στεάτωση!!! Απλοποιημένο score = 8 (Σίγουρη ΑΗ) Prednisolone 1 mg/kg/day i.v. Κλινικό παράδειγμα

Kindly provided by Prof. GK Koukoulis AIH: Clinical case 5; Note the presence of emperipolesis (one arrow) and peripolesis (two arrows)

Protocol proposal presented in Barcelona 2016 circulated (IAIHG) in August 2016 initiated in May 2017 AH and NAFLD/NASH issues 1. Do all NASH patients have truly only NASH? 2. NAFLD/NASH in AH: important player or innocent bystander? K. Zachou, N. Gatselis, E.I. Rigopoulou, GN Dalekos Department of Medicine & Research Laboratory of Internal Medicine, University of Thessaly, Larissa, Greece

Οι ασθενείς με NASH πάσχουν αληθώς όλοι από NASH; EASL-EASD-EASO CPG, J Hepatol 2016

No mention on IgG determination and liver autoimmune serology according to EASL CPG on AIH!!!! J Hepatol 2015

Είναι σημαντική η διαφορική διάγνωση NAFLD Αυτοανόσων νοσημάτων ήπατος; Η NAFL/NASH έχει τελείως διαφορετική πρόγνωση σε σχέση με αυτή των αυτοανόσων νοσημάτων ήπατος Η θεραπευτική αντιμετώπιση της NAFLD διαφέρει σημαντικά από αυτή των αυτοανόσων νόσων του ήπατος

Dig Dis Sci 2016.

Η καθυστέρηση στη διάγνωση οδηγεί στην κίρρωση και σε «δύσκολους» ασθενείς

Ερώτηση: Τι ποσοστό ασθενών με ΑΗ διαγιγνώσκεται ορθά κατά την πρώτη εκτίμηση; Α. 20% Β. 40% Γ. 60% Δ. 80%

63 ετών με αρθραλγίες επί 30 έτη Διάγνωση ουρικής αρθρίτιδας (ρευματολόγοι, ορθοπαιδικοί, παθολόγοι) θεραπεία με αλλοπουρινόλη Φυσιολογικές τρανσαμινάσες κατά τη διάρκεια του τελευταίου έτους Αντικειμενική εξέταση: Σημεία χρόνια ηπατικής νόσου Fibroscan: 27KPa (F4), SMA-F actin 1:160 VGT, α-actinin Abs (+++) Πρόκειται για τη φυσική ιστορία της ΑΗ (AIH-related burn-out cirrhosis)!!!!!!!! Κλινικό παράδειγμα

Καθυστέρηση στη διάγνωση Mean delay in diagnosis 32.8±62 months 47.5±16.5 years 49.2±17.1 years n=173 Greek patients Gatselis et al, on behalf of Hellenic AIH Study Group of HASL

Καθυστέρηση στη διάγνωση n=173 Greek patients Gatselis et al, on behalf of Hellenic AIH Study Group of HASL

Καθυστέρηση στη διάγνωση n=173 Greek patients Gatselis et al, on behalf of Hellenic AIH Study Group of HASL

53 ετών 11/2011: ικτερική ηπατίτιδα TBILI 19 mg/dl, ΑST/ ALT 1001/1657 IU/L. Διάγνωση εξόδου: φαρμακευτική ηπατίτιδα (αποδόθηκε στη λήψη νιμεσουλίδης) αυτοπεριοριζόμενη 09/2012: ικτερική ηπατίτιδα TBILI 24 mg/dl, ΑST/ ALT 911/1091 IU/L. Διάγνωση εξόδου: αλκοολική ηπατίτιδα Αγωγή εξόδου: μεθυλπρεδνιζολόνη με σταδιακή ελάττωση έως τη διακοπή της Διακομίζεται λόγω οξείας ικτερικής ηπατίτιδας (06/2013) TBILI 14 mg/dl, AST/ALT 1184/1617 IU/L HBsAg (-), anti-hbc IgM (-), anti-hcv (-), anti-hav IgM (-) OXI Φάρμακα, Alcohol: πλήρης αποχή τους τελευταίους 10 μήνες U/S: κ.φ. Κλινικό παράδειγμα

53 ετών Ποια η ενδεικνυόμενη αντιμετώπιση του ασθενούς; Α. Χορήγηση κορτικοστεροειδών (αλκοολική ηπατίτιδα) Β. Προσδιορισμός IgG & αυτοαντισωμάτων * και άμεσα βιοψία ήπατος Γ. Βιοψία ήπατος μόνο αν IgG ή αυτοαντισώματα ενισχύουν την πιθανότητα ΑΗ Δ. Παρακολούθηση όχι θεραπεία *EASL συστάσεις για αλκοολική ηπατίτιδα Κλινικό παράδειγμα

53 ετών IgG: 1760 mg/dl (UNL: 1500 mg/dl) Αυτοαντισώματα: o ANA 1:640 o SMA 1:320 (VGT, vimentine +F-actin) o anti-ro 52 (IgG) 67 units (θετικά > 20 units) Βιοψία ήπατος: o πυλαία/περιπυλαία ηπατίτιδα, δημιουργία ροζετών και εμπεριπόληση o αναγεννητικό παρέγχυμα με ινωτικά διαφράγματα Κλινικό παράδειγμα

1 η DΙLI? 2 η ΝΟΣΗΛΕΙΑ Αλκοολική?? Medrol 3 η ΝΟΣΗΛΕΙΑ Definite AH PRE+MMF Definite AH CR off PRE Definite AH RE off PRE & new CR off PRE Definite AH RE off PRE &new CR with PRE Κλινικό Παράδειγμα

1 st diagnosis = anything someone can think ΑΙΗ ΑΙΗ/PBC variant NAFLD/NASH Alcoholic liver disease PBC PSC Chronic viral hepatitis (B, C) Wilson Cholestasis of pregnany DILI Celiac disease HAV EBV /CMV Choledocholithiasis Cholangitis Arthritis RA Rheumatic polymyalgia SLE Sarcoidosis Retroperitoneal fibrosis MS Anemia Thyroiditis Depression Cnidosis Respiratory infection Tuberculosis Transaminasemia Jaundice Chronic hepatitis Hepatitis under investigation Cryptogenic cirrhosis Splenomegaly Ascites under investigation Undefined 1 1 2 2 2 2 2 2 1 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 3 4 4 4 5 5 5 5 5 5 9 23 13% 32 Only 20% of patients diagnosed correctly from first evaluation 1/8 diagnosed as drug induced liver injury 20% n=173 Greek patients 35

12 ετών με νοσηλεία σε Παν/κή Παιδιατρική Κλινική 11/2004, Νοσηλεία Παν/κή Παιδιατρική Κλινική αρθραλγίες + αρθρίτιδα ΠΔΚ ΑΝΑ (+) 1/1280, anti-dsdna (+), όχι ενεργό ίζημα ούρων Διάγνωση ΣΕΛ, έναρξη μεθυλπρεδνιζολόνης AST/ ALT: 37/ 43 IU/L, σφαιρίνες: 5.5 g/dl IgG??/ Liver autoimmune serology??/ Ιολογικός έλεγχος? 1/2009, Νοσηλεία Παν/κή Παιδιατρική Κλινική AST/ ALT: 62/101 IU/L, γ-gt: 125 IU/L 3/2010, Νοσηλεία Παν/κή Παιδιατρική Κλινική Διάγνωση ΣΕΛ επανέλεγχος AST/ ALT: 67/ 120 IU/L, γ-gt: 140 IU/L, σφαιρίνες: 6 g/dl!!!! Κλινικό παράδειγμα

12 ετών με νοσηλεία σε Παν/κή Παιδιατρική Κλινική 1 ος 2011 (Ρευματολογική Kλινική ΠΝΛ) AST/ALT: 90/105 IU/L, γ-gt: 164 IU/L σφαιρίνες: 5.4 g/dl, IgG 2870 mg/dl Παραπομπή στο ΕΙ Ηπατολογικό λαμβάνοντας 6 mg Medrol/d Κλινικό παράδειγμα

12 ετών με νοσηλεία σε Παν/κή Παιδιατρική Κλινική Ιολογικός: anti-hbs (+), anti-hcv (-) Σερουλοπλασμίνη, α1-αντιθρυψίνη, φεριττίνη/ SAT τρανσφερίνης: κφ Liver autoimmune serology: ΑΝΑ (τομές ήπατος-νεφρού-στομάχου ποντικού in house) 1/1280 SMA (τομές ήπατος-νεφρού-στομάχου ποντικού in house) 1/2560 Anti-F-actin (ELISA): high positive Anti-α-actinin (ELISA): high positive Βιοψία ήπατος: 1/3 ενηλίκων & 1/2 των παιδιών κατά τη διάγνωση «Ευρήματα συμβατά με ενεργό κίρρωση, αξιόλογη interface δραστηριότητα. Βιοψία συμβατή με ΑΗ» Κλινικό παράδειγμα

Τα αποτελέσματα της καθυστέρησης στη διάγνωση της ΑΗ Η καθυστέρηση στη διάγνωση οδηγεί στην κίρρωση Ανάγκη για υψηλές δόσεις πρεδνιζολόνης Πολλαπλές υποτροπές στο tapering Ανθεκτικότητα σε οποιοδήποτε συμβατικό σχήμα Παρενέργειες (υψηλές δόσεις κορτικοστεροειδών) Έναρξη θεραπειών «διάσωσης» (βιολογικοί παράγοντες)

Η εξατομίκευση της θεραπείας είναι κεφαλαιώδους σημασίας στην ΑΗ

Ποιοι πρέπει να θεραπεύονται; Όλοι οι ασθενείς με ενεργό ΑΗ Ήπια νόσος (ALT <3x ULN, HAI <4/18) και μη προχωρημένη ίνωση Προαιρετική θεραπεία ανάλογα: o Ηλικία o Συννοσηρότητα o Επιλογή του ασθενούς o Serology Ten-year survival in untreated patients with mild disease was reported to be 67 90%. Czaja, Liver Int 2009 EASL CPG AIH, J Hepatol 2015.

Η θεραπεία στην ΑΗ σώζει ζωές Royal Free Hospital Trial: Kirk et al, Gut 1980.

Πως πρέπει να θεραπεύονται; Επαγωγή ύφεσης Θεραπεία συντήρησης Απόσυρση θεραπείας EASL CPG AIH, J Hepatol 2015. HASL CPG AIH, 2015.

Επαγωγή ύφεσης: Στόχος Η επίτευξη πλήρους βιοχημικής & ιστολογικής υποχώρησης με στόχο την αναστολή της περαιτέρω εξέλιξης της ηπατικής νόσου Φυσιολογικές τρανσαμινάσες Φυσιολογικές ανοσοσφαιρίνες Φυσιολογική βιοψία ήπατος ή ελάχιστη ηπατίτιδα EASL CPJ AIH, J Hepatol 2015. HASL CPG AIH, 2015

Εξατομίκευση Μείωση των κορτικοστεροειδών ανάλογα με την ανταπόκριση EASL CPG AIH, J Hepatol 2015. HASL CPG AIH, 2015.

Φυσιολογικό προσδόκιμο επιβίωσης με εξατομικευμένη θεραπεία Kanzier, Z Gastroenterol 2001. Zachou, Dalekos, APT 2013.

Επαγωγή της ύφεσης: Προτεινόμενο θεραπευτικό σχήμα με Πρεδνιζολόνη και Αζαθειοπρίνη σε ενήλικες με ΑΙΗ π.χ. 70 Kg ΒΣ Η μείωση των κορτικοστεροειδών γίνεται με βάση την ανταπόκριση και τις ανεπιθύμητες ενέργειες EASL CPJ AIH, J Hepatol 2015. HASL CPG AIH, 2015

Για πόσο χρονικό διάστημα πρέπει να θεραπεύονται οι ασθενείς; Διάρκεια θεραπείας: Άγνωστη Ανοσοκατασταλτική αγωγή πρέπει να συνεχίζεται για τουλάχιστον 3 έτη και τουλάχιστον 2 έτη μετά από την επίτευξη πλήρους ανταπόκρισης EASL CPJ AIH, J Hepatol 2015. HASL CPG AIH, 2015

29 ετών με ρήξη της αντιρρόπησης Άνδρας 29 ετών εισάγεται (8/2012) με ασκίτη υπό τάση, κιρσούς, υπερσπληνικές εκδηλώσεις, spiders (δερματολόγος!!!), ίκτερος & αυξημένες AST/ALT/IgG Ατομικό αναμνηστικό: το 2001 με AST/ALT > 20xULN Με βάση την τότε βιοψία τίθεται σε PRE ± AZA + URSO για περίπου 3 έτη ως AH/χολοστατικό variant Άγνωστη ανταπόκριση Διακοπή αγωγής το 2004 χωρίς βιοψία ήπατος??? Κλινικό παράδειγμα

29 ετών με ρήξη της αντιρρόπησης Κλινικό παράδειγμα

29 ετών με ρήξη της αντιρρόπησης Ποιες ενέργειες νομίζετε ότι έπρεπε να γίνουν πριν τη διακοπή της αγωγής; Α. Διενέργεια βιοψία ήπατος B. Συνέχιση της αγωγής μόνο με URSO Γ. Συνέχιση της αγωγής με PRE ± AZA Δ. Σωστά διεκόπη η αγωγή το 2004 Κλινικό παράδειγμα

29 ετών με ρήξη της αντιρρόπησης ANA (-) SMA (+) 1/320 vimentin + F actin anti-lkm (-) AMA (-) anti-lc (-) Παρούσα νόσος Έμμεσος ανοσοσφθορισμός σε φρέσκιες τομές ήπατος/νεφρού/στομάχου ποντικιού Western Blot anti-sla/lp (+) θετικό 2012 ELISA Anti-Ro52 (+) θετικό Κλινικό παράδειγμα

29 ετών με ρήξη της αντιρρόπησης Παρούσα νόσος Τελική διάγνωση 2012 Kίρρωση ήπατος σε έδαφος Τυπικής ΑΗ (Simplified Score =7, Child-Pugh score = 10, MELD Score = 19) Πυλαία υπέρταση με ρήξη αντιρρόπησης λόγω υποδιάγνωσης/υποεκτιμημένης ΑΗ (natural history of ΑΗ) Σημεία υπερσπληνισμού Κλινικό παράδειγμα

29 ετών με ρήξη της αντιρρόπησης Κλινικό παράδειγμα

29 ετών με ρήξη της αντιρρόπησης 2017 Παρούσα νόσος follow up Ασυμπτωματικός Πλήρης υποχώρηση ασκίτη και περιφερικών οιδημάτων (3 μήνες) Σχεδόν πλήρης υποχώρηση τηλεαγγειεκτασιών Σπλην μη ψηλαφητός (2013), αύξηση PLTs=122.000 Χωρίς ευρήματα πυλαίας γαστροπάθειας (2014) Child Pugh score = 6, MELD Score = 9 Κλινικό παράδειγμα

Κλινικό παράδειγμα Υποστροφή ρήξης της αντιρρόπησης! Δεν είναι μύθος!

Αντιμετώπιση ασθενών χωρίς ανταπόκριση στην πρώτης γραμμής θεραπεία

Μερική ή μη-ανταπόκριση ή μη-ανοχή σε κορτικοστεροειδή + ΑΖΤ Κλινικές ερωτήσεις Είναι ορθή η διάγνωση της ΑΗ; o Ανασκόπηση του ιστορικού, των βιοχημικών δεδομένων, του ελέγχου αυτοαντισωμάτων και της βιοψίας ήπατος ιστολογικών δεδομένων o Έλεγχος για HEV (HEV RNA PCR) Συμμορφώνεται ο ασθενής με τη θεραπευτική αγωγή; o Ιστορικό, ημερολόγιο λήψης φαρμάκων o Έλεγχος φιαλιδίων

Προβληματισμοί σχετικά με τη μακροχρόνια αποτελεσματικότητα της συμβατικής θεραπείας με Prednisolone ± AZA Ποια είναι η ορθή 1 ης γραμμής θεραπεία? TPMT ανεπάρκεια, μηεκλεκτική ανοσοκαταστολή, μη ανεκτικότητα ή παρενέργειες στο 15-25% Ύφεση υπό αγωγή (κ.φ. AST, ALT, IgG, χωρίς συμπτώματα) μόνο στο 25-40% Υποτροπή μετά τη διακοπή της θεραπείας είναι σχεδόν καθολική Συμπέρασμα: Η θεραπεία της ΑΙΗ με prednisolone ± ΑΖA απέχει πολύ από το ιδανικό και υπάρχει ανάγκη νέων φαρμάκων. van Gerven, J Hepatol 2013.

Επαγωγή ύφεσης Σε εξειδικευμένα κέντρα μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως θεραπεία 1 ης γραμμής συνδυασμός πρεδνιζολόνης (0.5-1 mg/kg/d) με MMF (1.5-2g/d) H ΜΜF έχει εκλεκτική ανοσοκατασταλτική δράση σε σχέση με την AZA με ελάχιστες παρενέργειες και σημαντικά υψηλότερα ποσοστά μακροχρόνιας ύφεσης μετά τη διακοπή της αγωγής σε σχέση με τα αντίστοιχα του κλασσικού συνδυασμού HASL CPG AIH, 2015

Επαγωγή ύφεσης: Προτεινόμενο θεραπευτικό σχήμα με Prednisolone + MMF σε ενήλικες ασθενείς με πρόσφατη διάγνωση ΑΗ Μείωση των κορτικοστεροειδών ανάλογα με την ανταπόκριση και τις ανεπιθύμητες ενέργειες HASL CPG AIH, 2015

A real-word study on the long-term efficacy of mycophenolate mofetil as first-line treatment of AIH Treatment with MMF was withdrawn in 40/109 pts [treatment duration 60 (12-132) months] End of fup: 30/40 (75%) remained in remission for 24 (2-129) months 10 relapsed in 5 (2-24) months Zachou, Dalekos, APT 2016

Θεραπευτικές δυνατότητες σε περίπτωση μη ανταπόκρισης

Θεραπευτικές επιλογές σε «ανθεκτικούς ασθενείς» Μικρές μελέτες χωρίς ομάδα ελέγχου με ποικίλα κριτήρια ένταξης o MMF o Tacrolimus o Cyclosporin o Rituximab o Anti-TNF agents (infliximab) Saitis, Dalekos et al, J Hepatol 2013. Burak, Can J Gastroenterol 2013. Aqel, J Clin Gastroenterol 2004. Sherman, J Hepatol 2001. Weiller-Normann, J Hepatol 2013.

Θεραπευτικές επιλογές σε «ανθεκτικούς ασθενείς» Αληθείς ανθεκτικές περιπτώσεις διαφέρουν από την ενεργό νόσο λόγο μη συμμόρφωσης ή δυσανεξίας στο φάρμακο Vierling, AASLD 2017

Belimumab: From SLE to AIH Human monoclonal antibody that inhibits B-cell activating factor (BAFF) also known as B- lymphocyte stimulator (BLyS) Nishikawa, Medicine 2016. Migita, Human Immunol 2007.

1 η DΙLI? 2 η ΝΟΣΗΛΕΙΑ Αλκοολική?? Medrol 3 η ΝΟΣΗΛΕΙΑ Definite AH PRE+MMF Definite AH CR off PRE Definite AH RE off PRE & new CR off PRE Definite AH RE off PRE &new CR with PRE Κλινικό Παράδειγμα

53 ετών ALT (IU/L) 700 650 600 550 500 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0 20 10 22 37 710 15 64 75 60 85 30 15 17,5 15 72 58 35 30 60 467 25 116 25 32 20 20 25 90 109 125 77 Belimumab #9 20 20 20 20 17,5 15 161 103 70 46 35 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Prezolon, mg/day 10/04/18 09/03/18 12/02/18 12/01/18 04/12/17 06/11/17 18/09/17 04/09/17 19/08/17 01/08/17 03/04/17 13/02/17 19/12/16 07/11/16 25/07/16 13/06/16 18/04/16 29/02/16 30/11/15 31/08/15 31/07/15 ALT prezolon Κλινικό παράδειγμα

12 ετών με νοσηλεία σε Παν/κή Παιδιατρική Κλινική ALT (IU/L) 700 650 600 550 500 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0 40 25 20 20 20 17,5 20 17,5 15 15 15 15 15 15 15 12,5 205 12,5 12,5 134 10 10 10 10 10 7,5 157 7,5 7,5 7,5 82 52 76 23 50 23 55 33 94 57 60 34 45 60 Belimumab #17 29 26 25 32 17 19 26 35 29 87 53 39 70 64 57 41 29 39 29/03/18 08/03/18 15/02/18 25/01/18 05/01/18 04/12/17 02/11/17 02/10/17 04/09/17 03/08/17 06/07/17 08/06/17 12/05/17 13/04/17 16/03/17 03/03/17 17/02/17 27/01/17 26/08/16 05/05/16 30/11/15 21/09/15 21/01/15 02/12/14 03/07/14 22/08/13 31/01/13 12/11/12 04/01/12 29/07/11 07/06/11 10/03/11 08/02/11 70 60 50 40 30 20 10 0 Prezolon, mg/day ALT prezolon Κλινικό παράδειγμα

Οι μίμοι της ΑΗ

ΑΗ: Το διαγνωστικό δίλημμα Σε όλους τους ασθενείς με οξεία ή χρόνια ηπατική νόσο και ιδίως στις αδιευκρίνιστες περιπτώσεις θεώρησε ότι πρόκειται για αυτοάνοσο νόσημα του ήπατος εκτός εάν αποδεικνύεται κάτι διαφορετικό

AH: Μία νόσος με πολλά πρόσωπα Πριν τη διάγνωση της ΑΗ πρέπει πρώτα να αποκλειστούν άλλα αίτια ηπατικής νόσου: o Αποκλεισμός ιογενών ηπατιτίδων (μην ξεχνάς την ηπατίτιδα E) o Αποκλεισμός φαρμάκων και τοξινών Έναρξη της νόσου μετά από ιογενείς λοιμώξεις (π.χ. HAV, EBV, HSV-6, ιλαρά) έχει περιγραφεί. Η ΑΗ θα πρέπει να συμπεριλαμβάνεται στη διαφορική διάγνωση ασθενών με προηγειθήσες ιογενείς λοιμώξεις που ακολουθούνται από δυσεξήγητη και παρατεταμένη ηπατίτιδα Εμφάνιση μετά από κατανάλωση φαρμάκων, συμπληρωμάτων της διατροφής και βότανα (φαρμακοεπαγόμενη ΑΗ δυσκολία στη δ.δ. από DILI)

AH: Μία νόσος με πολλά πρόσωπα EASL CPG AIH, J Hepatol 2015.

25 ετών με AST/ALT 3-5 xuln το τελευταίο 6μηνο Female 25 ys: AST/ALT 3-5xULN last 6 months A, B, C viral markers: neg; no symptoms No drugs/suppl/ alcohol; Exam: neg Serology: SMA 1/160 (VGT) IgG 1680 mg/dl (ULN: 1500) a1-antitrypsin, SAT, ferritin, 24h urine Cu, ceruloplasmin, U/S: negative But NO RESPONSE after 3 mo of standard treatment!! Liver biopsy: mild focal interface hepatitis Simplified score AH: 6 Consider probable AH Treat as probable AH Κλινικό παράδειγμα

25 ετών με AST/ALT 3-5 xuln το τελευταίο 6μηνο Female 25 ys: AST/ALT 3-5xULN last 6 months A, B, C viral markers: neg; no symptoms No drugs/suppl/ alcohol; Exam: neg 24h urine Cu very high Genetic test for Wilson positive U/S, a1-antitrypsin, ferritin, SAT, ceruloplasmin: negative Wilson disease should be seriously taken into account particularly in patients <40 years! Final diagnosis Wilson s disease!!! Κλινικό παράδειγμα

62 ετών με AST/ALT> 4-5xULN, κόπωση, αδυναμία & εκσεσημασμένη υπεργαμμασφαιριναιμία το τελευταίο 6μηνο HBsAg (-), anti-hbc IgM (-), anti-hcv (-), anti-hav IgM (-) Σπληνομεγαλία, λευκοπενία και ήπια θρομβοπενία Φάρμακα, συμπληρώματα, αλκοόλ όχι ΒΜΙ: 22 Triplex σπληνοπυλαίου άξονα και ηπατικών φλεβών: κ.φ. ANA, SMA, F-actin έντονα θετικά Κλινικό παράδειγμα

62 ετών με AST/ALT> 4-5xULN, κόπωση, αδυναμία & εκσεσημασμένη υπεργαμμασφαιριναιμία το τελευταίο 6μηνο Ερώτηση: Ποια είναι η καταλληλότερη αντιμετώπιση στον ασθενή; Α. Άμεση έναρξη ανοσοκαταστολής με PRE ± AZA B. Άμεση βιοψία ήπατος + Α Γ. Έλεγχος μυελού (μυελόγραμμα) και στη συνέχεια το Β Δ. Βιοψία ήπατος & αναλόγως ευρημάτων αγωγή Κλινικό παράδειγμα

62 ετών με AST/ALT> 4-5xULN, κόπωση, αδυναμία & εκσεσημασμένη υπεργαμμασφαιριναιμία το τελευταίο 6μηνο Πρέπει να θεραπεύουμε τους ασθενείς και όχι το εργαστήριο International Journal of Infectious Diseases 2009 Κλινικό παράδειγμα

44 ετών με οξεία/σοβαρή ΑΗ Bil 18 mg/dl, AST 3500, ALT 4000 U/L, INR 1.8 No drugs, supplements, toxins or alcohol; ΒΜΙ: 25 Alpha-1 antitrypsin, Urine Cu (24h), ceruloplasmin, Simplified score: 8 which means transferin saturation/ferritin levels: normal definite AH-1!!!!!!!!!! IgG: 1890 mg/dl (ULN < 1500 mg/dl) Autoimmune serology: SMA VGT, F-actin & ANA high pos Liver biopsy: Interface hepatitis extending to the lobule, mild emperipolisis & hepatic rosetting Κλινικό παράδειγμα

44 ετών με οξεία/σοβαρή ΑΗ We started i.v. pulses of corticosteroids (> 1mg/Kg) BUT in the meanwhile. IgM anti-hev test positive Confirmation by HEV RNA (Real-time PCR) OK!! This is finally a severe/acute HEV infection not AH Κλινικό παράδειγμα

Χειρουργικές και άλλες «κακώσεις» στην ΑΗ

75 ετών με «διάγνωση» Ca παγκρέατος 1 η εκτίμηση στο κέντρο μας 5/2017 2002: o σπληνομεγαλία με διάταση πυλαίας 2008: o νοσηλεία σε Γαστρεντερολογική Κλινική λόγω ανώδυνου ικτέρου (αποφρακτικός;;;), TBILI 31, DBILI 15, AST 292, ALT 161, ALP 447 (<117), γgt 670, PLT 127000, IgG 4100 o MRCP/ERCP σκιαγραφικό έλλειμμα στο τελικό τμήμα του χοληδόχου πόρου o χειρουργική αντιμετώπιση ως Ca παγκρέατος;;; αλλά διεγχειρητικά διαπιστώνεται εκσεσημασμένη παγκρεατίτιδα και αποφασίζεται η διατήρηση του παγκρέατος!!! υφολική γαστρεκτομή, χολοπεπτική κατά Roux, απολίνωση σπληνικής αρτ. o νέο χειρουργείο λόγω επιπλοκής 2012: o γgt 141, ALP 231 (<117) Κλινικό παράδειγμα

75 ετών με «διάγνωση» Ca παγκρέατος 2013: o νοσηλεία σε Γαστρεντερολογική Κλινική λόγω αιμορραγίας πεπτικού χωρίς ανάδειξη εστίας 2017 o κιρσοί ΙΙ βαθμού πυλαία γαστροπάθεια (SWE F3?) o ασκιτική συλλογή o ηπατική εγκεφαλοπάθεια o IgG4: 113 mg/dl (φ.τ. <50), IgG 2500 o SMA f-actin 1/160, ANNA, anti-α-actinin, ΑΜΑ o Fibroscan: 24 kpa o Έναρξη χαμηλής δόσης κορτικοστεροειδών ως IgG4- σχετιζόμενη νόσο o Υποτροπή αιμορραγίας πεπτικού (κιρσοί, έλκη προσιούσας έλικας;) Κλινικό παράδειγμα

71 ετών με «διάγνωση» Ca παγκρέατος 1 η εκτίμηση στο κέντρο μας 2017 2007: o ίκτερος και ασκιτική συλλογή o τοποθέτηση μεταλλικού stent λόγω εντύπωσης όγκου Klatskin μετά από ERCP o κυτταρολογική αρνητική 2009: o νοσηλεία σε Παθολογική Κλινική λόγω ικτέρου o βιοψία: κίρρωση (λεμφοκύτταρα στα πυλαία και τα λόβια, περιπυλαία ηπατίτιδα) αλλοιώσεις ενεργού κίρρωσης με χολόσταση η αιτιολογία της οποίας δεν μπορεί να καθοριστεί o ANA 1/160, IgG 1800 o Θεωρείται αυτοάνοση χολαγγειοπάθεια! (έναρξη χαμηλών δόσεων Medrol 8mg x1) 2009-2018 o Πολλαπλά επεισόδια χολαγγειίτιδας με νοσηλείες σε Γαστρεντερολογική Κλινική για αλλαγή πλαστικών stent (ενώ παραμένει μόνιμο μεταλλικό stent)

71 ετών με «διάγνωση» Ca παγκρέατος 2017: o AST 139, ALT 140, IgG 2750 (IgG4: κ.φ.), PLT 71000 o ANA 1/320, SMA 1/320 (F-actin), anti-ro52 (+) o βιοψία: κίρρωση, ροζέτες, εμπεριπόληση, περιπυλαία ηπατίτιδα o Fibroscan 27 kpa o έναρξη αγωγής με Prezolon + AZA με πλήρη ανταπόκριση και διακοπή των κορτικοστεροειδών στους 6 μήνες o αλλά τα επεισόδια χολαγγειίτιδας συνεχίζονται 2018: o χειρουργική αφαίρεση μεταλλικού stent χοληδόχου πόρου (2x επεμβάσεις) o Klebsiella σε αίμα και ασκιτικό υγρό Κλινικό παράδειγμα

Η ERCP δεν είναι πάντα λύση!!! Άνδρας 62 ετών με αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα, χρόνιο διαρροϊκό (μη ειδική κολίτις) γgt: 734, ALP: 457, AST, ALT, TBIL: κ.φ. U/S: χολολιθίαση MRCP & ERCP: κ.φ. (stent??) χολοκυστεκτομή & βιοψία ήπατος διεγχειρητικά Ιολογικός έλεγχος A-C, Φάρμακα-οινόπνευμα: (-) Σκωληκοειδεκτομή + εκτομή τμήματος ειλεού προ 5 ετίας Κλινικό παράδειγμα

Η ERCP δεν είναι πάντα λύση!!! 10 η μετεγχειρητική ημέρα: TBIL 15, άνοδος LFTs + γ-σφαιρινών Νέα MRCP + ERCP: κ.φ. Υποδιαφραγματική μεγάλη πυώδης συλλογή Μεταφορά σε Ιδιωτικό Κέντρο (TBIL 24) ERCP: αφαίρεση stent χορήγηση ώσεων κορτικοστεροειδών!! + IV αντιβιοτικά TBIL 26, αύξηση των LFTs & υποδιαφραγματικό απόστημα με επέκταση στο ΔΕ ημιθωράκιο, Β.Σ.: 39 kg!!! κ/α συλλογής: εντερόκοκκος ανθεκτικός στη ciprofloxacin (ελάμβανε τυφλά!) IV αγωγή με Vancomycin + Gentamycin, προοδευτική μείωση της συλλογής, πτώση της BIL (10-12) αλλά παραμονή IgG, AST, ALT & γgt, ALP Κλινικό παράδειγμα

Η ERCP δεν είναι πάντα λύση!!! Βιοψία ήπατος: Εστιακή περιπυλαία ηπατίτιδα με διήθηση από λεμφο/πλασματοκύτταρα & εμπεριπόληση με εστίες ενδολοβιακής ηπατίτιδας. Χολοστατικές ή βλάβες (-) IgG: 2810, Ανοσολογικός έλεγχος: ΑΝΑ (-), SMA 1/160 VGT (F-actin), p- ANCA 1/20, HLA typing: B52, DR4 & DR7 (+) Ήπια ανοσοκαταστολή μετά από 4μήνη νοσηλεία: AST, ALT, γgt, ALP, IgG κ.φ. Διάγνωση (?): AIH/PSC variant Κλινικό παράδειγμα

Οξεία σοβαρή αυτοάνοση ηπατίτιδα

Acute severe AIH should be treated with high doses of IV corticosteroids ( 1mg/kg) as early as possible (III) Lack of improvement within 7 days should lead to listing for emergency liver transplantation (III) http://www.eemh.gr/images/files/final_εεμη_αιη_guidelines_ 06_04_2015.pdf

Ansgar Lohse (Coordinator), Olivier Chazouilleres, George N. Dalekos, Joost Drenth, Michael Heneghan, Harald Hofer, Frank Lammert (EASL Scientific Committee member), Marco Lenzi http://www.eemh.gr/images/files/τελικο_εεμη_αιη_ guidelines_06_04_2015.pdf Κατευθυντήριες Οδηγίες της ΕΕΜΗ για τη Διάγνωση και Αντιμετώπιση της Αυτοανόσου Ηπατίτιδας (04/2015) Γ.Ν. Νταλέκος, Κ. Ζάχου, Ν.Κ. Γατσέλης, Γ.Κ. Κουκούλης, Ι. Κοσκίνας

Ευχαριστούμε για την προσοχή σας!!!